Camzyos

CAMZYOS jest wskazany do leczenia objawowej (klasa II–III według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, NYHA) kardiomiopatii przerostowej zawężającej (ang. obstructive hypertrophic cardiomyopathy, oHCM) u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).

CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 2,5 mg mawakamtenu (Mavacamtenum).

CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg mawakamtenu (Mavacamtenum).

CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 10 mg mawakamtenu (Mavacamtenum).

CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 15 mg mawakamtenu (Mavacamtenum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda (kapsułka)

CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde

Jasnofioletowe, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „2.5 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym.

Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm.

CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde

Żółte, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „5 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym. Rozmiar kapsułki:

długość około 18,0 mm.

CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde

Różowe, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „10 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym.

Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm.

CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde

Szare, nieprzezroczyste wieczko z nadrukiem „15 mg” w kolorze czarnym oraz biały, nieprzezroczysty korpus z nadrukiem „Mava” w kolorze czarnym, oba w kierunku promieniowym.

Rozmiar kapsułki: długość około 18,0 mm.

Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z kardiomiopatią.

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) pacjenta metodą echokardiografii (patrz punkt 4.4). Jeśli LVEF wynosi < 55%, nie należy rozpoczynać leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Należy wykonać genotypowanie pacjentów pod kątem cytochromu P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) w celu ustalenia odpowiedniej dawki mawakamtenu. U pacjentów z fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 (ang. poor metaboliser, PM) może wystąpić (maksymalnie trzykrotny) wzrost ekspozycji na mawakamten mogący skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia dysfunkcji skurczowej w porównaniu z osobami z prawidłową szybkością metabolizmu (patrz punkty 4.4 i 5.2). W razie rozpoczęcia leczenia przed ustaleniem fenotypu CYP2C19 do momentu określenia fenotypu CYP2C19 pacjenci powinni przestrzegać instrukcji dotyczących dawkowania obowiązujących w przypadku osób z wolnym metabolizmem (patrz Rycina 1. i 3. oraz Tabela 1.).

Dawkowanie

Zakres dawek wynosi od 2,5 mg do 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg albo 15 mg).

Fenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19

Zalecana dawka początkowa to 2,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 5 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu ciśnień w drodze odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract, LVOT) metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna (patrz Rycina 1.).

Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19

Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 15 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu LVOT metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna (patrz Rycina 2.).

Po osiągnięciu indywidualnej dawki podtrzymującej pacjentów z wartością LVEF≥ 55% należy poddawać ocenie co 6 miesięcy. Pacjentów z wartością LVEF 50 – 55%, niezależnie od gradientu

LVOT w próbie Valsalvy, należy poddawać ocenie co 3 miesiące (patrz Rycina 3.). Jeśli podczas którejkolwiek wizyty wartość LVEF u pacjenta wyniesie < 50%, leczenie należy przerwać na 4 tygodnie oraz dopóki LVEF nie osiągnie wartości ≥ 50% (patrz Rycina 4.).

U pacjentów, u których występują choroby współistniejące, takie jak poważne zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia), które mogą upośledzać czynność skurczową, zaleca się ocenę LVEF, przy czym nie zaleca się zwiększania dawki do czasu ustąpienia choroby współistniejącej (patrz punkt 4.4).

Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi (np. brak poprawy w zakresie objawów, jakości życia, wydolności wysiłkowej, gradientu LVOT) po 4– 6 miesiącach przyjmowania maksymalnej tolerowanej dawki.

Rycina 1.: Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm

CYP2C19

Tydzień 4.* Tydzień 8.* Tydzień 12.*

Gradient LVOT po

próbie Valsalvy

Gradient LVOT Ponowne Patrz Faza leczenia ≥ 20 mmHg rozpoczęcie po próbie podtrzymującego na Valsalvy podawania Rycinie 3

dawki 2,5 mg

raz na dobę 1. Ponowne rozpoczęcie Wstrzymanie

< 20 mmHg od dawki 2,5 mg raz leczenia

na dobę, gdy LVEF ≥ 50%.

• 2. Ponowne sprawdzenie Dawka 2,5 mg < 20 mmHg stanu klinicznego, raz na dobę; gradientu LVOT po rozpocząć Wstrzymanie próbie Valsalvy i podawanie leczenia wartości LVEF po jedynie wówczas, 4 tygodniach i gdy LVEF ≥ 55% utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne < 20 mmHg

8 tygodni, chyba że

Utrzymanie LVEF ≥ 20 mmHg dawki wyniesie < 50% 2,5 mg raz

na dobę Utrzymanie

Patrz Faza leczenia dawki

≥ 20 mmHg podtrzymującego na 2,5 mg raz na dobę Rycinie 3

• Przerwać leczenie, gdy LVEF wynosi < 50% podczas dowolnej wizyty lekarskiej; ponownie rozpocząć leczenie po 4 tygodniach, jeśli LVEF wynosi ≥ 50% (patrz Rycina 4.).

LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract)

Rycina 2.: Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na umiarkowany,

prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19

Tydzień 4.* Tydzień 8.* Tydzień 12.*

Gradient LVOT

• 1. Ponowne rozpoczęcie po próbie Valsalvy od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥ 50%.

Gradient LVOT

Wstrzymanie 2. Ponowne sprawdzenie po próbie < 20 mmHg leczenia stanu klinicznego, Valsalvy gradientu LVOT po

próbie Valsalvy i Zmniejszenie wartości LVEF po dawki do

< 20 mmHg 4 tygodniach i 2,5 mg raz

utrzymanie bieżącej na dobę

dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że

Dawka 5 mg raz LVEF wyniesie < 50% na dobę; 3.

rozpocząć Utrzymanie dawki podawanie ≥ 20 mmHg 2,5 mg raz jedynie wówczas, na dobę gdy LVEF ≥ 55%

Zmniejszenie Patrz Faza leczenia dawki do podtrzymującego na < 20 mmHg Utrzymanie 2,5 mg raz Rycinie 3 ≥ 20 mmHg na dobę dawki 5 mg

raz na dobę

Utrzymanie ≥ 20 mmHg dawki 5 mg raz na dobę

• Przerwać leczenie, gdy LVEF wynosi < 50% podczas dowolnej wizyty lekarskiej; ponownie

rozpocząć leczenie po 4 tygodniach, jeśli LVEF wynosi ≥ 50% (patrz Rycina 4.).

LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract)

Rycina 3.: Faza leczenia podtrzymującego

Tydzień 12. i kolejne wizyty

LVEF < 50% Patrz Rycina 4.

Utrzymanie bieżącej dawki i wizyta kontrolna po Bieżąca dawka LVEF 50 - < 55% niezależnie od 3 miesiącach.

(bez wstrzymywania gradientu LVOT po próbie Valsalvy

leczenia)

• 1. Utrzymanie bieżącej dawki.
• 2. Ponowne sprawdzanie stanu klinicznego, gradientu LVOT w próbie Valsalvy i wartości LVEF ≥ 55% oraz

LVEF co 6 miesięcy.

gradient LVOT w próbie Valsalvy

3. Podczas pierwszego 6-miesięcznego cyklu należy

< 30 mmHg sprawdzić stan kliniczny po około 3 miesiącach.

• 1. Zwiększenie dawki do kolejnego wyższego poziomu dawki na dobę (w mg):

2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg LVEF ≥ 55% oraz 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości Gradient LVOT po próbie Valsalvy

LVEF w 4. tygodniu po zwiększeniu dawki i ≥ 30 mmHg

utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50%

• 3. Dalsze zwiększenie dawki jest dozwolone po 3 miesiącach leczenia dawką na bieżącym poziomie pod warunkiem, że LVEF wynosi ≥ 55%. Ponowne sprawdzenie w
• 4. tygodniu
• 4. Dawka maksymalna wynosząca 15 mg na dobę

W przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19:

Dawka maksymalna to 5 mg. W przypadku

dostosowywania dawki od 2,5 mg do 5 mg; wizyta kontrolna 4 i 8 tygodni później.

LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract)

Rycina 4.: Przerwanie podawania leku podczas którejkolwiek wizyty w ośrodku, jeśli wartość LVEF wyniesie < 50%

• 1. Ponowne rozpoczęcie leczenia od kolejnego niższego poziomu dawki na dobę (w mg)
• 5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg;

15 mg→10 mg

• W razie przerwania na etapie
• 1. Przerwanie podawania leku
• 2. Sprawdzanie parametrów z przyjmowania dawki 2,5 mg rozpocząć użyciem echokardiografii LVEF ≥ 50% ponownie od dawki 2,5 mg co 4 tygodnie do czasu, aż 2. Ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, LVEF wyniesie ≥ 50%

gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tygodniach i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne LVEF < 50%

8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie < 50%

• 3. Patrz Rycina 3.

Trwałe przerwanie podawania leku, jeśli

wartość LVEF dwukrotnie

wyniesie < 50% w przypadku

przyjmowania dawki 2,5 mg na dobę

LVEF = frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction); LVOT = droga odpływu lewej komory (ang. left ventricular outflow tract)

Modyfikacja dawki podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych

W przypadku jednoczesnego leczenia inhibitorami i induktorami CYP2C19 lub CYP3A4 należy wykonać czynności przedstawione w Tabeli 1 (patrz też punkt 4.5).

Tabela 1.: Modyfikacja dawki mawakamtenu podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych

• Dotyczy również pacjentów, u których nie ustalono jeszcze fenotypu CYP2C19.

Dawki pominięte lub przyjęte z opóźnieniem

W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją jak najszybciej, a następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować dwóch dawek tego samego dnia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów z łagodnymi (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej [eGFR] 60– 89 ml/min/1,73 m 2 ) lub umiarkowanymi (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Dawka początkowa mawakamtenu powinna wynosić 2,5 mg u wszystkich pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu ekspozycji na mawakamten (patrz punkt 5.2). Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi

zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mawakamtenu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Mawakamtenu nie należy stosować u dzieci w wieku do 12 lat ze względu na potencjalne zagrożenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Lek należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Kapsułkę należy połykać w całości, popijając wodą.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).
• Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).
• Jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Dysfunkcja skurczowa zdefiniowana jako objawowa LVEF < 50%

Mawakamten zmniejsza LVEF i może spowodować niewydolność serca wywołaną dysfunkcją skurczową, definiowaną jako objawowa LVEF < 50%. Pacjenci z poważną chorobą współistniejącą, taką jak zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia) bądź poddawani poważnemu zabiegowi kardiochirurgicznemu mogą być narażeni na większe ryzyko dysfunkcji skurczowej i progresji do niewydolności serca (patrz punkt 4.8). Nowa lub nasilająca się duszność, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, kołatanie serca, obrzęk nóg lub podwyższone stężenie N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) mogą być objawami przedmiotowymi i podmiotowymi dysfunkcji skurczowej i powinny skłaniać do oceny czynności serca. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić wartość LVEF, a następnie dokładnie ją monitorować. Może być konieczne przerwanie leczenia w celu utrzymania LVEF ≥ 50% (patrz punkt 4.2).

Ryzyko niewydolności serca lub utrata odpowiedzi na mawakamten z powodu interakcji

Mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez cytochrom CYP3A4, a u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w większości przez cytochrom CYP3A4, co może prowadzić do następujących interakcji (patrz punkt 4.5):

• Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego bądź umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub jakiegokolwiek inhibitora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej.
• Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki jakiegokolwiek inhibitora CYP3A4 lub CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem.
• Rozpoczęcie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem.
• Zaprzestanie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej.

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia mawakamtenem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje, z uwzględnieniem przyjmowania produktów leczniczych wydawanych bez recepty (takich jak omeprazol czy ezomeprazol).

• Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19 (patrz punkt 4.3).
• Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.3).
• Dostosowanie dawki mawakamtenu i (lub) ścisłe monitorowanie może być konieczne u pacjentów rozpoczynających lub przerywających leczenie bądź zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych stanowiących inhibitory albo induktory CYP2C19 lub CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5). Nie zaleca się nieregularnego podawania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z lekami o ujemnym działaniu inotropowym

Nie ustalono bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania mawakamtenu z dyzopiramidem lub stosowania mawakamtenu u pacjentów przyjmujących beta-adrenolityki w skojarzeniu z werapamilem lub diltiazemem. W związku z tym pacjentów stosujących jednocześnie te produkty lecznicze należy ściśle monitorować (patrz punkt 4.5).

Toksyczność dla zarodka i płodu

Na podstawie badań na zwierzętach przypuszcza się, że mawakamten podawany kobiecie w ciąży może wykazywać działanie toksyczne dla zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko dla płodu produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o tym ryzyku dla płodu, mieć ujemny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje leku Camzyos z innymi lekamiInterakcje leku Camzyos z alkoholem

Interakcje farmakodynamiczne

W przypadku rozpoczęcia leczenia nowym lekiem o ujemnym działaniu inotropowym lub zwiększenia dawki leku o ujemnym działaniu inotropowym u pacjenta otrzymującego mawakamten należy zapewnić ścisły nadzór lekarski z monitorowaniem LVEF do czasu osiągnięcia stałej dawki i odpowiedzi klinicznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na mawakamten

U osób z umiarkowanym, prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez cytochrom CYP3A4. U osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 jest on metabolizowany w większości przez cytochrom CYP3A4 (patrz punkt 5.2). Inhibitory/induktory

CYP2C19 oraz inhibitory/induktory CYP3A4 mogą w związku z tym wpływać na klirens mawakamtenu i zwiększać/zmniejszać stężenie mawakamtenu w osoczu, co zależy od fenotypu CYP2C19.

Do wszystkich badań klinicznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami włączano głównie osoby z prawidłową szybkością metabolizmu przy udziale CYP2C19, a do oceny interakcji pomiędzy lekami nie włączano osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19, w związku z czym nie ma całkowitej pewności co do wpływu jednoczesnego podawania inhibitorów CYP2C19 i CYP3A4 z mawakamtenem u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19.

Zalecenia dotyczące zmiany dawki i (lub) dodatkowego monitorowania pacjentów rozpoczynających lub przerywających leczenie bądź zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych stanowiących inhibitory CYP2C19 lub CYP3A4 albo induktory CYP2C19 lub CYP3A4 przedstawiono w Tabeli 2.

Silne inhibitory CYP2C19 i silne inhibitory CYP3A4

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie mawakamtenu w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.3).

Inhibitory CYP2C19

Nie badano wpływu umiarkowanego i silnego inhibitora CYP2C19 na farmakokinetykę mawakamtenu w badaniu interakcji pomiędzy lekami. Wpływ silnego inhibitora CYP2C19 (np. tyklopidyny) będzie podobny do wpływu u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 (patrz Tabela 1.).

Jednoczesne stosowanie mawakamtenu ze słabym inhibitorem CYP2C19 (omeprazolem) powodowało zwiększenie wartości AUC inf mawakamtenu o 48%, ale nie wpływało na wartość C max u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19.

Nieregularne stosowanie inhibitorów CYP2C19 (takich jak omeprazol lub ezomeprazol) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Nie badano wpływu silnych inhibitorów CYP3A4 na farmakokinetykę mawakamtenu w badaniu interakcji pomiędzy lekami. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie mawakamtenu z silnym inhibitorem CYP3A4 (itrakonazolem) u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 spowoduje zwiększenie wartości AUC 0-24 i C max mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 59% i 40%.

Jednoczesne stosowanie mawakamtenu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (werapamilem) u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 powodowało zwiększenie wartości AUC inf i C max mawakamtenu w osoczu odpowiednio o 16% i 52%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie.

Induktory CYP2C19 i CYP3A4

Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących interakcji w celu zbadania wpływu jednoczesnego podawania z silnym induktorem CYP3A4 i silnym induktorem CYP2C19. Przewiduje się, że jednoczesne podawanie mawakamtenu z silnym induktorem zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4 (np. ryfampicyną) istotnie wpływa na farmakokinetykę mawakamtenu i prowadzi do zmniejszenia skuteczności jego działania, w związku z czym nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami zarówno CYP2C19, jak i CYP3A4. W przypadku przerwania jednoczesnego leczenia silnym induktorem CYP2C19 lub CYP3A4 należy poszerzyć ocenę kliniczną i zmniejszyć dawkę mawakamtenu (patrz punkt 4.2).

Tabela 2.: Modyfikacja/monitorowanie dawki mawakamtenu podczas jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych

• Dotyczy również pacjentów, u których nie ustalono jeszcze fenotypu CYP2C19.

a Omeprazol jest uważany za słaby inhibitor CYP2C19 w dawce 20 mg raz na dobę i umiarkowany inhibitor CYP2C19 w całkowitej dawce dobowej 40 mg.

Wpływ mawakamtenu na inne produkty lecznicze

Dane z badań in vitro mawakamtenu wskazują, że może on powodować indukcję CYP3A4.

Jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 17-dniowym cyklu — w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19, nie zmniejszyło ekspozycji na etynyloestradiol i noretyndron, które są składnikami typowych doustnych środków antykoncepcyjnych i substratami dla CYP3A4. Ponadto jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 16-dniowym cyklu — w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19, powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o 13%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania mawakamtenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Przypuszcza się, że mawakamten podawany w okresie ciąży ma szkodliwy wpływ na zarodek i płód. W związku z tym produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Leczenie produktem leczniczym CAMZYOS należy zakończyć 6 miesięcy przed planowanym zajściem w ciążę (patrz punkt 4.4). Gdy pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać stosowanie mawakamtenu. Należy ją poinformować o związanym z leczeniem ryzyku szkodliwego oddziaływania na płód i przeprowadzać badania ultrasonograficzne.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet

Produkt leczniczy CAMZYOS jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym muszą one uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i należy poinformować je o poważnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania produktu leczniczego CAMZYOS, ponieważ usuwanie mawakamtenu z organizmu po zakończeniu leczenia trwa około 5 okresów półtrwania (około 45 dni w przypadku osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 i 115 dni u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

W przypadku zaprzestania leczenia mawakamtenem ze względu na planowaną ciążę należy mieć świadomość możliwości nawrotu zwężenia LVOT i jednoczesnego nasilenia objawów (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy mawakamten lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak danych dotyczących przenikania mawakamtenu lub jego metabolitów do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Ze względu na nieznane działania niepożądane mawakamtenu u noworodków/dzieci karmionych piersią kobietom nie wolno karmić piersią podczas leczenia mawakamtenem.

Mawakamten wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podczas stosowania mawakamtenu mogą wystąpić zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią u nich zawroty głowy.

Dane dotyczące przedawkowania mawakamtenu u ludzi są ograniczone. Mawakamten podawano pacjentom z HCM w pojedynczej dawce do 144 mg. W przypadku tej dawki zgłoszono jedno poważne działanie niepożądane w postaci reakcji wazowagalnej, niedociśnienia i asystolii trwających 38 sekund. W przypadku zdrowych uczestników dawki do 25 mg podawano przez maksymalnie 25 dni. Zmniejszenie LVEF o 20% lub więcej wystąpiło u 3 z 8 uczestników otrzymujących dawkę 25 mg. Dysfunkcja skurczowa jest najbardziej prawdopodobnym wynikiem przedawkowania mawakamtenu. Jeśli jest to uzasadnione, leczenie przedawkowania mawakamtenu obejmuje przerwanie leczenia mawakamtenem, jak również stosowanie medycznych środków wspomagających w celu utrzymania stanu hemodynamicznego (np. rozpoczęcie leczenia środkami adrenergicznymi o działaniu inotropowym), w tym ścisłe monitorowanie czynności życiowych i LVEF oraz odpowiednie postępowanie w danym stanie klinicznym pacjenta.

U zdrowych ochotników, głodzonych przez noc, podanie węgla aktywnego 2 godziny po spożyciu mawakamtenu w dawce 15 mg (około t max ) zmniejszyło wchłanianie wyrażone jako AUC 0-72 o 20%.

Podanie węgla aktywego 6 godzin po podaniu mawakamtenu nie miało wpływu na jego wchłanianie.

W związku z tym, w przypadku przedawkowania lub przypadkowego spożycia mawakamtenu, można rozważyć wczesne podanie (przed osiągnięciem t max lub jak najszybciej po jego osiągnięciu) węgla aktywnego. Po spożyciu posiłku węgiel aktywowany może być skuteczny nawet po upływie 2 godzin od przyjęcia dawki mawakamtenu ze względu na opóźnienie osiągnięcia t max (patrz punkt 5.2).

Mechanizm działania

Mawakamten jest selektywnym, allosterycznym i odwracalnym inhibitorem miozyny sercowej.

Mawakamten moduluje liczbę głów miozyny, które mogą wejść w stany pobudzenia, zmniejszając w ten sposób (lub normalizując w przypadku HCM) prawdopodobieństwo tworzenia się generujących napięcie skurczowych i resztkowych rozkurczowych mostków poprzecznych. Mawakamten zmienia również stan ogólnej populacji miozyny na bardzo zrelaksowany, oszczędzający energię, ale z możliwością rekrutacji. Nadmierne tworzenie mostków poprzecznych i rozregulowanie bardzo zrelaksowanego stanu miozyny to mechaniczne cechy HCM, które mogą powodować nadmierną kurczliwość, zaburzoną relaksację, nadmierne zużycie energii i obciążenie ściany mięśnia sercowego.

U pacjentów z HCM hamowanie miozyny sercowej za pomocą mawakamtenu normalizuje kurczliwość, zmniejsza dynamiczną niedrożność LVOT i poprawia ciśnienie napełniania serca.

Zawartość kapsułki

Krzemionka, koloidalna uwodniona

Mannitol (E421)

Hypromeloza (E464)

Kroskarmeloza sodowa (E468)

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki

Wszystkie moce dawek

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

CAMZYOS 2,5 mg kapsułki twarde

Żelaza tlenek czarny (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

CAMZYOS 5 mg kapsułki twarde

Żelaza tlenek żółty (E172)

CAMZYOS 10 mg kapsułki twarde

Żelaza tlenek czerwony (E172)

CAMZYOS 15 mg kapsułki twarde

Żelaza tlenek czarny (E172)

Tusz do nadruku

Żelaza tlenek czarny (E172)

Szelak (E904)

Glikol propylenowy (E1520)

Woda amoniakalna, stężona (E527)

Potasu wodorotlenek (E525)

Nie dotyczy.

3 lata.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.