Według danych pochodzących z raportu NFZ w 2020 r. niemal 10 mln ludzi w Polsce chorowało na nadciśnienie tętnicze,^[1] które jest jednym z czynników ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. Przyjmowanie leków, które mogą podnosić ciśnienie krwi sprawia, że ryzyko to zwiększa się. Do leków tych zalicza się niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), co potwierdzono w wynikach metaanalizy, oceniającej wpływ NLPZ na ciśnienie tętnicze krwi.^[2]

Z czego jednak wynika to działanie niepożądane?

Krótka odpowiedź

Wzrost ciśnienia tętniczego krwi po zastosowaniu leków z grupy NLPZ wynika z blokowania enzymu cyklooksygenazy (COX), co skutkuje zahamowaniem syntezy prostanoidów, m.in.:^[3][4][5]

• prostaglandyny (PGE₂) na obwodzie oraz prostacykliny (PGI₂) w śródbłonku naczyń krwionośnych, które mają działanie wazodylatacyjne, czyli rozszerzające naczynia krwionośne. Zahamowanie ich syntezy powoduje spadek ich stężenia w naczyniach krwionośnych, a co za tym idzie wzrost napięcia ściany naczyń krwionośnych i wzrost ciśnienia krwi,
• prostaglandyny (PGE₂) w nerkach, która nasila diurezę i wydalanie sodu oraz zwiększa przepływ krwi przez nerki. Zahamowanie jej syntezy powoduje wzrost reabsorpcji jonów sodu i wody, a co za tym idzie retencję płynów w ustroju i wzrost ciśnienia krwi.

Zablokowanie enzymu cyklooksygenazy (COX) powoduje również wzrost udziału cytochromu P450 w szlaku przemian kwasu arachidonowego, na skutek czego powstają metabolity o działaniu hipertensynogennym.^[6][7]

Wyjaśnienie

Mechanizm działania leków z grupy nieselektywnych NLPZ polega na blokowaniu aktywności obydwu izoform cyklooksygenazy (COX-1 i COX-2). Izoforma COX-1 uważana jest za konstytutywną, odpowiedzialną za fizjologiczną syntezę prostanoidów (prostaglandyn, prostacykliny, tromboksanu) i utrzymywanie homeostazy. Blokowanie COX-1 w zdrowych tkankach powoduje:^[8][5]

• spadek stężenia prostaglandyny (PGE₂) w nerkach (dokładniej w kłębuszkach i tętniczkach doprowadzających), co skutkuje zmniejszonym przepływem krwi przez nerki,
• spadek stężenia prostaglandyny (PGE₂) na obwodzie, co znosi jej działanie rozszerzające naczynia krwionośne i skutkuje wzrostem ciśnienia tętniczego krwi,
• spadek stężenia prostacykliny (PGI₂) w komórkach śródbłonka naczyń, co znosi jej działanie silnie rozszerzające naczynia krwionośne i skutkuje wzrostem ciśnienia tętniczego krwi.

Uznawaną powszechnie za indukowaną stanem zapalnym izoformę COX-2 odkryto również w nerkach (w podocytach, we wstępującym ramieniu pętli Henlego, plamce gęstej i tętniczkach doprowadzających),^[9] w których pośredniczy ona w syntezie prostaglandyny (PGE₂) o działaniu diuretycznym i natriuretycznym. Blokowanie COX-2 w nerkach powoduje zatem:^[4]

• spadek stężenia prostaglandyny (PGE₂), co skutkuje zwiększoną reabsorpcją jonów sodu i wody, a co za tym idzie retencją płynów w ustroju i wzrostem ciśnienia krwi.

Przedstawione mechanizmy indukowania wzrostu ciśnienia tętniczego krwi po zastosowaniu leków z grupy NLPZ dowodzą, że stosowanie nie tylko nieselektywnych, ale również selektywnie działających względem COX-2 leków z grupy NLPZ, obarczone jest ryzykiem wzrostu ciśnienia krwi.^[10]

Wpływ wybranych leków z grupy NLPZ na ciśnienie tętnicze krwi

Leki z grupy NLPZ nie wpływają na wartości ciśnienia tętniczego krwi w taki sam sposób.

Z kolei wyniki metaanalizy przeprowadzonej w 2009 roku wykazały, że koksyby powodują większy wzrost w wartościach ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu do placebo i do klasycznych NLPZ (diklofenak, naproksen), odpowiednio o 3,18 mm Hg i 0,91 mm Hg dla ciśnienia skurczowego oraz o 1,34 mm Hg i 0,34 mm Hg dla ciśnienia rozkurczowego. Efekt ten wyraźniejszy był dla rofekoksybu (wycofany z obrotu w 2004 r.) i etorykoksybu (Kostarox, Roticox), niż dla celekoksybu (Celebrex, Aclexa).^[12].

Interakcje NLPZ z lekami hipotensyjnymi

Jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ (z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego w dawce 75 mg)^[13] oraz leków obniżających ciśnienie krwi z grup: inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), diuretyki, β-blokery i blokery receptora dla angiotensyny, powoduje znoszenie działania leków hipotensyjnych.

Piśmiennictwo

1. nfz.gov.pl. (2022). RAPORT NFZ: Nadciśnienie tętnicze. Aktualizacja: 17.05.2022. Pobrano z: https://shiny.nfz.gov.pl/nadcisnienie_tetnicze/⬏
2. Johnson, A. G., Nguyen, T. V., Day, R. O. (1994). Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis. Annals of internal medicine, 121(4), 289–300⬏
3. Samborski, W., Sikorska, D., Niklas, A., Filipiak, K.J., Kaczmarczyk, J., Dobrowolska, A., Tykarski, A. (2018). NLPZ a powikłania sercowo-naczyniowe i gastroenterologiczne — algorytm wyboru. Varia Medica, 2(6), 571–578⬏
4. Simmons, D. L., Botting, R. M., Hla, T. (2004). Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacological reviews, 56(3), 387–437⬏⬏
5. White W. B. (2007). Cardiovascular effects of the cyclooxygenase inhibitors. Hypertension, 49(3), 408–418⬏⬏
6. Samborski, W., Sikorska, D., Niklas, A., Filipiak, K.J., Kaczmarczyk, J., Dobrowolska, A., Tykarski ,A. (2018). NLPZ a powikłania sercowo-naczyniowe i gastroenterologiczne — algorytm wyboru. Varia Medica, 2(6), 571–578⬏
7. Rahman, M., Wright, J. T., Jr, Douglas, J. G. (1997). The role of the cytochrome P450-dependent metabolites of arachidonic acid in blood pressure regulation and renal function: a review. American journal of hypertension, 10(3), 356–365⬏
8. Simmons, D. L., Botting, R. M., & Hla, T. (2004). Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacological reviews, 56(3), 387–437⬏
9. Harris R. C. (1996). The macula densa: recent developments. Journal of hypertension, 14(7), 815–822⬏
10. Brater, D. C., Harris, C., Redfern, J. S., Gertz, B. J. (2001). Renal effects of COX-2-selective inhibitors. American journal of nephrology, 21(1), 1–15⬏
11. Morrison, A., Ramey, D. R., van Adelsberg, J., Watson, D. J. (2007). Systematic review of trials of the effect of continued use of oral non-selective NSAIDs on blood pressure and hypertension. Current medical research and opinion, 23(10), 2395–2404⬏
12. Chan, C. C., Reid, C. M., Aw, T. J., Liew, D., Haas, S. J., Krum, H. (2009). Do COX-2 inhibitors raise blood pressure more than nonselective NSAIDs and placebo? An updated meta-analysis. Journal of hypertension, 27(12), 2332–2341⬏
13. Zanchetti, A., Hansson, L., Leonetti, G., Rahn, K. H., Ruilope, L., Warnold, I., Wedel, H. (2002). Low-dose aspirin does not interfere with the blood pressure-lowering effects of antihypertensive therapy. Journal of hypertension, 20(5), 1015–1022⬏
14. Morgan, T. O., Anderson, A., Bertram, D. (2000). Effect of indomethacin on blood pressure in elderly people with essential hypertension well controlled on amlodipine or enalapril. American journal of hypertension, 13(11), 1161–1167⬏
15. Villa, J., Cano, A., Franco, D., Monsalve, M., Hincapié, J., Amariles, P. (2014). Relevancia clínica de las interacciones medicamentosas entre antiinflamatorios no esteroideos y antihipertensivos [Clinical relevance of drug interactions between nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) and antihypertensives]. Atencion primaria, 46(9), 464–474⬏