Mevlyq

Każdy ml zawiera 0,5 mg erybuliny mezylanu w ilości odpowiadającej 0,44 mg erybuliny.

Każda fiolka o pojemności 2 ml zawiera erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 0,88 mg erybuliny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg etanolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań).

Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny o wartości pH 6,0-9,0.

Mevlyq jest wskazany do stosowania w terapii dorosłych pacjentów z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z progresją choroby po zastosowaniu co najmniej jednego cyklu chemioterapii w leczeniu zaawansowanej postaci choroby (patrz punkt 5.1). Poprzednio stosowane leczenie powinno obejmować substancję z grupy antracyklin oraz taksanów w terapii adjuwantowej lub w leczeniu przerzutowej choroby nowotworowej, chyba że u pacjentów wystąpiły przeciwwskazania.

Mevlyq jest wskazany do stosowania w terapii dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym tłuszczakomięsakiem, którzy otrzymali uprzednio terapię wykorzystującą antracyklinę (chyba że była przeciwwskazana) w leczeniu choroby zaawansowanej lub dającej przerzuty (patrz punkt 5.1).

Produkt Mevlyq powinien być przepisywany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w odpowiednim stosowaniu terapii przeciwnowotworowej. Powinien go podawać wyłącznie odpowiednio wykwalifikowany fachowy personel medyczny.

Dawkowanie

Zalecana dawka erybuliny w postaci gotowego do użycia roztworu wynosi 1,23 mg/m 2 pc., którą należy podać dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Uwaga:

Zalecana dawka odnosi się do części zasadowej substancji czynnej (erybuliny). Wyliczenie indywidualnej dawki, jaką należy podać pacjentowi, należy przeprowadzić w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu zawierającego 0,44 mg/ml erybuliny oraz zalecaną dawkę wynoszącą 1,23 mg/m 2 .

Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki przedstawione są również jako dawka erybuliny, jaką należy podać w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu.

W głównych badaniach, odpowiadających im publikacjach oraz w niektórych innych regionach, np. w Stanach Zjednoczonych i Szwajcarii, zalecana dawka wyrażona jest w oparciu o formę soli (erybuliny mezylan).

U pacjentów mogą wystąpić nudności i wymioty. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leków przeciwwymiotnych, w tym kortykosteroidów.

Opóźnienie podania dawki w trakcie leczenia

W poniższych przypadkach podanie produktu Mevlyq należy wstrzymać w 1. i 8. dniu:

• - całkowita liczba neutrofilów (ANC, ang. absolute neutrophil count) < 1 x 10 9 /l
• - płytki krwi < 75 x 10 9 /l
• - toksyczność niehematologiczna 3. lub 4. stopnia.

Zmniejszenie dawki w trakcie leczenia

W tabeli poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki w trakcie leczenia.

Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki

Dawki erybuliny nie należy ponownie zwiększać po jej zmniejszeniu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby spowodowane przerzutami

Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) wynosi 0,97 mg/m 2 pc. podane dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) wynosi 0,62 mg/m 2 pc. podane dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu.

Nie przeprowadzono badań ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh), należy się jednak spodziewać, że w przypadku stosowania erybuliny u takich pacjentów konieczne jest większe zmniejszenie dawki.

Zaburzenia czynności wątroby spowodowane marskością wątroby

Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów. Dawki wymienione powyżej mogą być stosowane w łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności, zaleca się jednak ścisłą kontrolę, ponieważ może zajść konieczność ponownego dostosowania dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U niektórych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) może wystąpić zwiększenie ekspozycji na erybulinę i może zajść konieczność zmniejszenia dawki. U wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ostrożność i ścisłą kontrolę (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak szczególnych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu Mevlyq u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: rak piersi.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Mevlyq u dzieci od urodzenia do 18 lat we wskazaniu: mięsak tkanek miękkich. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt Mevlyq jest przeznaczony do podania dożylnego.

Dawkę można rozcieńczyć w objętości do 100 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu, 9 mg/ml (0,9%). Nie należy rozcieńczać w 5% roztworze glukozy do infuzji. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Przed podaniem produktu leczniczego należy upewnić się, czy jest odpowiedni obwodowy dostęp żylny lub drożny dostęp centralny żylny. Brak dowodów na powodowanie pęcherzy lub działanie drażniące erybuliny mezylanu. W przypadku wynaczynienia należy prowadzić leczenie objawowe. Informacje dotyczące obchodzenia się z produktami leczniczymi cytotoksycznymi, patrz punkt 6.6.

• - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• - Karmienie piersią

Hematologia

Mielosupresja jest zależna od dawki i początkowo przejawia się jako neutropenia (patrz punkt 4.8).

U wszystkich pacjentów, przed podaniem każdej dawki erybuliny, należy kontrolować morfologię krwi. Leczenie erybuliną można rozpocząć jedynie u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofilów ≥ 1,5 x 10 9 /l oraz liczbą płytek krwi > 100 x 10 9 /l.

Gorączka neutropeniczna wystąpiła u < 5% pacjentów leczonych erybuliną. Pacjenci, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, ciężka neutropenia lub trombocytopenia powinni być leczeni zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.

U pacjentów z aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 3 x górnej granicy normy (GGN) częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny > 1,5 x GGN częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna.

Zgłaszano śmiertelne przypadki gorączki neutropenicznej, posocznicy z neutropenią, posocznicy oraz wstrząsu septycznego.

Ciężką neutropenię można opanować stosując czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub lek równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi (patrz punkt 5.1).

Neuropatia obwodowa

Pacjentów należy ściśle kontrolować w kierunku wystąpienia objawów ruchowej i czuciowej neuropatii obwodowej. Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej wymaga wstrzymania podania lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

W badaniach klinicznych pacjenci, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia większa niż 2. stopnia, byli wykluczeni. Natomiast u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. i 2. stopnia, nie występowały częściej nowe objawy lub nasilenie istniejących objawów w porównaniu do pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia.

Wydłużenie odstępu QT

W niekontrolowanym, otwartym badaniu EKG u 26 pacjentów obserwowano wydłużenie odstępu QT, niezależne od stężenia erybuliny, w 8. dniu, bez obserwacji wydłużenia odstępu QT w 1. dniu. W razie rozpoczęcia leczenia zaleca się kontrolę EKG u pacjentów z wrodzoną niewydolnością serca, bradyarytmiami lub u pacjentów leczonych równocześnie produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III, oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitów. Przed rozpoczęciem podawania produktu Mevlyq należy skorygować niskie stężenie potasu (hipokaliemia), wapnia (hipokalcemia) i magnezu (hipomagnezemia) i okresowo monitorować wartości tych elektrolitów w trakcie leczenia. Należy unikać stosowania erybuliny u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera 80 mg alkoholu (etanolu) w każdej fiolce 2 ml. Ilość alkoholu w dawce (5 ml) tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 5 ml piwa lub 2 ml wina.

Mała ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każdą fiolkę 2 ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Erybulina jest wydalana głównie (do 70%) na drodze wydalania żółciowego. Nie jest znane białko transportowe uczestniczące w tym procesie. Erybulina nie jest substratem nośnika białka oporności raka piersi (BCRP), anionów organicznych (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), białka oporności wielolekowej (MRP2, MRP4) ani pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP).

Interakcje erybuliny z innymi lekami będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 nie powinny wystąpić. Ketokonazol, będący inhibitorem CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp), ani ryfampicyna, będąca induktorem CYP3A4, nie wpływały na ekspozycję na erybulinę (AUC, C max ).

Wpływ erybuliny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Badania in vitro wskazują, że erybulina jest słabym inhibitorem enzymu CYP3A4, ważnego w metabolizmie leków. Nie są dostępne dane z badań in vivo. Podczas jednoczesnego stosowania substancji o wąskim oknie terapeutycznym oraz usuwanych głównie w wyniku metabolizmu przez CYP3A4 (np. alfentanyl, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus) należy zachować ostrożność oraz zaleca się ścisłą kontrolę pacjenta w celu wykrycia zdarzeń niepożądanych.

Erybulina w stężeniach mających zastosowanie w praktyce klinicznej nie hamuje enzymów CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1.

Erybulina w stężeniach mających znaczenie kliniczne nie hamowała aktywności białek transportowych BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania erybuliny u kobiet w okresie ciąży. Erybulina wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne u szczurów. Produktu Mevlyq może być stosowany w okresie ciąży, tylko w razie wyraźnie koniecznośc i po uprzedniej dokładnej ocenie korzyści dla matki oraz ryzyka dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas stosowania przez nie produktu Mevlyq oraz o konieczności stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Mevlyq oraz przez 7 miesięcy po okresie leczenia.

Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą być poinformowani o konieczności niepłodzenia dzieci podczas przyjmowania produktu Mevlyq i konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Mevlyq oraz przez 4 miesiące po okresie leczenia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy erybulina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego lub mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, dlatego produktu Mevlyq nie wolno stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Produkt Mevlyq może powodować takie działania niepożądane jak zmęczenie i zawroty głowy, które mogą wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjenta, aby nie prowadził pojazdów i nie obsługiwał maszyn, jeżeli czuje się zmęczony lub ma zawroty głowy.

W jednym przypadku przedawkowania pacjent nieumyślnie otrzymał 7,6 mg erybuliny (około czterokrotność planowanej dawki), co wywołało reakcję nadwrażliwości (3. stopnia) w 3. dniu oraz neutropenię (3. stopnia) w 7. dniu. Obydwa działania niepożądane ustąpiły po zastosowaniu leczenia podtrzymującego.

Nie jest znane antidotum na przedawkowanie erybuliny. W przypadku przedawkowania należy ściśle kontrolować stan pacjenta. Postępowanie w przypadku przedawkowania powinno obejmować leczenie podtrzymujące, mające na celu leczenie widocznych objawów.

Erybuliny mezylan to inhibitor dynamicznej niestabilności mikrotubul, należący do klasy halichondrynowych leków przeciwnowotworowych. Erybulina jest strukturalnie uproszczonym syntetycznym analogiem halichondryny B, naturalnej substancji wyizolowanej z gąbek morskich

Halichondria okadai.

Erybulina hamuje fazę wzrostu mikrotubul bez wpływu na fazę skracania oraz rozdziela tubulinę w nieproduktywne agregaty. Erybulina działa poprzez mechanizm antymitotyczny bazujący na tubulinie,

prowadzący do blokady cyklu komórkowego w fazie G 2 /M, rozerwania wrzeciona mitotycznego i w końcu apoptotycznej śmierci komórki w wyniku przedłużającej się i nieodwracalnej blokady mitozy.

Etanol bezwodny

Woda do wstrzykiwań

Kwas solny (do ustalenia pH)

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Zamknięte fiolki

2 lata.

Okres ważności po otwarciu fiolki

Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna nierozcieńczonego roztworu w strzykawce wynosi do 4 godzin w temperaturze 25°C i 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C.

Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonego roztworu wynosi 72 godziny w temperaturze 2°C-8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po otwarciu. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast po otwarciu fiolki, za czas oraz warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zasadniczo są to nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, o ile rozcieńczenie przebiegało w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.