Livtencity

Produkt leczniczy LIVTENCITY jest wskazany w leczeniu zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) i (lub) choroby niereagującej (z opornością lub bez) na jedną lub więcej wcześniejszych terapii, w tym na gancyklowir, walgancyklowir, cydofowir lub foskarnet u dorosłych pacjentów, którzy przeszli przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) lub przeszczepienie narządu litego (SOT).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwwirusowych.

Każda tabletka zawiera 200 mg maribawiru.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Niebieska, owalna, wypukła tabletka o długości 15,5 mm, z wytłoczonym napisem „SHP” po jednej stronie i „620” po drugiej stronie.

Stosowanie produktu leczniczego LIVTENCITY powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów po przeszczepieniu narządu litego lub krwiotwórczych komórek macierzystych.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego LIVTENCITY to 400 mg (dwie tabletki 200 mg) dwa razy na dobę, co oznacza dawkę dobową 800 mg, przez 8 tygodni. Czas trwania leczenia może wymagać indywidualnego dostosowania w oparciu o cechy kliniczne każdego pacjenta.

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego LIVTENCITY z silnymi induktorami cytochromu P450 3A (CYP3A): ryfampicyną, ryfabutyną lub zielem dziurawca, ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności maribawiru.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania produktu leczniczego LIVTENCITY z innymi silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, efawirenzem, fenobarbitalem i fenytoiną), dawkę należy zwiększyć do 1200 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Pominięcie dawki

Pacjentów należy poinstruować, że w przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego LIVTENCITY, gdy termin przyjęcia kolejnej dawki przypada w ciągu najbliższych 3 godzin, należy opuścić pominiętą dawkę i kontynuować leczenie według normalnego harmonogramu. Pacjenci nie powinni podwajać następnej dawki ani przyjmować dawki większej niż przepisana.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie jest konieczna korekta dawki produktu LIVTENCITY u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano podawania produktu LIVTENCITY pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), w tym pacjentom dializowanym. Nie przewiduje się konieczności korekty dawki u pacjentów dializowanych ze względu na silne wiązanie maribawiru z białkami osocza (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie jest konieczna korekta dawki produktu LIVTENCITY u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu LIVTENCITY u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Nie wiadomo, czy ekspozycja na maribawir nie wzrośnie znacząco u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania produktu LIVTENCITY pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego LIVTENCITY u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy LIVTENCITY jest przeznaczony wyłącznie do stosowania drogą doustną i może być przyjmowany niezależnie od posiłku. Tabletkę powlekaną można przyjmować w całości, po rozkruszeniu lub jako rozkruszoną tabletkę przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub ustno-żołądkowy.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z gancyklowirem lub walgancyklowirem (patrz punkt 4.5).

Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia i nawrót po leczeniu

W trakcie leczenia produktem LIVTENCITY i po jego zakończeniu może wystąpić brak eliminacji wiremii. Nawrót wiremii w okresie po leczeniu występował zwykle w ciągu 4-8 tygodni po przerwaniu leczenia. Niektóre podstawienia w pUL97 związane z opornością na maribawir powodują oporność krzyżową na gancyklowir i walgancyklowir. Należy obserwować poziom DNA CMV i badać mutacje oporności u pacjentów, którzy nie odpowiadają na leczenie. Leczenie należy przerwać w przypadku wykrycia mutacji oporności na maribawir.

Choroba CMV z zajęciem OUN

Produkt LIVTENCITY nie był badany u pacjentów z zakażeniem CMV OUN. Zgodnie z danymi nieklinicznymi spodziewane przenikanie maribawiru do OUN powinno być małe w porównaniu do stężeń w osoczu (punkty 5.2 i 5.3). Dlatego też nie przewiduje się, aby produkt LIVTENCITY był skuteczny w leczeniu zakażeń CMV OUN (np. zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych).

Stosowanie z lekami immunosupresyjnymi

LIVTENCITY może potencjalnie zwiększać stężenia leków immunosupresyjnych będących substratami cytochromu P450 (CYP)3A/P-gp o wąskim marginesie terapeutycznym (w tym takrolimusu, cyklosporyny, sirolimusu i ewerolimusu). Należy często kontrolować stężenie tych leków immunosupresyjnych w osoczu przez cały czas leczenia produktem leczniczym LIVTENCITY, zwłaszcza po rozpoczęciu i po przerwaniu stosowania produktu LIVTENCITY, a w razie potrzeby korygować dawki (patrz punkty 4.5, 4.8 i 5.2).

Ryzyko działań niepożądanych lub zmniejszonego efektu terapeutycznego z powodu interakcji pomiędzy produktami leczniczymi

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego LIVTENCITY i niektórych produktów leczniczych może skutkować znanymi lub potencjalnie istotnymi interakcjami produktów leczniczych, a niektóre z nich mogą prowadzić do:

• możliwych klinicznie istotnych działań niepożądanych spowodowanych większą ekspozycją na jednocześnie stosowane produkty lecznicze;
• zmniejszonego efektu terapeutycznego produktu leczniczego LIVTENCITY.

W Tabeli 1 wskazano, jak przeciwdziałać znanym lub potencjalnie istotnym interakcjom produktów leczniczych, i jak postępować, jeżeli takie interakcje wystąpią, w tym zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej tabletce, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje leku Livtencity z innymi lekamiInterakcje leku Livtencity z alkoholem

Wpływ innych produktów leczniczych na maribawir

Maribawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A i oczekuje się, że produkty lecznicze, które indukują lub hamują CYP3A, wpływają na klirens maribawiru (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne podawanie maribawiru i produktów leczniczych będących inhibitorami CYP3A może powodować zwiększenie stężenia maribawiru w osoczu (patrz punkt 5.2). Nie ma jednak konieczności modyfikacji dawki, jeżeli maribawir jest podawany jednocześnie z inhibitorami CYP3A.

Oczekuje się, że jednoczesne podawanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A (takich jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca) znacznie obniża stężenia maribawiru w osoczu, co może doprowadzić do zmniejszenia skuteczności.

W związku z tym należy rozważyć stosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez potencjału indukcji CYP3A. Nie zaleca się jednoczesnego podawania maribawiru z silnymi induktorami cytochromu P450 3A (CYP3A) ryfampicyną, ryfabutyną lub zielem dziurawca.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania maribawiru z innymi silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. karbamazepiną, efawirenzem, fenobarbitalem i fenytoiną), dawkę maribawiru należy zwiększyć do 1200 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wpływ maribawiru na inne produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie maribawiru z walgancyklowirem i gancyklowirem jest przeciwwskazane (patrz punt 4.3). Maribawir może antagonizować przeciwwirusowe działanie gancyklowiru i walgancyklowiru poprzez hamowanie kinazy serynowo-treoninowej UL97 ludzkiego CMV, która jest niezbędna do aktywacji/fosforylacji gancyklowiru i walgancyklowiru (patrz punkty 4.3 i 5.1).

W stężeniach terapeutycznych nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji przy jednoczesnym podawaniu maribawiru z substratami CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 i 3A4;

UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; pompami eksportu soli żółciowych (BSEP); białkiem ekstruzji leków i toksyn (MATE)/2K; transporterami anionów organicznych (OAT)1; transporterami kationów organicznych (OCT)1 i OCT2; polipeptydem transportującym aniony organiczne (OATP)1B1 i OATP1B3 na podstawie wyników interakcji in vitro i klinicznych (Tabela 1 i punkt 5.2).

Maribawir pełnił funkcję induktora enzymu CYP1A2 w warunkach in vitro. Nie ma dostępnych danych klinicznych pozwalających wykluczyć ryzyko interakcji poprzez indukcję CYP1A2 in vivo.

Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania maribawiru i produktów leczniczych, które są wrażliwymi substratami CYP1A2 o wąskim oknie terapeutycznym (np. tyzanidyna i teofilina), ze względu na ryzyko nieskuteczności substratów CYP1A2.

Jednoczesne podawanie maribawiru powodowało zwiększenie stężenia takrolimusu w osoczu (patrz Tabela 1). W przypadku jednoczesnego podawania leków immunosupresyjnych: takrolimusu, cyklosporyny, ewerolimusu lub sirolimusu z maribawirem, należy często monitorować poziom leków immunosupresyjnych w trakcie leczenia maribawirem, zwłaszcza po rozpoczęciu i po odstawieniu maribawiru, i w razie potrzeby, po dostosowaniu dawki (patrz punkt 4.4 i Tabela 1).

Maribawir hamował aktywność transportera P-gp w warunkach in vitro w klinicznie istotnych stężeniach. W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie maribawiru powodowało zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu (patrz Tabela 1). Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu maribawiru i wrażliwych substratów P-gp (np. digoksyna, dabigatran).

Należy obserwować stężenie digoksyny w surowicy, a w razie potrzeby może być konieczne zmniejszenie dawki digoksyny (patrz Tabela 1).

Maribawir hamował aktywność transportera BCRP w warunkach in vitro w klinicznie istotnych stężeniach. Dlatego oczekuje się, że jednoczesne podawanie maribawiru z wrażliwymi substratami BCRP, takimi jak rozuwastatyna, zwiększy ekspozycję na nie i doprowadzi do wystąpienia działań niepożądanych.

Maribawir hamuje aktywność OAT3 w warunkach in vitro, więc może wystąpić zwiększone stężenie w osoczu produktów leczniczych transportowanych przez OAT3 (np. cyprofloksacyny, imipenemu i cylastatyny).

Maribawir hamuje aktywność MATE1 w warunkach in vitro. Brak dostępnych danych klinicznych informujących, czy jednoczesne podawanie maribawiru z wrażliwymi substratami MATE1 (np. metforminą) może potencjalnie prowadzić do klinicznie istotnych interakcji.

Informacje ogólne

Jeżeli dokonano modyfikacji dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych w związku z leczeniem maribawirem, dawki należy zmodyfikować ponownie po zakończeniu leczenia maribawirem. Tabela 1 zawiera wykaz znanych lub potencjalnie klinicznie istotnych interakcji produktów leczniczych. Opisane interakcje z produktami leczniczymi podano w oparciu o badania przeprowadzone z zastosowaniem maribawiru lub stanowią one przewidywane interakcje produktów leczniczych, jakie mogą wystąpić podczas stosowania maribawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Tabela 1: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecenia dotyczące dawkowania Produkt leczniczy według Wpływ na stosunek średniej Zalecenie dotyczące grup terapeutycznych geometrycznej (90% CI) jednoczesnego podawania (prawdopodobny mechanizm z maribawirem działania) Leki zobojętniające kwas żołądkowy

0,075 mg/kg mc., AUC 0,89 (0,79; 1,00) maribawir 400 mg dwa razy na C maks. 0,82 (0,70; 0,96) dobę przez 7 dni) ↑ = zwiększenie, ↓ = zmniejszenie, ↔ = brak zmian CI = przedział ufności

• AUC 0-∞ dla dawki pojedynczej, AUC 0-12 dla dawkowania dwa razy na dobę.

Uwaga: tabela nie zawiera wyczerpujących danych, a przykłady klinicznie istotnych interakcji.

a Należy zapoznać się z odpowiednią charakterystyką produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania maribawiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt LIVTENCITY nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Nie przewiduje się, aby maribawir wpływał na stężenia w osoczu ogólnoustrojowo działających doustnych sterydowych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy maribawir lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem LIVTENCITY należy przerwać karmienie piersią.

Produkt leczniczy LIVTENCITY nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W badaniu 303 u 1 pacjenta leczonego produktem leczniczym LIVTENCITY nastąpiło przypadkowe przedawkowanie pojedynczą dodatkową dawką w dniu 13. (całkowita dawka dobowa 1200 mg). Nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych.

W badaniu 202 40 uczestników poddano ekspozycji na dawki 800 mg dwa razy na dobę, a 40 uczestników - 1200 mg dwa razy na dobę przez średnio około 90 dni.

W badaniu 203 40 uczestników poddano ekspozycji na dawki 800 mg dwa razy na dobę, a 39 uczestników - 1200 mg dwa razy na dobę przez maksymalnie 177 dni. Nie stwierdzono żadnych znaczących różnic w profilu bezpieczeństwa w żadnym z tych badań w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 400 mg dwa razy na dobę w badaniu 303, w którym uczestnicy otrzymywali maribawir przez maksymalnie 60 dni.

Nie jest znane swoiste antidotum na maribawir. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego. Ze względu na silne wiązanie maribawiru z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby w wyniku dializy nastąpiło istotne obniżenie stężenia maribawiru w osoczu.

Mechanizm działania

Maribawir jest konkurencyjnym inhibitorem kinazy białkowej UL97. Inhibicja UL97 występuje w fazie replikacji wirusowego DNA, co powoduje zahamowanie kinazy serynowo-treoninowej UL97 poprzez konkurencyjne hamowanie wiązania ATP z miejscem wiązania ATP kinazy, bez wpływu na proces dojrzewania konkatemeru, znosząc działanie fosfotransferazy hamującej replikację i dojrzewanie DNA CMV, enkapsydację DNA CMV oraz wydostawanie się DNA CMV z jądra komórkowego.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i))

Glikolan sodowy skrobi

Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka

Alkohol poliwinylowy (E1203)

Makrogol (glikol polietylenowy) (E1521)

Tytanu dwutlenek (E171)

Talk (E553b)

Lak aluminiowy z błękitem brylantowym FCF (UE) (E133)

Nie dotyczy.

36 miesięcy.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.