Lactobacillus helveticus R0052

Lactobacillus helveticus R0052 to szczep bakterii mlekowych stosowany w suplementach diety od połowy lat dziewięćdziesiątych, niemal wyłącznie w preparatach złożonych. W praktyce występuje w dwóch połączeniach: z Lacticaseibacillus rhamnosus R0011, sprzedawanym pod nazwą Lacidofil i badanym w biegunkach oraz w zakażeniu Helicobacter pylori, a także z Bifidobacterium longum R0175, sprzedawanym jako preparat „psychobiotyczny” i badanym w stresie, lęku i objawach depresji. Ta dwoistość jest najważniejszą rzeczą, którą trzeba wiedzieć przed oceną jakiegokolwiek wskazania. Prawie żadne badanie kliniczne nie oceniało samego R0052, więc korzyści przypisywane temu szczepowi pochodzą z badań nad mieszankami, a jedyny eksperyment, który rozdzielił wkład obu partnerów, przypisał cały efekt drugiemu szczepowi.

Synonimy i nazewnictwo Lactobacillus helveticus R0052

Pełna nazwa taksonomiczna to Lactobacillus helveticus, a R0052 jest oznaczeniem konkretnego szczepu w obrębie tego gatunku. W piśmiennictwie i na opakowaniach spotyka się zapisy „L. helveticus R0052″, „Lactobacillus helveticus Rosell-52″ oraz sam kod „R0052″. Starsze prace, w tym pierwsze badanie kliniczne preparatu przeciwstresowego, opisują ten sam szczep jako Lactobacillus acidophilus Rosell-52, co jest wcześniejszym przypisaniem gatunkowym, a nie innym mikroorganizmem¹. Wyszukiwanie piśmiennictwa wyłącznie po nazwie L. helveticus pomija więc część dorobku tego szczepu.

Nazwy handlowe dotyczą połączeń, nie samego szczepu. Lacidofil to L. helveticus R0052 z Lacticaseibacillus rhamnosus R0011, dostępny na rynku europejskim, azjatyckim i północnoamerykańskim od 1995 roku². Preparat przeciwstresowy, w piśmiennictwie występujący pod nazwami Probio-Stick i Cerebiome, łączy R0052 z Bifidobacterium longum R0175. Warto zauważyć, że partner z pierwszego połączenia zmienił w międzyczasie przynależność rodzajową i dawne „Lactobacillus rhamnosus R0011″ to dziś Lacticaseibacillus rhamnosus R0011, natomiast sam L. helveticus zachował dotychczasową nazwę rodzajową.

Wyników uzyskanych dla R0052 nie wolno przenosić na preparaty opisane jako „Lactobacillus helveticus” bez oznaczenia szczepu ani na inne szczepy tego gatunku. Działanie probiotyku jest cechą szczepu: w tym samym doświadczeniu R0052 hamował wnikanie Campylobacter jejuni do komórek nabłonka, a jego handlowy partner R0011 nie hamował go wcale³.

Działanie Lactobacillus helveticus R0052

R0052 działa w świetle przewodu pokarmowego i nie zasiedla go trwale. W badaniu z oznaczeniami ilościowymi swoistymi dla szczepu podawane bakterie wnosiły do składu kału udział rzędu pół procenta odpowiednich rodzajów przy dawce 25 miliardów jednostek tworzących kolonie na dobę, a utrzymywanie się poszczególnych szczepów po odstawieniu było zmienne. U osób bez dysbiozy skład mikrobioty zmieniał się przy tym minimalnie⁴.

Najlepiej udokumentowanym mechanizmem jest wykluczanie kompetycyjne patogenów jelitowych. W hodowli ludzkich komórek nabłonka jelitowego R0052 zmniejszał wnikanie Campylobacter jejuni do komórek linii T84 o 35–41% i przylegał do obu badanych typów komórek, co autorzy wiążą z zajmowaniem miejsc adhezji³. W modelu z przylegającą warstwą śluzu R0052 kolonizował śluz i wiązał się z komórkami pod nim, osłabiając wiązanie, wnikanie i translokację C. jejuni, przy czym warunkiem działania były żywe bakterie i wcześniejsza, przedłużona kolonizacja⁵. Producent szczepu wskazuje ponadto na udział w utrzymaniu czynności bariery jelitowej i na odpowiedź przeciwzapalną polegającą na zmniejszeniu ekspresji IL-1β, IL-8 i TNF-α².

Dane z badań na zwierzętach dotyczą już wyłącznie preparatów złożonych i nie są dowodem działania u człowieka. U myszy po eradykacji H. pylori podanie R0011 z R0052 przyspieszało powrót prawidłowej przepuszczalności jelitowej i opróżniania żołądka oraz normalizowało zaburzony wzorzec przyjmowania pokarmu⁶. Dla połączenia z B. longum R0175 opisano oś jelito–mózg: u myszy poddanych przewlekłemu stresowi preparat osłabiał odpowiedź osi podwzgórze–przysadka–nadnercza, zapobiegał spadkowi neurogenezy w hipokampie i przywracał szczelność bariery jelitowej, a użyty jako kontrola negatywna L. salivarius takiego działania nie miał⁷. U szczurów po zawale serca to samo połączenie odwracało zachowania depresyjne i normalizowało przepuszczalność jelitową⁸.

Dla oceny R0052 najważniejsze jest jednak doświadczenie, w którym ten sam zespół rozdzielił wkład obu szczepów. Szczury otrzymywały osobno R0052, osobno B. longum R0175 i osobno szczep kontrolny. Poprawa interakcji społecznych, szybsze uczenie się, krótszy czas bezruchu oraz spadek aktywności kaspazy-3 w ciele migdałowatym i stężenia białka C-reaktywnego wystąpiły wyłącznie w grupie B. longum R0175. W grupie otrzymującej R0052 nie stwierdzono żadnego istotnego efektu, a autorzy podsumowali, że większość korzyści opisywanych wcześniej dla połączenia należy przypisać bifidobakterii⁹.

Skuteczność kliniczna Lactobacillus helveticus R0052

Dla szczepu R0052 nie opublikowano metaanalizy ani przeglądu systematycznego swoistego dla szczepu. Dostępne są natomiast dwa duże badania randomizowane z ujemnym wynikiem, kilka mniejszych badań mieszanych oraz analizy wtórne, a znaczna część z nich powstała z udziałem producenta szczepów.

Czy stosowanie L. helveticus R0052 skraca ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy u dzieci?

Nie. To wskazanie jest przebadane najlepiej ze wszystkich i wynik jest jednoznacznie ujemny. W wieloośrodkowym badaniu randomizowanym z podwójnie ślepą próbą, obejmującym 886 dzieci w wieku 3–48 miesięcy zgłaszających się na oddziały ratunkowe w Kanadzie, pięciodniowe podawanie preparatu złożonego z L. rhamnosus R0011 i L. helveticus R0052 nie zmniejszyło częstości umiarkowanego ani ciężkiego przebiegu nieżytu w ciągu 14 dni: 26,1% wobec 24,7% w grupie placebo. Nie różniły się także czas trwania biegunki (mediana 52,5 wobec 55,5 godziny) i wymiotów, częstość nieplanowanych wizyt lekarskich ani odsetek zgłoszonych zdarzeń niepożądanych¹⁰. Badanie było finansowane ze środków publicznych, miało zaplanowany z góry pierwszorzędowy punkt końcowy i próbę wystarczającą do jego oceny, więc jest to ujemny wynik o wysokiej wiarygodności.

Zaplanowana z góry analiza wtórna dwóch badań randomizowanych, łącznie 1770 dzieci w wieku 3–48 miesięcy, potwierdziła ten obraz dla obu badanych preparatów naraz: umiarkowany do ciężkiego przebieg nieżytu wystąpił u 18,4% dzieci otrzymujących probiotyk i u 18,3% otrzymujących placebo¹¹.

Sprawdzono również hipotezę, że korzyść mogła zostać zamaskowana przez wymieszanie różnych patogenów. W analizie danych indywidualnych 1565 dzieci, u których w 59,3% przypadków zidentyfikowano czynnik zakaźny, nie znaleziono grupy patogenów, w której probiotyk działałby lepiej niż placebo. Dla adenowirusa, norowirusa, rotawirusa i zakażeń bakteryjnych różnicy nie wykazano. Jedynym trafieniem było mniej epizodów biegunki, o około jedną trzecią, u zakażonych adenowirusem dzieci otrzymujących preparat z R0052 (skorygowane ryzyko względne 0,65)¹². Jest to jedno trafienie w serii kilkunastu porównań w podgrupach, czyli przesłanka do zaplanowania osobnego badania, a nie podstawa zalecenia. Stanowisko ESPGHAN wymaga do sformułowania rekomendacji co najmniej dwóch badań randomizowanych nad dobrze zdefiniowanym szczepem i wprost odradza stosowanie probiotyków bez udokumentowanej korzyści zdrowotnej¹³. Komentarz redakcyjny towarzyszący analizie wtórnej zwracał przy tym uwagę na koszty ponoszone przez pacjentów w związku z powszechnym zalecaniem probiotyków bez mocnych dowodów¹⁴.

Czy stosowanie L. helveticus R0052 zapobiega biegunce poantybiotykowej?

Dwa badania randomizowane oceniające to wskazanie nie osiągnęły swoich pierwszorzędowych punktów końcowych. W badaniu u 160 zdrowych dorosłych przyjmujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym podawanie R0052 z R0011 w dawce 8 × 10⁹ jednostek tworzących kolonie na dobę nie zmieniło ani konsystencji, ani częstości wypróżnień, czyli obu zaplanowanych punktów końcowych, ani żadnego z punktów drugorzędowych. Dopiero analiza wykonana po odślepieniu wykazała krótszy o jedną dobę czas trwania wypróżnień biegunkowych, 2,70 wobec 3,71 doby¹⁵. Dwoje autorów tej pracy reprezentuje producenta szczepów, a wynik pochodzi z analizy post hoc, więc traktuje się go jako hipotezę.

Wcześniejsze wieloośrodkowe badanie u 214 dorosłych leczonych antybiotykiem z powodu zakażenia dróg oddechowych dało ten sam obraz. Biegunka poantybiotykowa wystąpiła u 3,9% osób w grupie preparatu i u 7,2% w grupie placebo, a różnicy nie wykazano. Autorzy stwierdzili wprost, że preparat nie zmniejsza częstości występowania biegunki poantybiotykowej, choć w grupie probiotyku rzadziej zmieniał się rytm i konsystencja wypróżnień¹⁶. Dowodów na zapobieganie biegunce poantybiotykowej przez ten szczep zatem nie ma, a obie próby były przy tym za małe, by wykryć różnicę rzędu kilku punktów procentowych.

Czy stosowanie L. helveticus R0052 poprawia skuteczność eradykacji Helicobacter pylori?

Dane są wstępne i pochodzą z jednego ośrodka. W polskim badaniu obejmującym 641 chorych porównywano schematy eradykacji, a 53 osoby otrzymały amoksycylinę z klarytromycyną i inhibitorem pompy protonowej uzupełnione preparatem R0052 z R0011. Skuteczność eradykacji w tym ramieniu wyniosła 94,3% wobec 85,9% przy tym samym schemacie bez probiotyku, przy czym oporność pierwotna na klarytromycynę sięgała w badanej populacji 22,2%, a wtórna przekraczała 66%¹⁷. Ramię probiotyczne liczyło 53 osoby, praca jest sprawozdaniem z porównania kilku schematów, a nie badaniem zaprojektowanym pod pytanie o probiotyk, więc siła tego dowodu jest niska. Przesłanką mechanistyczną pozostaje przyspieszenie powrotu czynności żołądka po eradykacji, opisane u myszy⁶.

Czy stosowanie L. helveticus R0052 z B. longum R0175 zmniejsza lęk i objawy depresji?

Wyniki są niespójne, a najlepiej zaprojektowane badanie u zdrowych osób jest ujemne. Praca założycielska dla całego tego nurtu obejmowała część zwierzęcą i część kliniczną: po 30 dniach przyjmowania preparatu ochotnicy uzyskali lepsze wyniki w skalach HSCL-90 i HADS oraz niższe dobowe wydalanie wolnego kortyzolu z moczem¹⁸. Ograniczenia są jednak zasadnicze. Wyniki podano dla kilkunastu skal i podskal bez wskazania jednego pierwszorzędowego punktu końcowego, a abstrakt nie podaje nawet liczby uczestników. Dane z tego samego badania raportowano następnie w drugiej publikacji tego samego zespołu, dla której PubMed nie udostępnia abstraktu¹⁹.

Największe badanie u zdrowych dorosłych tego nie potwierdziło. U 135 osób cztery tygodnie przyjmowania R0052 z R0175 nie zmieniły dobrostanu, jakości życia, regulacji emocji, lęku, uważności ani świadomości interoceptywnej. Istotny wynik pojawił się dopiero w modelu z interakcją, gdzie jedynym predyktorem poprawy było połączenie przyjmowania preparatu z wysoką punktacją zachowań prozdrowotnych²⁰. Jest to analiza eksploracyjna, a nie zaplanowany punkt końcowy.

Osobno traktować trzeba jedyne badanie u chorych z rozpoznaniem depresji. Ze 110 randomizowanych chorych na dużą depresję badanie ukończyło 81, a po ośmiu tygodniach punktacja w Skali Depresji Becka obniżyła się z 17,39 do 9,1 w grupie probiotyku wobec 18,18 do 15,55 w grupie placebo, co było wynikiem istotnym. Prebiotyk nie różnił się od placebo²¹. Dwa zastrzeżenia są poważne. Badanie utraciło ponad jedną czwartą randomizowanych, a interwencję opisano wyłącznie na poziomie gatunku, jako Lactobacillus helveticus i Bifidobacterium longum, bez oznaczenia szczepów, więc przypisanie tego wyniku szczepowi R0052 jest niepewne. Nawet gdyby efekt był rzeczywisty, doświadczenie rozdzielające oba szczepy u zwierząt wskazuje, że jego nośnikiem jest bifidobakteria, a nie R0052⁹.

Czy stosowanie L. helveticus R0052 łagodzi objawy żołądkowo-jelitowe wywołane stresem?

Częściowo, na podstawie jednego starego badania o nieznanej liczebności. W badaniu randomizowanym z podwójnie ślepą próbą u ochotników z objawami stresu trzy tygodnie przyjmowania preparatu R0052 z R0175 w dawce 3 × 10⁹ jednostek tworzących kolonie na saszetkę zmniejszyły nasilenie dwóch objawów brzusznych, bólu brzucha oraz nudności i wymiotów, zarówno w analizie zgodnej z zamiarem leczenia, jak i zgodnej z protokołem. Pozostałe objawy fizyczne i psychiczne oraz zaburzenia snu związane ze stresującymi wydarzeniami życiowymi nie zmieniły się wobec placebo¹. Abstrakt nie podaje liczby uczestników ani wielkości efektu, więc mocy badania nie da się ocenić, a wyniku nie potwierdzono w późniejszym, większym badaniu.

Czy stosowanie L. helveticus R0052 zmniejsza zapadalność na zakażenia w okresie stresu?

Nie, i akurat to wskazanie ma dowód wysokiej jakości, bo pochodzący z badania porównującego trzy szczepy tego samego producenta w jednym układzie. U 581 studentów w sześciotygodniowym okresie obejmującym sesję egzaminacyjną większy odsetek dni bez objawów i mniejszy odsetek osób zgłaszających co najmniej jeden dzień objawów przeziębienia lub grypy uzyskano wyłącznie dla B. bifidum R0071. Dla L. helveticus R0052 i B. longum subsp. infantis R0033 nie stwierdzono żadnego efektu w obu punktach końcowych²². Analiza wtórna tego samego badania dała ten sam obraz dla objawów biegunkowych i odczuwanego stresu, gdzie efekt ponownie wystąpił wyłącznie w ramieniu B. bifidum R0071²³. Bezpośrednie porównanie szczepów w jednym badaniu jest mocnym argumentem przeciw traktowaniu preparatów tej samej marki jako wymiennych.

Czy stosowanie L. helveticus R0052 poprawia odpowiedź na szczepienie przeciw grypie u osób starszych?

Nie. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i układem czynnikowym, obejmującym 554 osoby w wieku 60–90 lat, sześć miesięcy przyjmowania R0052 z R0011 nie zmieniło miana przeciwciał przeciw grypie ani ryzyka zachorowania na chorobę grypopodobną. Szczepionka trójwalentna, podana w tym samym badaniu, wyraźnie zwiększała odsetek serokonwersji i seroprotekcji²⁴. Obecność działającej kontroli pozytywnej w tym samym badaniu oznacza, że ujemny wynik dla probiotyku nie wynika z niewrażliwości pomiaru.

Co wiadomo o stosowaniu L. helveticus R0052 u niemowląt karmionych mieszanką?

Dostępny jest jeden punkt końcowy laboratoryjny, bez przełożenia klinicznego. W badaniu randomizowanym u 132 zdrowych niemowląt w wieku 3,5–6 miesięcy cztery tygodnie podawania mieszanki wzbogaconej o trzy szczepy, w tym R0052, utrzymały stężenie wydzielniczej immunoglobuliny A w kale na poziomie wyjściowym, podczas gdy w grupie placebo obniżyło się ono. Stężenie IgA w ślinie wzrosło w obu grupach i różnicy między nimi nie wykazano, a skład mikrobioty i parametry antropometryczne nie różniły się²⁵. Utrzymania stężenia IgA nie powiązano w tym badaniu z żadnym punktem klinicznym, takim jak liczba zakażeń czy epizodów biegunki, a interwencją była mieszanka trzech szczepów, więc udziału samego R0052 nie da się wyodrębnić.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla Lactobacillus helveticus R0052

EFSA nie dopuściła żadnego oświadczenia zdrowotnego dla probiotyków, a więc również dla Lactobacillus helveticus R0052. Wnioski dotyczące bakterii probiotycznych były oceniane i odrzucane, najczęściej z powodu niewystarczającej charakterystyki szczepu albo braku wykazania związku przyczynowego między jego spożyciem a deklarowanym efektem zdrowotnym. W Unii Europejskiej samo słowo „probiotyk” na opakowaniu i w reklamie jest traktowane jako niedozwolone oświadczenie zdrowotne, ponieważ sugeruje korzystny wpływ na zdrowie. W praktyce oznacza to, że żadnego z omówionych wyżej wyników nie wolno komunikować pacjentowi jako potwierdzonej korzyści zdrowotnej. Są to wyniki badań klinicznych nad konkretnym szczepem, a nie zatwierdzone oświadczenia żywnościowe.

Bezpieczeństwo stosowania Lactobacillus helveticus R0052

Szczep jest dobrze tolerowany w badaniach klinicznych, w tym u najmłodszych. W wieloośrodkowym badaniu randomizowanym u 221 zdrowych niemowląt w wieku 3–12 miesięcy ośmiotygodniowe podawanie R0052 nie wpłynęło na przyrost masy ciała, długości ani obwodu głowy, nie zgłoszono żadnego ciężkiego zdarzenia niepożądanego, a łączna liczba zdarzeń niepożądanych była równoważna we wszystkich grupach²⁶. U dorosłych tolerowana była także dawka wysoka, 25 miliardów jednostek tworzących kolonie na dobę przez 28 dni, bez zdarzeń niepożądanych związanych z preparatem i bez pogorszenia samopoczucia żołądkowo-jelitowego⁴. W dużym badaniu u dzieci z nieżytem żołądkowo-jelitowym odsetek uczestników zgłaszających zdarzenie niepożądane wyniósł 34,8% w grupie probiotyku i 38,7% w grupie placebo, czyli nie był większy niż przy placebo¹⁰. Najczęściej zgłaszane dolegliwości przy rozpoczynaniu przyjmowania probiotyków to przejściowe wzdęcia i uczucie pełności, zwykle ustępujące w ciągu kilku dni.

Ostrożność obowiązuje u osób w immunosupresji, w stanie krytycznym, po zabiegach w obrębie jamy brzusznej oraz z cewnikiem żylnym centralnym. Dla żywych bakterii probiotycznych opisywano w takich sytuacjach zakażenia inwazyjne, a badania nad R0052 prowadzono u osób bez tych obciążeń, więc ich wyników nie można odnieść do pacjentów z grup ryzyka.

Górnego tolerowanego poziomu spożycia nie ustala się dla szczepów probiotycznych, ponieważ nie są one składnikami odżywczymi. Nie obejmują ich także normy żywienia dla populacji Polski ani wykaz maksymalnych dawek składników w suplementach diety.

Interakcje Lactobacillus helveticus R0052

Antybiotyki + L. helveticus R0052

R0052 jest żywą bakterią, więc antybiotyk o szerokim spektrum może go inaktywować. W badaniach nad biegunką poantybiotykową preparat podawano przez cały czas antybiotykoterapii i jeszcze tydzień po jej zakończeniu, a mimo to zaplanowanych punktów końcowych nie osiągnięto¹⁵. W praktyce aptecznej zachowuje się kilkugodzinny odstęp między dawką antybiotyku a dawką probiotyku.

Leki immunosupresyjne + L. helveticus R0052

Nie opisano interakcji farmakokinetycznej, natomiast immunosupresja jest sytuacją, w której podawanie żywych bakterii wiąże się z ryzykiem zakażenia inwazyjnego. Badania nad tym szczepem prowadzono u osób bez upośledzenia odporności, więc nie ma danych pozwalających ocenić bilans korzyści i ryzyka w tej grupie.

Dawkowanie Lactobacillus helveticus R0052

Dawki w badaniach różnią się o rząd wielkości i zawsze dotyczą preparatu złożonego, nie samego szczepu.

Preparaty rynkowe zawierają zwykle od 2 × 10⁹ do 1 × 10¹⁰ jednostek tworzących kolonie w porcji dobowej. Efekt utrzymuje się wyłącznie w czasie przyjmowania, ponieważ szczep nie zasiedla jelita na stałe, a jego liczebność w kale spada po odstawieniu.

Postacie Lactobacillus helveticus R0052

R0052 jest dostępny jako liofilizowany proszek w saszetkach i jako kapsułki, w tym kapsułki chroniące bakterie przed kwasem żołądkowym. W obrocie praktycznie nie występuje samodzielnie. Najczęstsze połączenia to Lacticaseibacillus rhamnosus R0011 w preparatach kierowanych do zastosowań jelitowych oraz Bifidobacterium longum R0175 w preparatach kierowanych do zastosowań przeciwstresowych, a w preparatach wieloszczepowych R0052 bywa jednym z ośmiu i więcej składników⁴. Przy wyborze preparatu rozstrzyga oznaczenie szczepu i jego partnera na opakowaniu, bo dowody kliniczne dotyczą konkretnych zestawień, a nie samej nazwy gatunkowej.