Tamoksyfen

Selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM) o działaniu antyestrogenowym, lek stosowany w hormonoterapii nowotworów, zaliczany do leków przeciwnowotworowych i immunomodulujących (kod ATC L02BA01). Dostępny w tabletkach doustnych, w preparatach jednoskładnikowych, wyłącznie na receptę.

Tamoksyfen działa w różnych tkankach jako agonista albo antagonista estrogenów, a w tkance guza piersi przede wszystkim jako antyestrogen. Ze względu na działanie genotoksyczne i teratogenne oraz ryzyko zmian w błonie śluzowej macicy i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wymaga starannej kwalifikacji i monitorowania pacjentki.

Działanie tamoksyfenu

Tamoksyfen jest niesteroidową pochodną trifenyloetylenu wykazującą szerokie spektrum działań farmakologicznych. W zależności od tkanki docelowej zachowuje się jak antagonista lub jak częściowy albo pełny agonista estrogenów, przy czym u ludzi najsilniej wyrażone jest działanie antyestrogenowe. W komórkach raka piersi lek wiąże się z receptorem estrogenowym i zapobiega wiązaniu estrogenów, hamując ich stymulujący wpływ na wzrost guza.

Lek jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Odpowiedź na leczenie obserwuje się zwykle w ciągu czterech do dziesięciu tygodni, a u pacjentek z przerzutami do kości może ona wystąpić dopiero po kilku miesiącach¹.

Farmakologia

Tamoksyfen wykazuje aktywność antyestrogenową przez wiązanie się z domeną blokującą steroidy w receptorze estrogenowym i hamowanie działania estradiolu. U pacjentek ze stwierdzoną lub nieznaną obecnością receptora estrogenowego w guzie wspomagająca terapia tamoksyfenem znacząco zmniejszała liczbę wznowień nowotworu i wydłużała 10-letnią przeżywalność, przy czym leczenie 5-letnie dawało lepsze efekty niż terapia 1-2-letnia².

W warunkach klinicznych tamoksyfen prowadzi do zmniejszenia o około 10-20% stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u kobiet po menopauzie i nie wpływa niekorzystnie na gęstość mineralną kości. Polimorfizm izoenzymu CYP2D6 może być przyczyną zmienności odpowiedzi klinicznej na lek, ponieważ powolny metabolizm może wiązać się z osłabieniem jego działania².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym tamoksyfen jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne (C_max) osiągane jest po 4 do 7 godzinach od podania. Stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 300 ng/ml i jest osiągane po około 4 tygodniach leczenia dawką 40 mg na dobę. Tamoksyfen silnie wiąże się z białkami osocza, a wiązanie z albuminami sięga niemal 100%².

Lek jest metabolizowany na drodze hydroksylacji, demetylacji i sprzęgania, a część metabolitów wykazuje działanie kliniczne podobne do tamoksyfenu, co zwiększa jego działanie terapeutyczne. Główny szlak przebiega przez CYP3A4 do N-demetylotamoksyfenu, który następnie jest przekształcany przez CYP2D6 do czynnego metabolitu endoksyfenu. U pacjentek pozbawionych czynnego CYP2D6 lub przyjmujących silne inhibitory tego izoenzymu stężenie endoksyfenu jest mniejsze o około 75%².

Wydalanie zachodzi przede wszystkim z kałem. Okres półtrwania (t_½) tamoksyfenu wynosi około 7 dni, a jego głównego metabolitu N-demetylotamoksyfenu około 14 dni¹.

Wskazania leków z tamoksyfenem

Tamoksyfen w obu dostępnych postaciach tabletek, zarówno 10 mg, jak i 20 mg, wydawanych wyłącznie na receptę, jest wskazany w leczeniu raka piersi^1,2.

Dawkowanie tamoksyfenu

Zalecana dawka dobowa wynosi zwykle 20 mg, a w zaawansowanej chorobie stosuje się 30 lub 40 mg na dobę. Dawkę można przyjmować raz na dobę albo w dwóch dawkach podzielonych. Maksymalna dawka dobowa wynosi 40 mg¹. We wczesnym stadium choroby rekomenduje się obecnie leczenie nie krótsze niż 5 lat².

Grupa	Dawka dobowa	Maksymalna dawka dobowa
Dorośli, w tym pacjentki w podeszłym wieku	20 mg, a w zaawansowanej chorobie 30–40 mg, raz na dobę lub w 2 dawkach podzielonych	40 mg
Dzieci i młodzież	nie stosować (przeciwwskazane, nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności)	–

U pacjentek w podeszłym wieku oraz u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Tabletki należy połykać w całości podczas posiłku, popijając wystarczającą ilością płynu¹. Tabletki Tamoxifen-Egis można podzielić na równe dawki wzdłuż linii podziału².

Istotne przeciwwskazania do stosowania tamoksyfenu

Ciąża

Tamoksyfenu nie wolno stosować u kobiet w ciąży, a u pacjentek przed menopauzą przed rozpoczęciem leczenia raka piersi należy wykluczyć ciążę^2,1.

Ciężka małopłytkowość, leukopenia lub hiperkalcemia

W charakterystyce tabletek 10 mg jako przeciwwskazanie wymieniono ciężką małopłytkowość, leukopenię lub hiperkalcemię¹.

Stosowanie u dzieci

Tamoksyfen jest przeciwwskazany u dzieci, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jego stosowania w tej grupie wiekowej¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu tamoksyfenu

Zmiany w błonie śluzowej macicy

Podczas leczenia tamoksyfenem obserwowano zwiększenie częstości zmian w błonie śluzowej macicy, takich jak rozrost, polipy i rak, a także mięsaków macicy, co może wynikać z estrogenopodobnego działania leku. Pacjentkę należy pouczyć, aby niezwłocznie zgłaszała nieprawidłowe objawy ginekologiczne, zwłaszcza krwawienia z dróg rodnych, zaburzenia miesiączkowania, upławy oraz bóle lub uczucie ciężkości w dole brzucha, a pacjentki wymagają badań kontrolnych². Zaleca się okresowe badanie ginekologiczne oraz uważne kontrolowanie rozrostu błony śluzowej macicy, a w razie stwierdzenia nietypowego rozrostu tamoksyfen należy odstawić¹.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u kobiet przyjmujących tamoksyfen jest zwiększone i było 2 do 3-krotnie większe u zdrowych kobiet, a rośnie ono z wiekiem, przy znacznej otyłości oraz przy współistnieniu innych czynników ryzyka. Przed leczeniem należy przeprowadzić szczegółowy wywiad, w tym rodzinny, a w razie wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego lek trzeba natychmiast odstawić i wdrożyć leczenie przeciwzakrzepowe. Pacjentkę należy pouczyć, aby natychmiast zgłaszała objawy choroby zakrzepowo-zatorowej².

Zabieg chirurgiczny i unieruchomienie

Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych wzrasta w okresie unieruchomienia i po zabiegach chirurgicznych, dlatego leczenie u pacjentek z rakiem piersi można przerwać jedynie wtedy, gdy ryzyko zakrzepicy przeważa nad ryzykiem związanym z przerwaniem terapii. Wszystkie pacjentki powinny być objęte profilaktyką przeciwzakrzepową obejmującą pończochy o regulowanym ucisku podczas pobytu w szpitalu, wczesną mobilizację oraz leki przeciwzakrzepowe².

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

Podczas stosowania tamoksyfenu notowano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjenta należy poinformować o objawach i ściśle kontrolować pod kątem reakcji skórnych, a w razie ich wystąpienia lek natychmiast odstawić i nigdy nie wznawiać leczenia, jeśli doszło do ciężkiej reakcji².

Zaburzenia widzenia

Opisywano zaburzenia widzenia obejmujące zmniejszenie ostrości wzroku, zmętnienie rogówki, zaćmę i retinopatię, dlatego przed rozpoczęciem leczenia, okresowo w jego trakcie oraz w razie pogorszenia wzroku zaleca się badania okulistyczne, które mogą ujawnić wczesne, potencjalnie odwracalne uszkodzenia rogówki lub siatkówki¹.

Monitorowanie leczenia

Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi z liczbą płytek, czynności wątroby i nerek oraz stężenia wapnia i glukozy we krwi. Szczególnej uważnej obserwacji wymagają pacjentki z chorobami wątroby i nerek, cukrzycą, chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie oraz zaburzeniami widzenia¹.

Hiperkalcemia u pacjentek z przerzutami do kości

U pacjentek z przerzutami do kości w początkowym okresie leczenia może rozwinąć się hiperkalcemia, czyli zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, dlatego stężenie wapnia trzeba kontrolować².

Zahamowanie miesiączkowania

U części kobiet przed menopauzą leczonych tamoksyfenem z powodu raka piersi dochodzi do zahamowania miesiączkowania².

Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym tamoksyfen może wywołać lub zaostrzyć objawy obrzęku naczynioruchowego².

Rekonstrukcja piersi techniką mikrochirurgiczną

W odroczonej mikrochirurgicznej rekonstrukcji piersi tamoksyfen może zwiększać ryzyko powikłań w obrębie przeszczepionych mikronaczyniowych płatów tkanek własnych².

Wolny metabolizm CYP2D6

Osoby wolno metabolizujące z udziałem izoenzymu CYP2D6 mają zmniejszone stężenie endoksyfenu, jednego z najważniejszych czynnych metabolitów tamoksyfenu, co może osłabiać działanie leku. W czasie leczenia należy w miarę możliwości unikać stosowania silnych inhibitorów CYP2D6, takich jak paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, cynakalcet czy bupropion².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Wpływ tamoksyfenu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest mało prawdopodobny, jednak ze względu na notowane uczucie zmęczenia, oszołomienia i zaburzenia widzenia zaleca się ostrożność podczas wykonywania tych czynności, gdy objawy się utrzymują¹.

Interakcje tamoksyfenu

Pochodne kumaryny + tamoksyfen

Tamoksyfen może nasilać działanie jednocześnie stosowanych leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny, powodując znaczne wydłużenie czasu protrombinowego, dlatego konieczna jest kontrola parametrów układu krzepnięcia, zwłaszcza na początku leczenia¹.

Leki cytotoksyczne + tamoksyfen

Podczas jednoczesnego stosowania tamoksyfenu i leków cytotoksycznych zwiększa się ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, dlatego w czasie chemioterapii należy rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową².

Inhibitory CYP2D6 + tamoksyfen

Inhibitory izoenzymu CYP2D6 zmniejszają stężenie w osoczu endoksyfenu, jednej z najbardziej czynnych postaci leku, o 65-75%, a w badaniach opisywano zmniejszoną skuteczność tamoksyfenu podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI, na przykład paroksetyny. Ponieważ nie można wykluczyć osłabienia działania tamoksyfenu, należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2D6, takimi jak paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, cynakalcet lub bupropion².

Induktory CYP3A4 + tamoksyfen

Leki indukujące izoenzym CYP3A4, na przykład ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie tamoksyfenu w surowicy, ponieważ tamoksyfen i jego główne metabolity są metabolizowane przez ten cytochrom, dlatego przy ich jednoczesnym stosowaniu należy zachować ostrożność².

Inhibitory aromatazy + tamoksyfen

Stosowanie tamoksyfenu w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy, na przykład anastrozolem, jako terapią adjuwantową nie zapewnia większej skuteczności w porównaniu ze stosowaniem samego tamoksyfenu².

Estrogeny i hormonalne środki antykoncepcyjne + tamoksyfen

W trakcie leczenia tamoksyfenem nie należy stosować innych preparatów hormonalnych, zwłaszcza zawierających estrogeny, na przykład doustnych środków antykoncepcyjnych, ze względu na możliwe wzajemne osłabienie działania¹.

Inhibitory agregacji płytek + tamoksyfen

Aby uniknąć krwawień w fazie małopłytkowości, nie należy stosować jednocześnie tamoksyfenu i inhibitorów agregacji płytek, a proces krzepnięcia trzeba ściśle monitorować¹.

Bromokryptyna + tamoksyfen

Jednoczesne leczenie bromokryptyną zwiększa stężenie tamoksyfenu i jego czynnego metabolitu N-demetylotamoksyfenu w surowicy¹.

Działania niepożądane tamoksyfenu

Działania niepożądane tamoksyfenu wynikają albo z jego działania farmakologicznego, na przykład uderzenia gorąca, krwawienia z dróg rodnych, upławy i świąd sromu, albo z działania ogólnego, na przykład zaburzenia żołądkowo-jelitowe i bóle głowy. Jeśli działania niepożądane są ciężkie, zmniejszenie dawki, ale nie poniżej 20 mg na dobę, może zmniejszyć ich nasilenie.

Uderzenia gorąca i zatrzymanie płynów

Uderzenia gorąca oraz zatrzymanie płynów w ustroju występują bardzo często ()².

Zaburzenia układu rozrodczego

Krwawienia z dróg rodnych, upławy, a u pacjentek przed menopauzą zaburzenia miesiączkowania aż do jego całkowitego zahamowania występują bardzo często (). Świąd sromu, mięśniaki macicy oraz proliferacyjne zmiany endometrium, w tym rozrost i polipy, występują często ()¹. Torbielowate obrzęki jajników u kobiet przed menopauzą oraz polipy błony śluzowej macicy występują rzadko ()².

⚠ Rak i mięsaki macicy

Rak błony śluzowej macicy występuje niezbyt często (), a mięsaki macicy, głównie złośliwe guzy mieszane mezodermalne, rzadko ()². Ryzyko raka błony śluzowej macicy zwiększa się wraz z czasem leczenia i jest 2-3-krotnie większe u pacjentek leczonych tamoksyfenem niż u kobiet nieleczonych¹.

⚠ Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Incydenty niedokrwienia mózgu oraz zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich, zakrzepica naczyń drobnych i zator tętnicy płucnej, występują często (), zwłaszcza w terapii skojarzonej z chemioterapeutykami, a udar mózgu niezbyt często ()¹.

Zaburzenia oka

Zaburzenia widzenia spowodowane zaćmą, zmętnieniem rogówki lub retinopatią występują często (), a ryzyko zaćmy zwiększa się wraz z długością leczenia. Neuropatia oczna i zapalenie nerwu wzrokowego, w nielicznych przypadkach z utratą wzroku, występują rzadko ()¹.

Zaburzenia układu nerwowego

Oszołomienie, ból głowy oraz zaburzenia czucia, w tym parestezje i zaburzenia smaku, występują często (), a drżenie nóg rzadko ()¹. Neuropatię oraz zapalenie nerwu wzrokowego opisywano z nieznaną częstością ()².

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności występują bardzo często (), a wymioty, biegunka i zaparcia często ()¹. Zapalenie trzustki występuje niezbyt często ()².

⚠ Zaburzenia wątroby

Zmiany aktywności enzymów wątrobowych oraz stłuszczenie wątroby występują często (), a marskość wątroby niezbyt często (). Zastój żółci, zapalenie wątroby, żółtaczka, martwica i uszkodzenie komórek wątroby oraz niewydolność wątroby, w niektórych przypadkach zakończone zgonem, występują bardzo rzadko ()¹. W charakterystyce tabletek 20 mg zapalenie wątroby, cholestazę, niewydolność wątroby, uszkodzenie i martwicę komórek wątroby opisano jako występujące rzadko ()².

Hiperkalcemia i zaburzenia metaboliczne

Hiperkalcemia u pacjentek z przerzutami do kości, zwłaszcza na początku leczenia, występuje często (), podobnie jak zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy. Ciężka hipertriglicerydemia, czasami z zapaleniem trzustki, występuje rzadko ()¹. W charakterystyce tabletek 20 mg hiperkalcemię u pacjentek z przerzutami do kości opisano jako występującą niezbyt często ()².

Zaburzenia krwi

Przemijająca niedokrwistość występuje często (), leukopenia, czasami z niedokrwistością lub małopłytkowością, oraz przemijająca małopłytkowość niezbyt często (), a agranulocytoza i neutropenia rzadko (). Ciężka neutropenia i pancytopenia występują bardzo rzadko ()¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Wysypka skórna, w tym rzadko rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub pęcherzyca, występuje bardzo często (), a łysienie i reakcje nadwrażliwości, w tym rzadko obrzęk naczynioruchowy, często (). Zapalenie naczyń skórnych, intensywny wzrost włosów oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka występują rzadko (), skórna postać tocznia rumieniowatego bardzo rzadko (), a zaostrzenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego ma nieznaną częstość ()¹.

Śródmiąższowe zapalenie płuc

Śródmiąższowe zapalenie płuc występuje niezbyt często ()¹.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Kurcze mięśni nóg oraz bóle mięśni występują często ()².

Zaburzenia psychiczne

Depresja oraz utrata libido u mężczyzn występują rzadko ()¹.

Zmęczenie i rozkojarzenie

Zmęczenie występuje bardzo często (), a rozkojarzenie niezbyt często ()¹.

Późna porfiria skórna i nawrót objawów popromiennych

Późna porfiria skórna oraz nawrót objawów popromiennych występują bardzo rzadko ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a tamoksyfen

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych tamoksyfenu nie wolno stosować w czasie ciąży. Opisywano nieliczne przypadki poronień samoistnych, wad wrodzonych oraz obumarcia płodu po zastosowaniu leku, choć nie ustalono związku przyczynowego. U pacjentek przed menopauzą przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę, a pacjentkę trzeba poinformować o możliwości uszkodzenia płodu².

Ze względu na możliwe działanie genotoksyczne kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji inne niż hormonalne środki antykoncepcyjne. W charakterystyce tabletek 20 mg wskazano na ryzyko uszkodzenia płodu, jeśli ciąża wystąpi w okresie przyjmowania tamoksyfenu lub w ciągu dwóch miesięcy po zakończeniu leczenia², natomiast w charakterystyce tabletek 10 mg zaleca się skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 9 miesięcy po jego zakończeniu u kobiet oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia u mężczyzn¹.

Karmienie piersią a tamoksyfen

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych tamoksyfen i jego czynne metabolity są wydzielane i z czasem kumulują się w mleku kobiet karmiących piersią, dlatego nie zaleca się jego stosowania w okresie karmienia piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia lub o zaprzestaniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści dla matki wynikające z kontynuowania terapii¹.

Produkty handlowe z tamoksyfenem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Tamoxifen-Ebewe 10	tabletki 10 mg	Rp
Tamoxifen-Egis	tabletki 20 mg	Rp