Imatinib Koanaa

Jeden ml roztworu zawiera mezylan imatynibu w ilości równoważnej 80 mg imatynibu do

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

e Jeden ml roztworu zawiera 0,2 mg benzoesanu sodu (E211) i 100 mg ciekłego maltitolu (E965).

ni

Pełny wykaz substancji pomocniczych, znajduje się w punkcie 6.1. e cz

sz

pu

Roztwór doustny. do

Klarowny roztwór o barwie od żółtej do brązowożółtej.

na

ia

ol

zw

Produkt leczniczy Imatinib Koanaa jest wskazany w leczeniu

• dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową po

(ang. Chronic Myeloid Leukaemia - CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu.

o

• dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie eg

interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego. n

• dorosłych pacjentów oraz aż dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią.

w

• dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.
• dorosłych pacjentów z z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi be

(ang.myelodysplastic/myeloproliferate – MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. platelet-derived growth factor receptor - PDGFR).

y

• dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic icz

Syndrome - HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia

• - CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα.

zn

Nie oceniano ec wpływu imatynibu na wynik transplantacji szpiku.

t l

Imatinib Koanaa jest wskazany w

• uk leczeniu dorosłych pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, Kit (CD 117)

dodatnimi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (ang. Gastrointestinal od

Stromal Tumors - GIST).

Pr • leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów z istotnym ryzykiem nawrotu po zabiegu usunięcia Kit (CD 117)-dodatnich nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST).

Pacjenci z małym lub bardzo małym ryzykiem nawrotu nie powinni otrzymywać leczenia adjuwantowego.

• leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang. dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego.

U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność imatynibu została oceniona na podstawie tu współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w ro Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie ob obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST i DFSP oraz na podstawie okresu przeżycia bez wznowy w leczeniu adjuwantowym do GIST. Doświadczenie ze stosowaniem imatynibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej e białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną ni lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.

e cz

sz Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z pu hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi.

do

Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów

Zalecane dawkowanie imatynibu wynosi 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej na CML. Faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: liczba blastów we krwi i szpiku jest < 15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest ia < 20%, a liczba płytek jest > 100 x 10 9 /l.

en

Zalecane dawkowanie imatynibu wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji.

ol Faza akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: liczba zw

blastów we krwi i szpiku jest < 15% ale < 30%, liczba blastów i promielocytów we krwi i szpiku jest < 30% (pod warunkiem, że liczba blastów jest < 30%), liczba granulocytów zasadochłonnych we po

krwi obwodowej jest ≥ 20%, liczba płytek jest < 100 x 10 9 /l i jest to niezwiązane z leczeniem.

o

Zalecane dawkowanie imatynibu wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu eg

blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym l iczba blastów we krwi lub szpiku jest ≥ 30% lub jako obecność n ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie. aż

w

Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano z wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi be

cytogenetycznej.

U pacjentów, u których y nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia icz nie spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do

600 mg lub 800 mg w leczeniu fazy przewlekłej choroby, lub z 600 mg do 800 mg (podawanych w zn

dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w następujących przypadkach: ec postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia;

t l

lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki uk należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.

od

Dawkowanie w CML u dzieci

Pr

Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m 2 pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą

wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat.

U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia niespowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m 2 pc do tu 570 mg/m 2 pc na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej ro po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia;

ob lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie do występowania działań niepożądanych.

e

Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów

ni Zalecana dawka imatynibu to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów e z tą chorobą.

cz

Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność sz i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, pu konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności do od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.

na Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia ia progresji choroby.

en

Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci

ol Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci z Ph+ ALL zw

zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m 2 pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg).

po

Dawkowanie w MDS/MPD

o

Zalecana dawka imatynibu to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD.

eg

Czas trwania leczenia: w jedynym n badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do aż chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).

w

Dawkowanie w HES/CEL z

Zalecana dawka imatynibu be wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.

Można rozważyć zwiększenie y dawki z 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą icz niewystarczającą odpowiedź na leczenie.

zn

Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.

ec

Dawkowanie w GIST

t l

Zalecana dawka imatynibu u dorosłych pacjentów z postaciami GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, uk wynosi 400 mg/dobę.

od Dane dotyczące zwiększenia dawki leku z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby w czasie stosowania mniejszej dawki, są ograniczone (patrz punkt 5.1).

Pr

Czas leczenia: w badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z GIST imatynib był podawany aż do wystąpienia progresji choroby. W momencie analizy danych mediana czasu leczenia wynosiła 7 miesięcy (od 7 dni do 13 miesięcy). Skutek zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi na leczenie nie został zbadany.

Zalecana dawka imatynibu w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów po resekcji GIST wynosi 400 mg na dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został jeszcze ustalony. Długość leczenia w tym wskazaniu w badaniu klinicznym wynosiła 36 miesięcy (patrz punkt 5.1).

tu

Dawkowanie w DFSP

U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka imatynibu to 800 mg na dobę. ro

ob

Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane

Pozahematologiczne działania niepożądane

do W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie imatynibem do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia e ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie.

ni

Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność e aminotransferaz cz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania imatynibu do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5 -krotna wartość górnej sz granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. imatynibu pu można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 do mg, a u dzieci z 340 mg/m 2 pc do 260 mg/m 2 pc. na dobę.

na

Hematologiczne działania niepożądane

Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub ia trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.

en

Dostosowaniedawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią.

ol zw HES/CEL (dawka ANC < 1,0 x 10 9 /l 1. Przerwać podawanie imatynibu aż do chwili, początkowa 100 mg) i (lub) gdy ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l, a płytki krwi ≥ 75 x po płytki krwi < 50 x 10 9 /l 10 9 /l.

uk

od

Pr

be ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów

obojętnochłonnych y

a występujące icz po co najmniej 1 miesiącu leczenia

Szczególne populacje pacjentów

zn

Dzieci i ec młodzież:- Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u t l

dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL jest bardzo ograniczone.

uk

W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności imatynibu u dzieci od

z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Pr

Niewydolność wątroby: Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Klasyfikacja zaburzeń wątroby:

do AspAT: dowolna wartość GGN = górna granica normy w danej instytucji e AspAT = aminotransferaza asparaginianowa ni

e Niewydolność nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać cz minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów sz zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji.

Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku pu skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2).

do Stosowanie u osób w podeszłym wieku: Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których na brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym ia wieku.

en

Sposób podawania

ol Imatinib Koanaa roztwór doustny jest przeznaczony wyłącznie do stosowania doustnego.

zw

W poniższej tabeli podano objętości roztworu doustnego, które należy pobrać z butelki w celu po

dostarczenia przepisanej pacjentowi przez lekarza dawki produktu Imatinib Koanaa 80 mg/ml roztwór doustny.

o

eg dawka Całkowit dawka Całkowit dawka Całkowit dawka Całkowit (mg) a objętość (mg) n a objętość (mg) a objętość (mg) a objętość aż roztworu roztworu roztworu roztworu (ml) w (ml) (ml) (ml) 100 mg 1,25 ml 280 mg 3,5 ml 460 mg 5,75 ml 640 mg 8 ml z 120 mg 1,5 ml 300 mg 3,75 ml 480 mg 6 ml 660 mg 8,25 ml be 140 mg 1,75 ml 320 mg 4 ml 500 mg 6,25 ml 680 mg 8,5 ml 160 mg 2 ml 340 mg 4,25 ml 520 mg 6,5 ml 700 mg 8,75 ml y 180 mg 2,25 ml 360 mg 4,5 ml 540 mg 6,75 ml 720 mg 9 ml icz 200 mg 2,5 ml 380 mg 4,75 ml 560 mg 7 ml 740 mg 9,25 ml 220 mg zn 2,75 ml 400 mg 5 ml 580 mg 7,25 ml 760 mg 9,5 ml 240 mg 3 ml 420 mg 5,25 ml 600 mg 7,5 ml 780 mg 9,75 ml ec 260 mg 3,25 ml 440 mg 5,5 ml 620 mg 7,75 ml 800 mg 10 ml t l

U pacjentów pediatrycznych dawkowanienależy dostosować do najbliższej całkowitej ilości w ml.

uk

Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu od

zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg Pr należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po

400 mg, rano i wieczorem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

tu

ro W przypadku stosowania imatynibu równocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje ob prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania

imatynibu z inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami do makrolidowymi (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.

cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, e terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chynidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz ni punkt 4.5).

e cz Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np.

deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele sz dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib , potencjalnie zwiększając ryzyko pu niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów

CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5). do

Niedoczynność tarczycy

na W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano ia lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu

en

tyreotropowego (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone).

ol

Hepatotoksyczność

zw

Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy po

szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, które o

mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.

eg

Podczas stosowania imatynibu obserwowano n przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. aż W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych w

dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów z chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności be wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Zatrzymanie płynów y

U około 2,5% icz pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących imatynib występowało znacznego

stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny zn

obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów.

Nieoczekiwany, ec szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. W badaniach t l

klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów uk z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.

od

Pr Pacjenci z chorobami serca

Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia.

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest tu odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu ro sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia ob dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji

z HES/CEL.

do

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być e związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z ni zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji e z cz kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć sz dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa pu tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.

do

Krwawienie z przewodu pokarmowego

W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno na krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, ia umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do en grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym ol obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu zw

monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.

po

Ponadto, po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego o

(GAVE, ang. gastric antral vascular ectasia), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu eg

pokarmowego (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia imatynibem .

n

Zespół rozpadu guza aż

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome), w

przed rozpoczęciem leczenia imatynibem , zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające z podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8).

be

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących y przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia icz wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR -ABL.

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, zn

a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

ec

U pacjentów należy wykonać badania w celu wykrycia zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem t l

leczenia imatynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego uk w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem od HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia

wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia imatynibem, Pr

powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych

aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

Fototoksyczność

Należy unikać bezpośredniej ekspozycji lub zminimalizować bezpośrednią ekspozycję na światło tu słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem.

Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich ro jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF).

ob

Mikroangiopatia zakrzepowa

do Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), co obejmuje zgłoszenia e pojedynczych przypadków po zastosowaniu imatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta ni otrzymującego imatynib wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność e ADAMTS13 i cz oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością sz ADAMTS13, leczenia imatynibem nie należy wznawiać.

pu

Badania laboratoryjne do U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie imatynibem pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub na trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w ia przełomie blastycznym, niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można en przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2.

ol zw

U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).

po

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na o

organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to eg

prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśniej glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein - AGP), białka wiążącego n imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy aż stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku w

nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2).

z

Długotrwałe leczenie be imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle y ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami icz ryzyka dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi zn

medycznymi.

ec

Dzieci i młodzież

t l

Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem uk dojrzewania. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML, raportowano statystycznie istotne (ale o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany od odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w Pr

czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze

• Ten produkt leczniczy zawiera maltitol. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować produktu leczniczego.
• produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1 ml roztworu doustnego, to znaczy

produkt uznaje się za „ wolny od sodu".

• produkt leczniczy zawiera w każdym mililitrze 0,2 mg benzoesanu sodu (E211).

tu

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu: ro

Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteazy, ob takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir;

azole leków przeciwgrzybiczych, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol;

do niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco e większe narażenie na imatynib (średnie wartości C max i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i ni 40%) zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor e CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami cz enzymów CYP3A4.

sz

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu:

pu Substancje będące induktorami CYP3A4 (np.: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub Hypericum perforatum - do ziele dziurawca) mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na imatynib potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego.

Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki na imatynibu w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie C max i AUC( 0-∞ ) odpowiednio o co najmniej 54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne ia wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas en przyjmowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu ol od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków zw

przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny

oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i po imatynibu.

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem imatynibu

o

Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości C max i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) eg

odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib.

Dlatego zaleca się ostrożność w czasie n podawania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim aż

zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel i chynidyna). Imatynib może w

zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA be

tj. statyn, i innych).

Ze względu na znane y ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu (np. icz

krwotok), pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową, zamiast pochodnych kumaryny, zn

takich jak warfaryna.

ec

In vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych t l

do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę uk wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy cz ym C max i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib od

jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie Pr

terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć

monitorowanie kliniczne.

In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58, 5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu 400 mg oraz paracetamolu w dawce 1000 mg. Większe dawki imatynibu i paracetamolu nie były badane.

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatynibu i paracetamolu.

tu

U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ ro lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego ob stosowania imatynibu (patrz punkt 4.4). Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.

do

Istnieje kliniczne doświadczenie w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z e Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie ni są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne e stosowanie cz z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej sz ostrożności.

pu

do

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej na metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia imatynibem .

ia en Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w ciąży. Po wprowadzeniu do ol obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci matek, które zw

przyjmowały imatynib . Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Imatynibu nie należy stosować w okresie po

ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli imatynib jest stosowany u kobiety ciężarnej, pacjentka musi być poinformowana o ryzyku dla płodu.

o

eg

Bardzo skuteczna antykoncepcja jest metodą kontroli urodzeń, powodującą mały odsetek niepowodzenia (tj. mniej niż 1% rocznie), n gdy stosowana jest konsekwentnie i prawidłowo.

aż

Karmienie piersią

w

Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących z wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. be Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod y uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka icz przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, zn

kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia ec imatynibem.

t l

Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

tu

Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub tu „wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach:

ro

Pacjenci dorośli

ob 1200 do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, do ból głowy, zmniejszenie apetytu.

1800 do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie, mialgia, zwiększenie stężenia e fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.

ni 6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden przypadek pacjenta, u którego wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie e liczby cz granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności aminotransferazy.

8 do 10 mg (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym. sz

pu

Dzieci i młodzież

U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 do mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka.

na

W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie ia wspomagające.

en

ol

Mechanizm działania n

Imatynib jest małą cząsteczką aż inhibitora kinazy białkowo-tyrozynowej, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika w

wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i z DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego be czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz.

y

na Maltitol, ciecz (E965)

Glicerol (E422)

ia Benzoesan sodu (E211)

en Potasu acesufam (E950)

Kwas cytrynowy jednowodny

ol Aromat truskawkowy (składniki aromatyzujące, trioctan glicerny, woda, cytrynian trietylu) zw

Woda oczyszczona.

po

o

Nie dotyczy.

eg

aż

Butelka przed pierwszym otwarciem

w

3 lata

z

be

Po pierwszym otwarciu

30 dni; butelkę przechowywać w temperaturze poniżej 25℃.

y

Specjalne icz środki ostrożności podczas przechowywania 6.4

zn

Przechowywać w temperaturze poniżej 30℃.

Przechowywać ec w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

t l

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

uk

zw

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

po

o

eg

n

aż

w

z

be

y

icz

zn

ec

t l

uk

od

Pr

tu ro ob

do

e ni e cz sz pu do

na