Ropinirol

Nieergolinowy agonista receptorów dopaminowych D2/D3, lek przeciwparkinsonowski stosowany w leczeniu choroby Parkinsona. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci doustnych tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu (przyjmowanych trzy razy na dobę). Poza tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu na rynku istnieją także tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Requip-Modutab) przyjmowane raz na dobę, natomiast profil opisany w tym haśle dotyczy tabletek powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu.

Działanie ropinirolu

Ropinirol jest lekiem przeciwparkinsonowskim z grupy agonistów dopaminy. Zamiast dostarczać prekursora dopaminy, jak lewodopa, bezpośrednio pobudza receptory dopaminowe w prążkowiu i w ten sposób uzupełnia niedobór dopaminy charakterystyczny dla choroby Parkinsona. Należy do agonistów nieergolinowych, czyli niepochodnych alkaloidów sporyszu.

Tabletki powlekane o natychmiastowym uwalnianiu przyjmuje się trzy razy na dobę, najlepiej w czasie posiłku, co poprawia tolerancję leku ze strony przewodu pokarmowego.

Farmakologia

Ropinirol jest nieergolinowym agonistą receptorów dopaminowych D2/D3, który pobudza receptory dopaminowe w prążkowiu i tą drogą zmniejsza niedobór dopaminy charakterystyczny dla choroby Parkinsona. Działając na podwzgórze i przysadkę mózgową, hamuje wydzielanie prolaktyny¹.

W szczegółowych badaniach odstępu QT u zdrowych ochotników ropinirol w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach do 4 mg na dobę powodował maksymalne wydłużenie odstępu QT o 3,46 milisekundy (przy dawce 1 mg), a górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności wynosiła mniej niż 7,5 milisekundy. Dostępne dane nie wskazują na ryzyko wydłużenia odstępu QT w dawkach do 4 mg na dobę, natomiast ryzyka tego nie można wykluczyć dla dawek do 24 mg na dobę, ponieważ nie były one systematycznie oceniane².

Farmakokinetyka

Biodostępność ropinirolu wynosi około 50% (36–57%). Po podaniu doustnym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu ropinirol jest szybko wchłaniany i osiąga stężenie maksymalne (C_max) po około 1,5 godziny. Posiłek wysokotłuszczowy zmniejsza szybkość wchłaniania, wydłużając środkową wartość t_max o 2,6 godziny i obniżając C_max o około 25%¹.

Wiązanie ropinirolu z białkami osocza jest małe (10–40%), a ze względu na dużą lipofilność lek cechuje się dużą objętością dystrybucji (około 7 l/kg)¹.

Metabolizm ropinirolu przebiega głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2 cytochromu P450, a powstające metabolity są wydalane głównie z moczem. Główny metabolit wykazuje w badaniach na zwierzętach co najmniej 100 razy słabsze działanie dopaminergiczne niż ropinirol¹.

Ropinirol jest eliminowany z krążenia ze średnim okresem półtrwania (t_½) wynoszącym około 6 godzin. Ekspozycja na lek zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie terapeutycznym. U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych regularnym hemodializom klirens ropinirolu po podaniu doustnym zmniejsza się o około 30%¹.

Wskazania leków z ropinirolem

Ropinirol w tabletkach powlekanych o natychmiastowym uwalnianiu stosuje się w leczeniu choroby Parkinsona. Może być podawany w leczeniu początkowym w monoterapii, aby opóźnić wprowadzenie lewodopy, oraz w leczeniu skojarzonym z lewodopą w okresie choroby, gdy działanie lewodopy wygasa lub staje się zmienne i pojawiają się fluktuacje efektu terapeutycznego (efekt „końca dawki” lub fluktuacje typu „włączenie–wyłączenie”)¹.

Nie zaleca się stosowania ropinirolu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności¹.

Dawkowanie ropinirolu

Ropinirol przyjmuje się doustnie trzy razy na dobę, a dawkę dobiera się indywidualnie zależnie od skuteczności i tolerancji leczenia. W pierwszych czterech tygodniach dawkę zwiększa się stopniowo według poniższego schematu, a następnie można ją dalej zwiększać co tydzień o 0,5 do 1 mg trzy razy na dobę.

Grupa i etap leczenia	Dawka jednorazowa (3 razy na dobę)	Maksymalnie na dobę
Dorośli, tydzień 1	0,25 mg	0,75 mg
Dorośli, tydzień 2	0,5 mg	1,5 mg
Dorośli, tydzień 3	0,75 mg	2,25 mg
Dorośli, tydzień 4	1 mg	3 mg
Dorośli, leczenie podtrzymujące	zwiększanie co tydzień o 0,5–1 mg na dawkę	24 mg
Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i powyżej)	jak u dorosłych, ze szczególnie ostrożnym zwiększaniem dawki	24 mg
Pacjenci hemodializowani (krańcowa niewydolność nerek)	początkowo 0,25 mg 3 razy na dobę, dalsze zwiększanie wg tolerancji	18 mg
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	–

Reakcję na leczenie można uzyskać przy dawkach dobowych w zakresie od 3 do 9 mg ropinirolu, a przy niewystarczającej kontroli objawów dawkę można zwiększać aż do 24 mg na dobę. Stosowanie dawek większych niż 24 mg na dobę nie było badane¹.

W leczeniu skojarzonym z lewodopą można stopniowo zmniejszyć dawkę lewodopy, w badaniach klinicznych o około 20%, w zależności od reakcji na leczenie¹.

Podobnie jak inne leki dopaminergiczne, ropinirol należy odstawiać stopniowo, zmniejszając liczbę dawek dobowych w ciągu jednego tygodnia, a nie przerywać leczenia nagle. Jeśli leczenie zostało przerwane na dobę lub dłużej, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie od stopniowego zwiększania dawek¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania ropinirolu

Ciężkie zaburzenia czynności nerek

Ropinirolu nie stosuje się u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), którzy nie są poddawani regularnym hemodializom¹.

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby stanowią przeciwwskazanie do stosowania ropinirolu¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu ropinirolu

Senność i nagłe napady snu

Stosowanie ropinirolu, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Parkinsona, wiązało się z sennością oraz z nagłymi napadami snu w ciągu dnia, niekiedy bez objawów ostrzegawczych. Pacjenta należy poinformować o tym ryzyku i doradzić ostrożność podczas kierowania pojazdami i obsługi maszyn, a osoby, u których wystąpiła senność lub epizod nagłego napadu snu, muszą powstrzymać się od tych czynności. Należy wtedy rozważyć zmniejszenie dawki ropinirolu lub zakończenie leczenia¹.

Zaburzenia kontroli impulsów

Pacjentów i ich opiekunów należy powiadomić, że w trakcie leczenia agonistami dopaminy mogą wystąpić behawioralne objawy zaburzeń kontroli impulsów – patologiczna skłonność do hazardu, zwiększone libido i nadmierna aktywność seksualna, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub zakupy oraz nadmierne objadanie się i kompulsywne jedzenie. Pacjentów należy regularnie monitorować pod tym kątem, a w razie wystąpienia objawów rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie leku¹.

Zaburzenia psychiczne i psychotyczne

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi lub psychotycznymi, w tym w wywiadzie, powinni być leczeni agonistami dopaminy tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko¹.

Mania

Pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem manii, która może wystąpić z objawami zaburzeń kontroli impulsów lub bez nich. W razie pojawienia się takich objawów należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie leku¹.

Omamy

Omamy są znanym działaniem niepożądanym leczenia agonistami dopaminy i lewodopą, o czym należy uprzedzić pacjenta¹.

Niedociśnienie tętnicze

Ze względu na ryzyko niedociśnienia zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza na początku leczenia, u pacjentów z ciężkimi chorobami układu krążenia, szczególnie z niewydolnością krążenia wieńcowego¹.

Zespół odstawienia agonisty dopaminy i złośliwy zespół neuroleptyczny

Nagłe przerwanie leczenia dopaminergicznego może wywołać objawy wskazujące na złośliwy zespół neuroleptyczny, dlatego lek należy odstawiać stopniowo. Podczas zmniejszania dawki lub odstawiania ropinirolu może wystąpić zespół odstawienia agonisty dopaminy, obejmujący apatię, lęk, depresję, zmęczenie, pocenie się i ból, który nie ustępuje po podaniu lewodopy. Większe ryzyko dotyczy pacjentów z zaburzeniami kontroli impulsów oraz otrzymujących duże dawki dobowe lub duże dawki łączne. Pacjenta należy uprzedzić o możliwych objawach odstawienia i ściśle monitorować podczas zmniejszania dawki¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Ropinirol może istotnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ mogą wystąpić omamy, senność oraz nagłe napady snu. Pacjenci, u których objawy te występują, muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i wykonywania czynności wymagających czujności, dopóki nawracające napady snu i senność nie ustąpią¹.

Interakcje ropinirolu

Leki neuroleptyczne i inne ośrodkowe antagonisty dopaminy + ropinirol

Leki neuroleptyczne oraz inne ośrodkowo działające antagonisty dopaminy, takie jak sulpiryd lub metoklopramid, mogą zmniejszać skuteczność ropinirolu, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania¹.

Estrogeny i hormonalna terapia zastępcza + ropinirol

U pacjentów leczonych dużymi dawkami estrogenów obserwowano zwiększenie stężenia ropinirolu w osoczu. U osób, u których hormonalna terapia zastępcza jest już prowadzona, ropinirol można wprowadzać w zwykły sposób, natomiast jeśli terapię estrogenową rozpoczyna się lub przerywa podczas leczenia ropinirolem, konieczne może być dostosowanie jego dawki¹.

Inhibitory CYP1A2 + ropinirol

Ropinirol jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP1A2, dlatego leki hamujące ten izoenzym zwiększają jego stężenie. Cyprofloksacyna zwiększała wartości C_max i AUC ropinirolu odpowiednio o 60% i 84%, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych. Przy dołączeniu lub odstawieniu inhibitora CYP1A2, na przykład cyprofloksacyny, enoksacyny lub fluwoksaminy, może być konieczne skorygowanie dawki ropinirolu¹.

Palenie tytoniu + ropinirol

Palenie tytoniu pobudza metabolizm za pośrednictwem CYP1A2, dlatego rozpoczęcie lub zaprzestanie palenia w trakcie leczenia ropinirolem może wymagać dostosowania dawki¹.

Antagonisty witaminy K + ropinirol

U pacjentów stosujących jednocześnie antagonisty witaminy K i ropinirol zgłaszano przypadki zaburzonych wyników znormalizowanego czasu protrombinowego (INR). Pacjenci ci wymagają wzmożonego monitorowania klinicznego i biologicznego pod kątem INR¹.

Lewodopa i domperydon + ropinirol

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych ropinirolu z lewodopą ani domperydonem, które wymagałyby dostosowania dawek tych leków. Nie stwierdzono również zmian farmakokinetyki ropinirolu ani teofiliny, będącej substratem CYP1A2, przy ich jednoczesnym stosowaniu¹.

Działania niepożądane ropinirolu

Senność, nagłe napady snu i zawroty głowy

Senność jest działaniem bardzo częstym (), a zawroty głowy – częstym (). Niepohamowana senność w ciągu dnia oraz nagłe napady snu występują niezbyt często ()¹.

Omamy, reakcje psychotyczne i splątanie

Omamy są działaniem częstym (), a inne niż omamy reakcje psychotyczne, w tym majaczenie, urojenia i paranoja, występują niezbyt często ()¹. W leczeniu skojarzonym z lewodopą splątanie zgłaszano jako działanie częste ()².

Zaburzenia kontroli impulsów, mania i agresja

Zespół dysregulacji dopaminergicznej, mania oraz zaburzenia kontroli impulsów – patologiczna skłonność do hazardu, zwiększone libido, nadmierna aktywność seksualna, kompulsywne wydawanie lub zakupy oraz nadmierne objadanie się i kompulsywne jedzenie – występują z nieznaną częstością (), podobnie jak agresja powiązana z reakcjami psychotycznymi i objawami kompulsywnymi¹.

Omdlenie i dyskinezy

W monoterapii omdlenie jest działaniem bardzo częstym ()³. W leczeniu skojarzonym z lewodopą dyskinezy są działaniem bardzo częstym () – u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona mogą wystąpić w trakcie początkowego zwiększania dawki ropinirolu, a ich nasilenie może złagodzić zmniejszenie dawki lewodopy².

Niedociśnienie ortostatyczne i tętnicze

Niedociśnienie ortostatyczne oraz niedociśnienie tętnicze występują niezbyt często () i rzadko mają ciężki przebieg¹.

Nudności i zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności są działaniem bardzo częstym (), a zgaga – częstym ()¹. W monoterapii wymioty i ból brzucha zgłaszano jako częste ()³.

Obrzęk obwodowy i zespół odstawienia agonisty dopaminy

W monoterapii obrzęk obwodowy, w tym obrzęk nóg, jest działaniem częstym ()³. Zespół odstawienia agonisty dopaminy, obejmujący apatię, niepokój, depresję, zmęczenie, pocenie się i ból, występuje z nieznaną częstością ()¹.

Czkawka

Czkawka występuje niezbyt często ()¹.

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka i świąd, występują z nieznaną częstością ()¹.

Reakcje wątrobowe

Reakcje wątrobowe, głównie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, występują z nieznaną częstością ()¹.

Samoistna erekcja

Samoistna erekcja występuje z nieznaną częstością ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a ropinirol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania ropinirolu u kobiet w ciąży, a jego stężenie może się stopniowo zwiększać w trakcie ciąży ze względu na zmniejszoną aktywność CYP1A2. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość, a ponieważ potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane, zaleca się nie stosować ropinirolu w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla pacjentki przeważają nad ryzykiem dla płodu¹.

Karmienie piersią a ropinirol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych ropinirolu nie należy stosować u matek karmiących piersią, ponieważ może hamować laktację. Nie wiadomo, czy ropinirol i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, i nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią¹.

Produkty handlowe z ropinirolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Requip	tabletki powlekane 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg	Rp