Ammonaps

Każda tabletka zawiera 500 mg fenylomaślanu sodu.

Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 2,7 mmol (62 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każdy gram granulatu zawiera 940 mg fenylomaślanu sodu.

Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu

Jedna mała łyżka granulatu zawiera 6,5 mmol (149) mg sodu.

Jedna średnia łyżka granulatu zawiera 17,7 mmol (408 mg) sodu.

Jedna duża łyżka granulatu zawiera 52,2 mmol (1200 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka.

Tabletki są koloru białawego, owalne z wytłoczonym napisem „UCY 500”.

Granulat.

Granulat jest koloru białawego.

AMMONAPS jest wskazany jako leczenie pomocnicze w przewlekłej terapii zaburzeń cyklu mocznikowego, w tym niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej.

Produkt ten jest wskazany u wszystkich pacjentów z chorobą ujawniającą się w okresie noworodkowym (całkowite niedobory enzymów, pojawiające się w ciągu pierwszych 28 dni życia).

Produkt jest także wskazany u pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie późniejszym (częściowe niedobory enzymów, pojawiające się po upływie pierwszego miesiąca życia), z encefalopatią hiperamonemiczną w wywiadzie.

Leczenie produktem leczniczym AMMONAPS powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego.

Tabletki AMMONAPS przeznaczone są dla osób dorosłych i dzieci, które są w stanie połknąć tabletki.

AMMONAPS jest także dostępny w postaci granulatu przeznaczonego dla niemowląt, dzieci, które nie są w stanie połknąć tabletek, a także dla pacjentów z zaburzeniami połykania.

Dawka dobowa powinna być indywidualnie dostosowana z uwzględnieniem tolerancji białka przez pacjenta oraz dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju.

Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:

• 450 - 600 mg/kg mc./dobę u dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg
• 9,9 - 13,0 g/m 2 pc./dobę u dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 20 g/dobę (40 tabletek).

Monitorowanie leczenia: Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny oraz białek w osoczu krwi powinny być prawidłowe. Stężenie glutaminy w osoczu krwi powinno być mniejsze niż 1 000 µmol/l.

Zalecenia dietetyczne: AMMONAPS należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny.

U pacjentów ze zdiagnozowanym w okresie noworodkowym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej lub karbamoilotransferazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny albo argininy w ilości 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m 2 pc./dobę.

U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w ilości 0,4 - 0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8 - 15,4 g/m 2 pc./dobę.

Jeśli wskazane jest dodatkowe spożycie kalorii, zaleca się podawanie produktu bezbiałkowego.

Całkowitą dawkę dobową produktu AMMONAPS należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku (np. trzy razy na dobę). Tabletki należy zażywać z dużą ilością wody.

Leczenie produktem leczniczym AMMONAPS powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego.

Granulat AMMONAPS należy podawać doustnie (niemowlętom i dzieciom, które nie są w stanie połykać tabletek oraz pacjentom z dysfagią) lub przez gastrostomię bądź sondę żołądkową.

Dawka dobowa powinna być indywidualnie dostosowana z uwzględnieniem tolerancji białka przez pacjenta oraz dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju.

Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:

450 - 600 mg/kg mc./dobę u noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg

9,9 - 13,0 g/m 2 pc./dobę u dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 20 g/dobę.

Monitorowanie leczenia: Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny oraz białek w osoczu krwi powinny być prawidłowe. Stężenie glutaminy w osoczu krwi powinno być mniejsze niż 1 000 µmol/l.

Zalecenia dietetyczne: AMMONAPS należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny.

U pacjentów ze zdiagnozowanym w okresie noworodkowym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej lub karbamoilotransferazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny albo argininy w ilości 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m 2 pc./dobę.

U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w ilości 0,4 - 0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8 - 15,4 g/m 2 pc./dobę.

Jeśli wskazane jest dodatkowe spożycie kalorii, zaleca się podawanie produktu bezbiałkowego.

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku (np. 4-6 razy na dobę u małych dzieci). W przypadku podawania doustnego granulat należy zmieszać z pokarmem stałym (takim jak ziemniaki pureé lub mus jabłkowy) lub z płynem (takim jak woda, sok jabłkowy, sok pomarańczowy lub gotowy pokarm dla niemowląt niezawierający białka).

Dołączono trzy łyżki do dozowania leku, odmierzające 1,2 g, 3,3 g lub 9,7 g fenylomaślanu sodu.

Butelkę należy lekko wstrząsnąć przed użyciem.

Ciąża.

−

Karmienie piersią.

−

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną −

w punkcie 6.1.

Tabletek AMMONAPS nie należy stosować u pacjentów z dysfagią (utrudnione połykanie) ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia owrzodzeń przełyku, jeśli tabletki nie zostaną szybko przeniesione do żołądka.

Ten produkt leczniczy zawiera 62 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 3% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu.

Maksymalna zalecana dobowa dawka tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu, co stanowi 124% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu.

AMMONAPS uważa się za produkt o dużej zawartości sodu. Należy wziąć pod uwagę tę informację szczególnie u pacjentów na diecie ubogosodowej. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu AMMONAPS u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek i w stanach klinicznych, w których dochodzi do retencji sodu z obrzękami.

Ponieważ w metabolizmie oraz wydalaniu fenylomaślanu sodu udział biorą wątroba i nerki, AMMONAPS należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

W przebiegu leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może być przyczyną utraty potasu z moczem.

Także w czasie leczenia, u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna.

AMMONAPS nie jest zalecany do leczenia ostrej hiperamonemii, która stanowi nagły przypadek medyczny wymagający natychmiastowej pomocy lekarskiej.

U dzieci, które nie są w stanie połknąć tabletki, zaleca się podanie produktu AMMONAPS w postaci granulatu.

Ten produkt leczniczy zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram fenylomaślanu sodu, co odpowiada 6% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu.

Maksymalna zalecana dobowa dawka tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu, co stanowi 124% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu.

AMMONAPS uważa się za produkt o dużej zawartości sodu. Należy wziąć pod uwagę tę informację szczególnie u pacjentów na diecie ubogosodowej.

Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu AMMONAPS u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek i w stanach klinicznych, w których dochodzi do retencji sodu z obrzękami.

Ponieważ w metabolizmie oraz wydalaniu fenylomaślanu sodu udział biorą wątroba i nerki, AMMONAPS należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

W przebiegu leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może być przyczyną utraty potasu z moczem.

Także w czasie leczenia, u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna.

AMMONAPS nie jest zalecany do leczenia ostrej hiperamonemii, która stanowi nagły przypadek medyczny wymagający natychmiastowej pomocy lekarskiej.

Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie sprzężonego metabolitu fenylomaślanu sodu przez nerki.

Opublikowano raporty dotyczące hiperamonemii wywołanej przez haloperydol oraz kwas walproinowy. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek strukturalnych, a tym samym zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu krwi. W przypadku stosowania tych leków zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu krwi.

Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie sprzężonego metabolitu fenylomaślanu sodu przez nerki.

Opublikowano raporty dotyczące hiperamonemii wywołanej przez haloperydol oraz kwas walproinowy. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek strukturalnych, a tym samym

zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu krwi. W przypadku stosowania tych leków zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu krwi.

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego w okresie ciąży. Podczas oceny badań eksperymentalnych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, tj. wpływ na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja szczurów w okresie płodowym na działanie fenylooctanu (czynnego metabolitu fenylomaślanu) powodowała uszkodzenia w komórkach piramidowych warstwy korowej; dendryty były dłuższe i cieńsze niż zazwyczaj oraz było ich mniej. Znaczenie tych danych dla kobiet w ciąży nie jest znane; dlatego stosowanie produktu AMMONAPS w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Podczas podawania podskórnie dużych dawek fenylooctanu (190 - 474 mg/kg) młodym szczurom zaobserwowano mniejszy wzrost i większą utratę neuronów oraz redukcję mieliny w OUN.

Dojrzewanie synaps mózgowych było spowolnione, a liczba funkcjonujących zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszyła się, co spowodowało zaburzenia rozwoju mózgu. Nie określono, czy fenylooctan jest wydzielany do mleka ludzkiego, dlatego też stosowanie produktu AMMONAPS w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Podczas podawania podskórnie dużych dawek fenylooctanu (190 - 474 mg/kg) młodym szczurom zaobserwowano mniejszy wzrost i większą utratę neuronów oraz redukcję mieliny w OUN.

Dojrzewanie synaps mózgowych było spowolnione, a liczba funkcjonujących zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszyła się, co spowodowało zaburzenia rozwoju mózgu. Nie określono, czy fenylooctan jest wydzielany do mleka ludzkiego, dlatego też stosowanie produktu AMMONAPS w okresie laktacji karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Jeden przypadek przedawkowania miał miejsce u 5-miesięcznego niemowlęcia po podaniu przypadkowo dawki 10 g (1370 mg/kg mc.). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego.

Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazuje zależne od dawki działanie neurotoksyczne po podaniu dożylnym w dawce do 400 mg/kg mc./dobę. Objawy neurotoksyczności obejmowały przede wszystkim senność, zmęczenie oraz zawroty głowy. Rzadziej występowały objawy takie jak: zaburzenia świadomości, bóle głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia słuchu, dezorientacja, zaburzenia pamięci oraz nasilenie istniejącej neuropatii.

W przypadku przedawkowania, należy przerwać leczenie i zastosować leczenie podtrzymujące.

Wskazane może być przeprowadzenie hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Fenylomaślan sodu jest pro-lekiem, który szybko ulega przemianie do fenylooctanu. Fenylooctan jest związkiem metabolicznie czynnym, który wiąże się z glutaminą poprzez acetylację i tworzy fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Z molarnego punktu widzenia fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu. Na podstawie badań wydalania fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego możliwe jest oszacowanie, że na każdy gram podanego fenylomaślanu sodu powstaje od 0,12 do 0,15 g azotu z fenyloacetyloglutaminy. Fenylomaślan sodu zmniejsza zatem podwyższone stężenia amoniaku i glutaminy w osoczu krwi u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego.Ważne jest wczesne postawienie diagnozy i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia w celu zwiększenia przeżywalności i poprawienia wyników klinicznych.

Dawniej zaburzenia cyklu mocznikowego, które pojawiły się już w okresie noworodkowym, niemal zawsze kończyły się śmiercią w pierwszym roku życia, nawet jeśli stosowano dializy otrzewnowe i podawano niezbędne aminokwasy lub ich odpowiedniki niezawierające azotu. Po zastosowaniu hemodializy, wykorzystaniu alternatywnych dróg wydalania nadmiaru azotu (fenylomaślan sodu, benzoesan sodu oraz fenylooctan sodu), ograniczeniu spożycia białka, a także, w niektórych przypadkach, suplementacji aminokwasów, współczynnik przeżycia noworodków zdiagnozowanych po urodzeniu (ale w ciągu pierwszego miesiąca życia) zwiększył się do prawie 80%, przy czym większość zgonów wystąpiła w przebiegu epizodu ostrej encefalopatii hiperamonemicznej.

U pacjentów, u których choroba wystąpiła w okresie noworodkowym, odnotowano wysoki wskaźnik upośledzenia umysłowego.

U pacjentów zdiagnozowanych w okresie ciąży i poddanych leczeniu przed wystąpieniem encefalopatii hiperamonemicznej wskaźnik przeżycia wyniósł 100%, ale nawet u wielu spośród tych pacjentów stwierdzono później upośledzenie funkcji poznawczych oraz inne zaburzenia neurologiczne.

U pacjentów, u których niedobór enzymów ujawnił się w późniejszym okresie, w tym kobiet będących heterozygotami dla niedoboru karbamoilotransferazy ornitynowej, którzy przebyli epizod encefalopatii hiperamonemicznej i zostali następnie poddani przewlekłemu leczeniu dietetycznemu z ograniczeniem spożycia białka i otrzymywali fenylomaślan sodu, wskaźnik przeżycia wyniósł 98%.

U większości tych pacjentów iloraz inteligencji badany w testach mieścił się w zakresie pomiędzy przeciętnym ilorazem inteligencji a granicą opóźnienia umysłowego. Ich funkcje poznawcze pozostawały względnie niezmienione w trakcie leczenia fenylomaślanem.

Mało prawdopodobne jest ustąpienie istniejących wcześniej zaburzeń neurologicznych w trakcie leczenia, a u niektórych pacjentów może nadal postępować pogorszenie stanu neurologicznego.

Podawanie produktu leczniczego AMMONAPS może być konieczne przez całe życie, chyba że przeprowadzona zostanie ortotopowa transplantacja wątroby.

Celuloza mikrokrystaliczna

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Wapnia stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Nie dotyczy.

2 lata.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.