Aprepitant Sandoz

Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o dużym i umiarkowanym ryzyku wymiotów u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.

Produkt leczniczy Aprepitant Sandoz o mocy 125 mg i mocy 80 mg stosuje się jako element leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.2).

Aprepitant Sandoz, 80 mg

Każda kapsułka twarda zawiera 80 mg aprepitantu (Aprepitantum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 80 mg sacharozy.

Aprepitant Sandoz, 125 mg

Każda kapsułka twarda zawiera 125 mg aprepitantu (Aprepitantum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 125 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda

Aprepitant Sandoz, 80 mg

Nieprzezroczyste żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 2, z białym korpusem i białym wieczkiem, zawierające białe lub prawie białe peletki.

Aprepitant Sandoz, 125 mg

Nieprzezroczyste żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 1, z białym korpusem i różowym wieczkiem, zawierające białe lub prawie białe peletki.

Dawkowanie

Dorośli

Produkt Aprepitant Sandoz podaje się przez 3 dni w ramach schematu leczenia obejmującego kortykosteroid i antagonistę receptora 5-HT 3 . Zalecana dawka wynosi 125 mg raz na dobę, doustnie na godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę, doustnie rano w dniach

• 2. i 3.

Zalecane są następujące schematy leczenia u dorosłych w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym ze stosowaniem emetogennej chemioterapii przeciwnowotworowej:

Schemat leczenia w przypadku chemioterapii o wysokim ryzyku nudności i wymiotów

Patrz materiały informacyjne dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT 3 Deksametazon należy podać na 30 minut przed chemioterapią w pierwszym dniu i rano w dniach od

• 2. do 4. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje między substancjami czynnymi.

Schemat leczenia w przypadku chemioterapii o umiarkowanym ryzyku nudności i wymiotów

antagonisty receptora 5-HT 3 . Patrz materiały informacyjne dotyczące właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT 3 Deksametazon należy podać na 30 minut przed chemioterapią w pierwszym dniu. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje między substancjami czynnymi.

Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

Aprepitant Sandoz podaje się przez 3 dni w ramach schematu leczenia obejmującego antagonistę receptora 5-HT 3 . Zalecana dawka produktu leczniczego Aprepitant Sandoz w postaci kapsułek to 125 mg doustnie w dniu 1. oraz 80 mg doustnie w dniach 2. i 3. Aprepitant Sandoz podaje się doustnie w dniach 1., 2. i 3. na 1 godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii. Jeśli chemioterapia nie jest podawana w 2. i 3. dniu, produkt leczniczy Aprepitant Sandoz należy podawać rano. W celu uzyskania informacji na temat właściwego dawkowania wybranego antagonisty receptora 5-HT 3 należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL). Jeśli razem z produktem Aprepitant Sandoz podawany jest kortykosteroid, taki jak deksametazon, jego dawka powinna stanowić 50% zwykle stosowanej dawki (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kapsułek Aprepitant Sandoz o mocy 80 mg i 125 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Brak dostępnych danych. Należy zapoznać się z ChPL dla proszku do sporządzania zawiesiny doustnej w celu uzyskania informacji dotyczących właściwego dawkowania u niemowląt, małych dzieci i dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat.

Dane ogólne

Liczba danych dotyczących skuteczności skojarzonego leczenia z zastosowaniem innych kortykosteroidów i antagonistów receptora 5-HT 3 jest ograniczona. Dodatkowe informacje dotyczące skojarzonego leczenia z kortykosteroidami, patrz punkt 4.5. Należy zapoznać się z ChPL jednocześnie stosowanych antagonistów receptora 5-HT 3 .

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Płeć

Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowywanie dawki nie jest konieczne.

Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy stosować produkt Aprepitant Sandoz z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania

Kapsułkę twardą należy połykać w całości. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5).

Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

U tych pacjentów należy stosować aprepitant z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.2).

Interakcje związane z CYP3A4

Aprepitant należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie doustne substancje czynne metabolizowane głównie przez CYP3A4 oraz substancje o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl i chinidyna (patrz punkt 4.5). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania z irynotekanem, gdyż takie skojarzenie może spowodować zwiększenie działania toksycznego.

Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9)

U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę należy ściśle kontrolować wartość znormalizowanego współczynnika protrombinowego (ang. International Normalised Ratio, INR) podczas stosowania aprepitantu i przez 14 dni po każdym 3-dniowym kursie leczenia aprepitantem (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona w trakcie leczenia aprepitantem i przez 28 dni po jego zastosowaniu. W trakcie leczenia aprepitantem i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej jego dawki należy stosować inne, niehormonalne dodatkowe metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.5).

Kapsułki produktu Aprepitant Sandoz zawierają sacharozę.

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4.

Aprepitant jest także induktorem CYP2C9. Podczas stosowania aprepitantu następuje zahamowanie aktywności CYP3A4. Po zakończeniu leczenia aprepitant powoduje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji. Wydaje się, że aprepitant nie wchodzi w interakcję z białkiem transportującym glikoproteiną P, na co wskazuje brak interakcji aprepitantu z digoksyną.

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych

Hamowanie aktywności CYP3A4

Aprepitant (125 mg/80 mg), jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, może zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Podczas 3-dniowego leczenia aprepitantem całkowita ekspozycja na doustnie podawane substraty CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie. Spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Aprepitantu nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.3). Hamowanie aktywności CYP3A4 przez aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia tych substancji czynnych w osoczu, co może prowadzić do poważnych lub zagrażających życiu reakcji. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i doustnie podawanych substancji czynnych metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl i chinidyna (patrz punkt 4.4).

Kortykosteroidy

Deksametazon

Zwykle stosowaną doustną dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50% podczas jednoczesnego stosowania z aprepitantem w schemacie 125 mg/80 mg. Dawkę deksametazonu podawaną w trakcie badań klinicznych dotyczących nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię wybrano z uwzględnieniem jego interakcji z substancjami czynnymi (patrz punkt 4.2).

Aprepitant podawany według schematu 125 mg w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1.

dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dniach od 2. do 5., zwiększał 2,2-krotnie wartość AUC deksametazonu (substratu CYP3A4) w 1. i 5. dniu.

Metyloprednizolon

Podczas jednoczesnego stosowania z aprepitantem w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną dożylną dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 25%, a zwykle stosowaną doustną dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%. Podczas stosowania schematu obejmującego aprepitant w dawce 125 mg w skojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1.

dniu i aprepitant w dawce 80 mg na dobę w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w dniach 2. i 3., wartość AUC metyloprednizolonu (substrat CYP3A4) zwiększała się 1,3-krotnie w 1.

dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu.

Podczas ciągłego stosowania metyloprednizolonu, jego AUC może zmniejszyć się w późniejszych punktach czasowych w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu stosowania aprepitantu ze względu na

pobudzenie aktywności CYP3A4 przez aprepitant. Można spodziewać się, że działanie to będzie silniejsze podczas doustnego podawania metyloprednizolonu.

Chemioterapeutyki

W badaniach farmakokinetycznych aprepitant podawany w schemacie 125 mg w dniu 1. i 80 mg na dobę w dniach 2. i 3., nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu lub winorelbiny podawanej dożylnie w dniu 1. lub dniu 8. Ponieważ wpływ aprepitantu na farmakokinetykę podawanych doustnie substratów CYP3A4 jest większy niż wpływ aprepitantu na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie chemioterapeutykami metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Należy zachować ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie objawów neurotoksyczności (potencjalne działanie niepożądane ifosfamidu) po jednoczesnym zastosowaniu aprepitantu z ifosfamidem.

Immunosupresanty

Podczas leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang. chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) w schemacie 3-dniowym spodziewane jest przejściowe umiarkowane zwiększenie, a następnie łagodne zmniejszenie ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Ze względu na krótki czas trwania 3-dniowego schematu i zależne od czasu ograniczone zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszenia dawki immunosupresantu podczas 3 dni jednoczesnego stosowania z aprepitantem.

Midazolam

Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu (125 mg/80 mg) i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia midazolamu i benzodiazepiny w osoczu.

Aprepitant zwiększał wartość AUC midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) 2,3-krotnie w 1. dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu, gdy midazolam podawany był w pojedynczej dawce doustnej 2 mg w 1. i 5. dniu leczenia aprepitantu podawanego w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg/dobę w dniach od 2. do 5.

W innym badaniu z zastosowaniem midazolamu podawanego dożylnie aprepitant stosowano w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg/dobę w 2. i 3. dniu, a midazolam w dawce 2 mg przed rozpoczęciem 3-dniowego cyklu leczenia aprepitantem oraz w dniach 4., 8. i 15. Aprepitant zwiększył wartość AUC midazolamu o 25% w 4. dniu oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dniu i o 4% w 15. dniu.

Tego działania nie uznano za istotne klinicznie.

W trzecim badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie i doustnie, aprepitant (125 mg w 1. dniu i 80 mg/dobę w 2. i 3. dniu) stosowano razem z ondansetronem (32 mg w 1. Dniu), deksametazonem (12 mg w 1. dniu i 8 mg w dniach od 2. do 4). Takie połączenie (tj. aprepitant, ondansetron i deksametazon) zmniejszało AUC podanego doustnie midazolamu o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu i o 17% w 22. dniu. Tego działania nie uznano za istotne klinicznie.

Zakończono dodatkowe badanie z zastosowaniem podawanego dożylnie midazolamu oraz aprepitantu.

Midazolam w dawce 2 mg podawano dożylnie 1 godzinę po doustnym podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg. Wartość AUC midazolamu w osoczu zwiększyła się 1,5-krotnie. Tego działania nie uznano za istotne klinicznie.

Pobudzenie aktywności

Aprepitant, jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji, może zmniejszać stężenia w osoczu substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu 3-dniowego kursu leczenia aprepitantem. W przypadku substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające, a najsilniejsze działanie obserwuje się po 3 - 5 dniach od zakończenia 3-dniowego leczenia

aprepitantem. Efekt ten utrzymuje się przez kilka dni, następnie powoli się zmniejsza i staje już nieznaczący klinicznie przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia aprepitantem. Doustne przyjmowanie aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni powoduje również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Nie ma danych dotyczących wpływu na aktywność izoenzymów CYP2C8 i CYP2C19.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych, które są metabolizowane przez CYP2C9.

Warfaryna

U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę należy ściśle kontrolować znormalizowany współczynnik protrombinowy (INR) podczas podawania aprepitantu i przez 2 tygodnie po każdym 3-dniowym kursie stosowania aprepitantu w celu złagodzenia nudności i wymiotów spowodowanych przez chemioterapię (patrz punkt 4.4). U zdrowych ochotników otrzymujących długotrwale warfarynę, podanie 125 mg aprepitantu w 1. dniu oraz 80 mg/dobę w dniach 2. i 3., nie wpływało na wartość AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. Dniu, ale stwierdzono zmniejszenie o 34% stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substrat CYP2C9) wraz ze zmniejszeniem INR o 14% po 5 dniach od zakończenia leczenia aprepitantem.

Tolbutamid

Aprepitant podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg/dobę w 2. i 3. dniu, zmniejszał wartość AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu i o 15% w 15. dniu, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed rozpoczęciem 3-dniowego schematu podawania aprepitantu oraz w dniach 4., 8. i 15.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu aprepitantu możliwe jest zmniejszenie skuteczności hormonalnej antykoncepcji. W trakcie leczenia aprepitantem i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej jego dawki należy stosować inne, niehormonalne dodatkowe metody zapobiegania ciąży.

W badaniu klinicznym pojedyncze dawki doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawano w okresie od 1. do 21. dnia jednocześnie z aprepitantem (125 mg w 8. dniu oraz 80 mg/dobę a w dniach 9. i 10.), ondansetronem (dożylnie 32 mg w 8. dniu) i deksametazonem (doustnie 12 mg w 8. dniu oraz 8 mg/dobę w dniach 9., 10. i 11.). W badaniu tym w okresie od 9. do 21. dnia stwierdzono zmniejszenie najmniejszych stężeń etynyloestradiolu o 64% i zmniejszenie najmniejszych stężeń noretyndronu o 60%.

Antagoniści 5-HT 3

W badaniach interakcji klinicznych aprepitant nie wpływał w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu).

Wpływ innych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne aprepitantu

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu z substancjami czynnymi hamującymi aktywność CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon i inhibitory proteazy), gdyż takie połączenie może spowodować kilkakrotne zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Należy unikać jednoczesnego podawania aprepitantu z substancjami czynnymi silnie indukującymi CYP3A4 (tj. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital), gdyż takie połączenie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania aprepitantu i produktów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum).

Ketokonazol

W przypadku podania aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego schematu stosowania ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) w dawce 400 mg na dobę, wartość AUC aprepitantu zwiększyła się około 5-krotnie, a jego średni okres półtrwania w fazie końcowej zwiększył się około 3-krotnie.

Ryfampicyna

W przypadku podania aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego schematu stosowania ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) w dawce 600 mg na dobę, wartość AUC aprepitantu zmniejszyła się o 91%, a jego średni okres półtrwania w fazie końcowej zmniejszył się o 68%.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania aprepitantu w okresie ciąży. Nie określono w pełni możliwego toksycznego wpływu aprepitantu na rozrodczość, gdyż w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większej od ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi po podaniu dawki 125 mg/80 mg. Badania te nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Nieznany jest potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość. Aprepitantu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona w trakcie leczenia aprepitantem i przez 28 dni po jego zastosowaniu. W trakcie leczenia aprepitantem i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej jego dawki należy stosować inne, niehormonalne dodatkowe metody zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Karmienie piersią

Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Z tego względu nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania aprepitantu.

Aprepitant może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu aprepitantu mogą wystąpić zawroty głowy i uczucie zmęczenia (patrz punkt 4.8).

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie aprepitantu i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację pacjenta. Ze względu na przeciwwymiotne działanie aprepitantu, wywoływanie wymiotów poprzez podanie produktów leczniczych może nie być skuteczne.

Aprepitantu nie można usunąć metodą hemodializy.

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK1) substancji P.

Sacharoza

Celuloza mikrokrystaliczna sfery 500

Hydroksypropyloceluloza

Sodu laurylosiarczan

Osłonka kapsułki (125 mg)

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Osłonka kapsułki (80 mg)

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Nie dotyczy.

3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

19.08.2020 r.