Pramipeksol

Agonista receptorów dopaminowych z podrodziny D2, o największym powinowactwie do receptora D3, stosowany w leczeniu choroby Parkinsona oraz zespołu niespokojnych nóg. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w dwóch postaciach doustnych: tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu (przyjmowanych 3 razy na dobę w chorobie Parkinsona) oraz tabletkach o przedłużonym uwalnianiu (przyjmowanych raz na dobę).

Działanie pramipeksolu

Pramipeksol jest lekiem przeciwparkinsonowskim z grupy agonistów dopaminy. Zamiast dostarczać prekursora dopaminy, jak lewodopa, bezpośrednio pobudza receptory dopaminowe w mózgu, dzięki czemu łagodzi objawy ruchowe choroby Parkinsona zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z lewodopą. Ten sam mechanizm dopaminergiczny wykorzystywany jest w leczeniu zespołu niespokojnych nóg.

Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu podaje się w chorobie Parkinsona w trzech równo podzielonych dawkach na dobę, natomiast tabletki o przedłużonym uwalnianiu uwalniają substancję czynną stopniowo, co pozwala na przyjmowanie jednej dawki na dobę.

Farmakologia

Pramipeksol jest agonistą dopaminy, wiążącym się wysoce selektywnie i swoiście z receptorami dopaminy z podrodziny D2, spośród których ma największe powinowactwo do receptorów D3, wykazując pełną wewnętrzną aktywność. Łagodzi objawy zaburzeń ruchowych związanych z chorobą Parkinsona przez pobudzanie receptorów dopaminy w ciele prążkowanym, a badania na zwierzętach wykazały, że hamuje syntezę, uwalnianie i przemianę dopaminy¹.

Mechanizm działania pramipeksolu w leczeniu zespołu niespokojnych nóg jest nieznany, choć dowody neurofarmakologiczne wskazują na istotną rolę układu dopaminergicznego. Pramipeksol zmniejsza też w sposób zależny od dawki wydzielanie prolaktyny¹.

Farmakokinetyka

Pramipeksol jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, a jego biodostępność jest większa niż 90%. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu tabletek o natychmiastowym uwalnianiu występuje pomiędzy 1. a 3. godziną. Przyjmowanie z pokarmem nie zmniejsza ilości wchłoniętego leku, ale zmniejsza szybkość wchłaniania¹.

Pramipeksol w bardzo małym stopniu wiąże się z białkami osocza (poniżej 20%), a jego objętość dystrybucji jest duża i wynosi 400 l. Metabolizm przebiega u człowieka tylko w niewielkim stopniu¹.

Niezmieniony pramipeksol jest wydalany głównie przez nerki – około 90% dawki znakowanej izotopem odzyskiwano w moczu, a mniej niż 2% w kale. Całkowity klirens wynosi około 500 ml/min, a klirens nerkowy około 400 ml/min. Okres półtrwania (t_½) wynosi od 8 godzin u osób młodych do 12 godzin u osób w podeszłym wieku¹.

Wskazania leków z pramipeksolem

Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu stosuje się u dorosłych w leczeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych idiopatycznej choroby Parkinsona, w monoterapii (bez lewodopy) lub w skojarzeniu z lewodopą, także w późnych okresach choroby, gdy działanie lewodopy słabnie lub staje się nierówne i występują wahania skuteczności leczenia (wyczerpanie dawki lub efekt „on-off”)¹.

Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu są ponadto wskazane u dorosłych w objawowym leczeniu umiarkowanego do ciężkiego zespołu niespokojnych nóg, w dawkach do 0,54 mg zasady (0,75 mg soli)¹.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu są wskazane wyłącznie w chorobie Parkinsona (w monoterapii lub w skojarzeniu z lewodopą) – w tej postaci nie ma wskazania do leczenia zespołu niespokojnych nóg².

Obu postaci nie stosuje się u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, u których nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności leczenia¹.

Dawkowanie pramipeksolu

Dawki pramipeksolu podaje się zarówno dla zasady, jak i dla soli (dichlorowodorku jednowodnego, w nawiasach), ponieważ publikacje w piśmiennictwie odnoszą się do postaci soli.

Postać i wskazanie	Dawka	Maksymalnie na dobę
Choroba Parkinsona, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu (dorośli)	początkowo 0,264 mg zasady (0,375 mg soli) na dobę w 3 dawkach podzielonych, zwiększana co 5–7 dni	3,3 mg zasady (4,5 mg soli)
Choroba Parkinsona, tabletki o przedłużonym uwalnianiu (dorośli)	początkowo 0,26 mg zasady (0,375 mg soli) raz na dobę, zwiększana co 5–7 dni	3,15 mg zasady (4,5 mg soli)
Zespół niespokojnych nóg, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu (dorośli)	początkowo 0,088 mg zasady (0,125 mg soli) raz na dobę, 2–3 godziny przed snem, zwiększana co 4–7 dni	0,54 mg zasady (0,75 mg soli)
Choroba Parkinsona, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, klirens kreatyniny 20–50 ml/min	początkowo 0,088 mg zasady (0,125 mg soli) 2 razy na dobę	1,57 mg zasady (2,25 mg soli)
Choroba Parkinsona, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min	początkowo 0,088 mg zasady (0,125 mg soli) raz na dobę	1,1 mg zasady (1,5 mg soli)
Choroba Parkinsona, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, klirens kreatyniny 30–50 ml/min	początkowo 0,26 mg zasady co drugi dzień, po tygodniu raz na dobę	1,57 mg zasady (2,25 mg soli)
Choroba Parkinsona, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min	nie zaleca się stosowania	–
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	–

W chorobie Parkinsona dawkę dobową tabletek o natychmiastowym uwalnianiu podaje się w trzech równo podzielonych dawkach i zwiększa co 5–7 dni aż do osiągnięcia największej skuteczności, przy czym ryzyko senności rośnie po dawkach większych niż 1,1 mg zasady (1,5 mg soli) na dobę¹.

Pacjenci przyjmujący tabletki o natychmiastowym uwalnianiu mogą zmienić lek na tabletki o przedłużonym uwalnianiu z dnia na dzień, zachowując tę samą dawkę dobową, po czym dawkę można dostosować w zależności od odpowiedzi na leczenie².

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy połykać w całości, popijając wodą, i nie wolno ich przegryzać, dzielić ani kruszyć. W razie pominięcia dawki tabletkę o przedłużonym uwalnianiu można przyjąć w ciągu 12 godzin od zaplanowanej pory, a po tym czasie dawkę pomija się i przyjmuje kolejną następnego dnia o zwykłej porze².

Leczenia dopaminergicznego nie należy przerywać nagle. W chorobie Parkinsona dawkę zmniejsza się stopniowo, w tempie 0,54 mg zasady (0,75 mg soli) na dobę dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu lub 0,52 mg zasady (0,75 mg soli) na dobę dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu, a od poziomu 0,54 mg (odpowiednio 0,52 mg) zasady na dobę – o 0,264 mg zasady (0,375 mg soli) na dobę^1,2. W zespole niespokojnych nóg, gdzie dawka dobowa nie przekracza 0,54 mg zasady (0,75 mg soli), tabletki o natychmiastowym uwalnianiu można odstawić bez stopniowego zmniejszania dawki¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania pramipeksolu

Jedynym przeciwwskazaniem wymienionym w charakterystykach produktów leczniczych jest nadwrażliwość na pramipeksol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu. Nie ma innych bezwzględnych przeciwwskazań, natomiast wiele sytuacji klinicznych (zaburzenia czynności nerek, ciężkie choroby układu krążenia, zaburzenia psychotyczne) wymaga zachowania ostrożności opisanej w środkach ostrożności¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu pramipeksolu

Zaburzenia kontroli impulsów

Pacjentów i opiekunów należy ostrzec, że podczas leczenia agonistami dopaminy mogą wystąpić zaburzenia kontroli impulsów – patologiczne uzależnienie od hazardu, zwiększone libido i hiperseksualność, przymus wydawania pieniędzy lub kompulsywne zakupy oraz niepohamowany apetyt i jedzenie kompulsywne. Objawy te często nie są zgłaszane samorzutnie, dlatego pacjentów należy regularnie monitorować, a w razie ich wystąpienia rozważyć zmniejszenie lub stopniowe odstawienie dawki¹.

Nagłe zasypianie i senność

Podczas leczenia pramipeksolem obserwowano senność oraz epizody nagłego zasypiania w ciągu dnia, niekiedy bez objawów ostrzegawczych. Pacjenci, u których wystąpiła senność lub epizody nagłego zasypiania, muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, a lekarz powinien rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia. Ryzyko jest większe przy jednoczesnym przyjmowaniu innych leków uspokajających lub spożywaniu alkoholu¹.

Hipotonia ortostatyczna i choroby układu krążenia

U pacjentów z ciężką chorobą sercowo-naczyniową należy zachować ostrożność i kontrolować ciśnienie krwi, szczególnie na początku leczenia, ze względu na związane z leczeniem dopaminergicznym ryzyko wystąpienia hipotonii ortostatycznej¹.

Omamy i zaburzenia psychotyczne

Omamy, głównie wzrokowe, są znanym działaniem niepożądanym leczenia agonistami dopaminy i lewodopą, o czym należy uprzedzić pacjenta. U pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi agonistów dopaminy stosuje się tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem, i należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych¹.

Stan pobudzenia maniakalnego i majaczenie

U pacjentów leczonych pramipeksolem może wystąpić stan pobudzenia maniakalnego i majaczenie, dlatego chorych należy systematycznie monitorować, a pacjentów i opiekunów o tym uprzedzić. W razie wystąpienia takich objawów należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie leku¹.

Dyskinezy i dystonia

W zaawansowanej chorobie Parkinsona, w leczeniu skojarzonym z lewodopą, w czasie początkowego zwiększania dawki pramipeksolu mogą wystąpić dyskinezy – wskazane jest wtedy zmniejszenie dawki lewodopy. Sporadycznie zgłaszano też dystonię osiową, w tym objaw antecollis, kamptokormię i pleurothotonus, ustępującą po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu pramipeksolu¹.

Zespół odstawienia agonisty dopaminy i złośliwy zespół neuroleptyczny

Nagłe przerwanie leczenia dopaminergicznego może doprowadzić do złośliwego zespołu neuroleptycznego lub zespołu odstawienia agonisty dopaminy, którego objawy obejmują apatię, niepokój, depresję, zmęczenie, pocenie się i ból oraz brak reakcji na lewodopę. Dawkę należy zmniejszać stopniowo, a pacjentów uprzedzić o możliwych objawach odstawienia i ściśle ich monitorować¹.

Nasilenie objawów zespołu niespokojnych nóg

Leczenie zespołu niespokojnych nóg może prowadzić do nasilenia zaburzeń – wcześniejszego pojawiania się objawów wieczorem lub po południu, zwiększenia ich nasilenia i obejmowania kolejnych kończyn, przy czym większe dawki zwiększają to ryzyko. Pacjenta należy uprzedzić o takiej możliwości i pouczyć, aby zgłosił się do lekarza, a w razie podejrzenia nasilenia rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia¹.

Dostosowanie dawki w zaburzeniach czynności nerek

Wydalanie pramipeksolu zależy od czynności nerek, dlatego u pacjentów z chorobą Parkinsona i zaburzeniami czynności nerek dawkę należy zmniejszyć zgodnie z zaleceniami. Tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie zaleca się przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min – w takim przypadku należy rozważyć zastosowanie tabletek o natychmiastowym uwalnianiu².

Kontrola okulistyczna

Zalecana jest kontrola okulistyczna w regularnych odstępach czasu lub w razie wystąpienia zaburzeń widzenia¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Pramipeksol może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ mogą wystąpić omamy oraz senność. Pacjenci, u których stwierdzono senność lub epizody nagłego zasypiania, muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i wykonywania czynności wymagających czujności, dopóki objawy te nie ustąpią¹.

Interakcje pramipeksolu

Cymetydyna i inne leki hamujące nerkowe wydzielanie kationów + pramipeksol

Cymetydyna zmniejsza klirens nerkowy pramipeksolu o około 34% przez hamowanie kanalikowego transportu kationów. Leki będące inhibitorami tej drogi wydalania lub wydalane tą samą drogą – takie jak cymetydyna, amantadyna, meksyletyna, zydowudyna, cisplatyna, chinina i prokainamid – mogą zmniejszać klirens pramipeksolu, dlatego przy ich jednoczesnym stosowaniu należy rozważyć zmniejszenie dawki pramipeksolu¹.

Lewodopa + pramipeksol

Podczas stosowania pramipeksolu w skojarzeniu z lewodopą zaleca się zmniejszenie dawki lewodopy, przy utrzymaniu stałych dawek innych leków przeciwparkinsonowskich w czasie zwiększania dawki pramipeksolu. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych pramipeksolu z lewodopą ani selegiliną¹.

Leki uspokajające i alkohol + pramipeksol

Ze względu na możliwe działanie addycyjne, prowadzące zwłaszcza do senności, należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu uspokajającym lub spożywających alkohol w trakcie leczenia pramipeksolem¹.

Leki przeciwpsychotyczne + pramipeksol

Należy unikać jednoczesnego podawania leków przeciwpsychotycznych z pramipeksolem ze względu na spodziewane działanie antagonistyczne wobec receptorów dopaminowych¹.

Leki przeciwcholinergiczne + pramipeksol

Interakcji pramipeksolu z lekami przeciwcholinergicznymi nie badano, a ponieważ leki te są eliminowane głównie na drodze biotransformacji, możliwość istotnej interakcji jest ograniczona¹.

Działania niepożądane pramipeksolu

Nudności i zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności są działaniem bardzo częstym (), a zaparcia i wymioty – częstym ()^1,2.

Senność, nagłe zasypianie i zawroty głowy

W chorobie Parkinsona senność i zawroty głowy występują bardzo często (), a epizody nagłego zasypiania w ciągu dnia oraz omdlenia – niezbyt często ()^1,2. W zespole niespokojnych nóg senność i zawroty głowy zgłaszano rzadziej – jako częste (), a epizody nagłego zasypiania jako niezbyt częste ()¹.

Dyskinezy, ból głowy i inne zaburzenia neurologiczne

W chorobie Parkinsona dyskinezy są działaniem bardzo częstym (), a ból głowy – częstym (), natomiast amnezja i hiperkinezja występują niezbyt często ()^1,2. W zespole niespokojnych nóg dyskinezy zgłaszano rzadziej – jako niezbyt częste (), a ból głowy pozostaje częsty ()¹.

Nasilenie objawów zespołu niespokojnych nóg

Nasilenie objawów zespołu niespokojnych nóg (augmentacja) jest w tym wskazaniu działaniem bardzo częstym ()¹.

Omamy, splątanie i zaburzenia snu

W chorobie Parkinsona omamy, bezsenność, koszmary senne i splątanie są działaniem częstym ()^1,2. W zespole niespokojnych nóg bezsenność i koszmary senne pozostają częste (), natomiast omamy i splątanie zgłaszano jako niezbyt częste ()¹.

Zaburzenia kontroli impulsów i zachowania kompulsywne

W chorobie Parkinsona objawy behawioralne w postaci zaburzeń kontroli impulsów i zachowań kompulsywnych są działaniem częstym (), a poszczególne ich postaci – kompulsywne zakupy, patologiczne uzależnienie od hazardu, hiperseksualność, urojenia, zaburzenia libido, paranoja, niepokój ruchowy, niepohamowany apetyt i żarłoczność – niezbyt częstym ()^1,2. W zespole niespokojnych nóg wszystkie te objawy, w tym zaburzenia kontroli impulsów, zgłaszano jako niezbyt częste ()¹. Stan pobudzenia maniakalnego jest działaniem rzadkim ()^1,2.

Zaburzenia widzenia

W chorobie Parkinsona zaburzenia widzenia, w tym podwójne i niewyraźne widzenie oraz pogorszenie ostrości wzroku, są działaniem częstym ()^1,2. W zespole niespokojnych nóg zaburzenia widzenia zgłaszano jako niezbyt częste ()¹.

Hipotonia i obrzęk obwodowy

W chorobie Parkinsona niedociśnienie oraz obrzęk obwodowy są działaniem częstym ()^1,2. W zespole niespokojnych nóg niedociśnienie i obrzęk obwodowy zgłaszano jako niezbyt częste ()¹.

⚠ Niewydolność serca

Niewydolność serca jest działaniem niezbyt częstym (), zgłoszonym w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniu farmakoepidemiologicznym stosowanie pramipeksolu wiązało się z podwyższonym ryzykiem niewydolności serca w porównaniu z brakiem jego stosowania (współczynnik ryzyka 1,86 przy 95% przedziale ufności 1,21–2,85)^1,2.

Zaburzenia oddechowe i zapalenie płuc

Duszność i czkawka są działaniem niezbyt częstym (), podobnie jak zapalenie płuc^1,2.

Reakcje skórne i nadwrażliwość

Nadwrażliwość, świąd i wysypka są działaniem niezbyt częstym ()^1,2.

Zespół odstawienia agonisty dopaminy

Podczas stopniowego zmniejszania dawki lub przerywania leczenia może wystąpić zespół odstawienia agonisty dopaminy o nieznanej częstości (), obejmujący apatię, niepokój, depresję, zmęczenie, pocenie się i ból^1,2.

Zmiany masy ciała i zmęczenie

Zmęczenie jest działaniem częstym ()^1,2. W chorobie Parkinsona zmniejszenie masy ciała wraz ze zmniejszeniem apetytu jest częste (), a zwiększenie masy ciała – niezbyt częste ()^1,2. W zespole niespokojnych nóg zarówno zmniejszenie, jak i zwiększenie masy ciała zgłaszano jako niezbyt częste ()¹.

Samoistna erekcja prącia

Samoistna erekcja prącia jest działaniem rzadkim ()^1,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a pramipeksol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych wpływ pramipeksolu na ciążę u człowieka nie był badany. W badaniach na zwierzętach pramipeksol nie wykazywał działania teratogennego, działał jednak embriotoksycznie u szczurów w dawkach toksycznych dla matek. Pramipeksolu nie należy stosować w okresie ciąży, o ile nie jest to zdecydowanie konieczne, to znaczy gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu¹.

Karmienie piersią a pramipeksol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych leczenie pramipeksolem hamuje wydzielanie prolaktyny, przez co można spodziewać się zahamowania laktacji. Nie badano, czy pramipeksol przenika do mleka ludzkiego, a wobec braku danych dotyczących ludzi leku nie należy stosować podczas karmienia piersią – jeśli jego stosowanie jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać¹.

Produkty handlowe z pramipeksolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Mirapexin	tabletki 0,088 mg, 0,18 mg, 0,35 mg, 0,7 mg	Rp
Mirapexin	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 0,26 mg, 0,52 mg, 1,05 mg, 1,57 mg, 2,1 mg, 2,62 mg, 3,15 mg	Rp