Navirel

Winorelbina (w postaci winianu) 10 mg/ml

Każda fiolka o objętości 1 ml zawiera łącznie 10 mg winorelbiny (w postaci winianu).

Każda fiolka o objętości 5 ml zawiera łącznie 50 mg winorelbiny (w postaci winianu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy).

Przejrzysty, bezbarwny, bladożółty roztwór.

Pojedyncza dawka.

• W monoterapii u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi (w IV stopniu zaawansowania), u których chemioterapia obejmująca antybiotyk antracyklinowy i taksan zakończyła się niepowodzeniem lub nie jest właściwa.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca (w III lub IV stopniu zaawansowania).

Dawkowanie

Winorelbina jest zwykle podawana w dawce 25-30 mg/m² powierzchni ciała (pc.) raz w tygodniu.

Jeśli winorelbina jest stosowana w skojarzeniu z innymi cytostatykami, dokładną jej dawkę określa stosowany protokół leczenia.

Winorelbinę należy podawać w powolnej infuzji w bolusie (trwającej 6-10 minut) po rozcieńczeniu w 20-50 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) przeznaczonego do wstrzykiwań lub roztworu glukozy o stężeniu 5% (w/v) przeznaczonego do wstrzykiwań.

Należy przestrzegać czasu infuzji do żyły obwodowej wynoszącego od 6 do 10 minut, ponieważ w przypadku wydłużenia czasu ekspozycji na infuzję do żyły obwodowej zwiększa się ryzyko podrażnienia żył.

Zawsze po zakończeniu podawania winorelbiny należy podać co najmniej 250 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w infuzji w celu przepłukania żyły (patrz punkt 6.6).

Maksymalna tolerowana dawka przypadająca na jedno podanie: 35,4 mg/m² pc.

Maksymalna dawka całkowita przypadająca na jedno podanie: 60 mg.

Modyfikacje dawkowania

Winorelbina jest metabolizowana i eliminowana głównie w wątrobie – tylko 18,5% podanej dawki wydalane jest z moczem. Brak jest jakichkolwiek badań prospektywnych oceniających związek pomiędzy zmienionym metabolizmem substancji czynnej a jej działaniem farmakodynamicznym, na podstawie których można by sformułować wytyczne dotyczące zmniejszania dawkowania winorelbiny u pacjentów z upośledzoną czynnością wątroby lub nerek.

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby farmakokinetyka winorelbiny nie ulega zmianie.

Mimo to u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zaleca się zastosowanie środka ostrożności w postaci zmniejszenia dawki do 20 mg/m² powierzchni ciała i uważnego monitorowania parametrów hematologicznych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenie czynności nerek

Zważywszy na nikłą rolę drogi nerkowej w eliminacji winorelbiny nie ma żadnych argumentów farmakokinetycznych, które by przemawiały za zmniejszaniem dawki winorelbiny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

W trakcie stosowania winorelbiny w praktyce klinicznej nie stwierdzono żadnych istotnych różnic wśród pacjentów z podeszłym wieku, jeżeli chodzi o odsetek odpowiedzi, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości u części tych pacjentów. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Navirel u dzieci, w związku z czym nie zaleca się jego stosowania w tej populacji pacjentów.

Sposób podawania

Wyłącznie podanie dożylne po odpowiednim rozcieńczeniu.

Podanie dooponowe winorelbiny może zakończyć się zgonem!

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne alkaloidy barwinka lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Liczba neutrofili poniżej 1 500/mm³ lub obecność bądź niedawne przebycie (w ciągu ostatnich 2 tygodni) ciężkiego zakażenia.
• Liczba płytek krwi poniżej 100 000/mm³.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, niezwiązane z procesem nowotworowym.
• W skojarzeniu ze szczepionką przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).
• Ciąża (patrz punkt 4.6).
• Laktacja (patrz punkt 4.6).

Specjalne ostrzeżenia

• Winorelbinę należy podawać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu cytostatyków.
• Winorelbinę można podawać wyłącznie dożylnie. Podawanie dokanałowe jest przeciwwskazane. Zawsze po zakończeniu podawania winorelbiny należy podać co najmniej 250 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w infuzji w celu przepłukania żyły.
• Winorelbina może być podawana wyłącznie dożylnie – przed rozpoczęciem infuzji winorelbiny bardzo ważne jest upewnienie się, że kaniula została prawidłowo wprowadzona do żyły. Jeśli w trakcie dożylnego podawania produktu leczniczego dojdzie do wynaczynienia, może to skutkować nasilonym miejscowym podrażnieniem. Infuzję należy wówczas natychmiast przerwać, żyłę obficie przepłukać roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), a pozostałą część dawki podać do innej żyły. Ponadto opublikowane dane wspierają leczenie wynaczynienia z zastosowaniem hialuronidazy i suchych ciepłych okładów. Zalecane jest przeprowadzenie konsultacji z chirurgiem plastycznym na wczesnym etapie martwicy lub zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych, uporczywego lub narastającego bólu, lub niepowodzenia leczenia zachowawczego.
• W okresie leczenia winorelbiną należy uważnie monitorować parametry hematologiczne (stężenie hemoglobiny oraz liczbę leukocytów, granulocytów i płytek krwi przed każdym nowym wstrzyknięciem). Działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę jest najczęściej neutropenia. Efekt ten ma charakter niekumulacyjny, liczba neutrofili osiąga nadir między
• 7. a 14. dniem po podaniu i szybko wraca do wartości początkowych w ciągu 5 do 7 dni. Jeśli liczba neutrofili jest mniejsza od 1 500/mm³ lub jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza od 100 000/mm³, leczenie należy odroczyć do chwili, w której wartości tych parametrów będą wynosiły odpowiednio co najmniej 1 500/mm³ i co najmniej 100 000/mm³, a pacjent powinien być obserwowany. Należy spodziewać się konieczności odraczania podawania produktu leczniczego o tydzień w około 35% cyklach leczenia.
• W przypadku pojawienia się u pacjenta objawów wskazujących na zakażenie, należy niezwłocznie przeprowadzić stosowną diagnostykę.

Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania

• W przypadku znacznego upośledzenia czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć: zaleca się zachowanie ostrożności i konieczne jest uważne monitorowanie parametrów hematologicznych (patrz punkt 4.2 i 5.2).
• U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek nie ma konieczności modyfikowania dawkowania, ponieważ ilość winorelbiny ulegającej eliminacji drogą nerkową jest znikoma (patrz punkt 4.2 i 5.2).
• Winorelbiny nie należy stosować łącznie z radioterapią, jeśli pole napromieniania obejmuje wątrobę.
• Silne inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 należy podawać z zachowaniem ostrożności ze względu na ryzyko ich wpływu na stężenie winorelbiny (patrz punkt 4.5).
• Generalnie nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z itrakonazolem (podobnie jak innych alkaloidów barwinka) ani fenytoiną (podobnie jak wszystkich cytostatyków) (patrz punkt 4.5).
• Stosowanie tego produktu leczniczego jest przeciwwskazane w skojarzeniu ze szczepionką przeciwko żółtej gorączce, a w skojarzeniu z innymi szczepionkami żywymi atenuowanymi nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
• W celu uniknięcia skurczu oskrzeli – szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania winorelbiny z mitomycyną C – należy rozważyć podjęcie działań zapobiegawczych. Pacjentów leczonych ambulatoryjnie należy poinformować, że w przypadku wystąpienia duszności powinni skontaktować się z lekarzem.
• Zgłaszano działanie toksyczne dotyczące płuc, w tym ciężki ostry skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS), występujące podczas stosowania winorelbiny w dożylnej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 4.8). Średni czas do wystąpienia ARDS po podaniu winorelbiny wynosił jeden tydzień (zakres od 3 do 8 dni). Infuzję należy natychmiast przerwać u pacjentów, u których wystąpi duszność o niewyjaśnionej przyczynie lub jakiekolwiek objawy toksyczności płucnej.
• W populacji japońskiej ze zwiększoną częstością występują przypadki śródmiąższowej choroby płuc. W tej populacji pacjentów należy w związku z tym zwrócić na to szczególną uwagę.
• Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku choroby niedokrwiennej serca (patrz punkt 4.8).
• Należy unikać wszelkiego kontaktu omawianego produktu leczniczego z oczami ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiego podrażnienia, a nawet owrzodzenia rogówki, jeśli produkt zostanie rozpylony pod ciśnieniem. W przypadku wystąpienia kontaktu z oczami należy je natychmiast obficie przepłukać roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

Interakcje wspólne dla wszystkich cytostatyków

Ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepicy u pacjentów z nowotworami złośliwymi często stosuje się u nich leki przeciwzakrzepowe. U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość oznaczania INR (międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego) ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą krzepliwości krwi w przebiegu chorób oraz możliwość wystąpienia interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a cytostatykami.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Omawianego produktu leczniczego generalnie nie zaleca się stosować w skojarzeniu ze szczepionkami żywymi atenuowanymi ze względu na ryzyko uogólnionej i mogącej zakończyć się zgonem choroby poszczepiennej. Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów, u których z powodu choroby podstawowej stwierdza się obniżoną odporność. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli takowe istnieją (choroba Heinego-Medina) (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Jeżeli chodzi o szczepionkę przeciwko żółtej gorączce, to jej łączne stosowanie z omawianym produktem leczniczym jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Fenytoina – ze względu na ryzyko zaostrzenia drgawek wynikających z obniżonego jej wchłaniania z przewodu pokarmowego przez omawiany cytostatyczny produkt leczniczy bądź ze względu na ryzyko nasilenia działań toksycznych lub utraty skuteczności omawianego cytostatycznego produktu leczniczego wskutek wzmożonego przez fenytoinę metabolizmu wątrobowego.

Jednoczesne stosowanie do rozważenia

Cyklosporyna, takrolimus – należy wziąć pod uwagę ryzyko wywołania nadmiernej immunosupresji mogącej doprowadzić do odczynu limfoproliferacyjnego.

Interakcje swoiste dla alkaloidów barwinka

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Alkaloidów barwinka nie należy stosować w skojarzeniu z itrakonazolem ze względu na ryzyko nasilenia neurotoksyczności wskutek spowolnienia jego metabolizmu wątrobowego.

Jednoczesne stosowanie do rozważenia

Jednoczesne stosowanie alkaloidów barwinka i mitomycyny C zwiększa ryzyko wystąpienia skurczu oskrzeli i duszności. W rzadkich przypadkach, szczególnie w skojarzeniu z mitomycyną, opisywano śródmiąższowe zapalenie płuc.

Winorelbina jest substratem glikoproteiny P, w związku z czym jednoczesne stosowanie winorelbiny z inhibitorami (np. werapamilem, cyklosporyną, chinidyną) lub induktorami tego białka transportowego może wpływać na jej stężenie.

Interakcje swoiste dla winorelbiny

Skojarzone stosowanie winorelbiny z innymi produktami leczniczymi mogącymi oddziaływać toksycznie na szpik kostny obarczone jest dużym ryzykiem nasilenia działań niepożądanych związanych z mielosupresją.

Ponieważ zasadniczą rolę w metabolizmie winorelbiny odgrywa izoenzym CYP3A4, skojarzone jej stosowanie z silnymi inhibitorami tego izoenzymu (np. itrakonazolem, ketokonazolem, klarytromycyną, erytromycyną i rytonawirem) może prowadzić do zwiększenia jej stężenia we krwi, a skojarzone jej stosowanie z silnymi induktorami tego enzymu (np. ryfampicyną, fenytoiną, fenobarbitalem, karbamazepiną i preparatami ziela dziurawca) – do zmniejszenia jej stężenia we krwi.

W przypadku skojarzonego stosowania winorelbiny i cisplatyny (bardzo często stosowane połączenie) nie stwierdza się wpływu na parametry farmakokinetyczne. W przypadku skojarzonego stosowania winorelbiny i cisplatyny częstość występowania granulocytopenii jest natomiast większa niż w przypadku stosowania winorelbiny w monoterapii.

W jednym z przeprowadzonych badań klinicznych I fazy stwierdzono zwiększoną częstość występowania neutropenii III/IV stopnia, kiedy z winorelbiną podawaną dożylnie stosowano lapatynib. W badaniu tym zalecana dawka winorelbiny podawanej dożylnie w 1. i 8. dniu 3-tygodniowego cyklu leczenia wyniosła 22,5 mg/m² pc., kiedy stosowana była w skojarzeniu z lapatynibem w dawce 1 000 mg raz na dobę. Tego rodzaju połączenie należy stosować z zachowaniem ostrożności.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3).

W oparciu o wyniki badań na zwierzętach oraz działanie farmakologiczne winorelbiny istnieje podejrzenie, że ten produkt leczniczy wywołuje wady wrodzone, gdy jest podawany podczas ciąży.

Produkt leczniczy Navirel jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobietom nie wolno zachodzić w ciążę w czasie leczenia winorelbiną.

W przypadku ważnego dla życia wskazania należy przeprowadzić konsultacje medyczne odnośnie ryzyka szkodliwego działania dla dziecka i leczenia pacjentki w ciąży.

W przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia należy rozważyć skierowanie pacjentki do poradni genetycznej.

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na przeciwwskazanie do stosowania w okresie ciąży i potencjalne działanie genotoksyczne winorelbiny (patrz punkt 5.3) kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia, a także powiadomić swojego lekarza, jeśli zajdą w ciążę.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy winorelbina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach nie badano wydzielania winorelbiny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy Navirel jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia produktem winorelbiną należy przerwać karmienie piersią (patrz punkt 4.3).

Nie przeprowadzono badań nad wpływem omawianego produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak na podstawie profilu farmakodynamicznego Navirel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność wykonywania tych czynności.

Ze względu jednak na niektóre reakcje niepożądane na winorelbinę pacjenci nią leczeni muszą zachować ostrożność.

U ludzi opisywano przypadki niezamierzonego ostrego przedawkowania: w takich przypadkach może dochodzić do hipoplazji szpiku kostnego i czasem towarzyszą im zakażenia, gorączka i niedrożność porażenna jelit. Zwykle w takich przypadkach, zależnie od uznania lekarza, wdrażane jest leczenie wspomagające obejmujące przetoczenia krwi oraz podawanie czynników wzrostu lub antybiotyków o szerokim spektrum działania. Nie jest znana swoista odtrutka.

Ponieważ nie jest znana swoista odtrutka dla winorelbiny podawanej dożylnie, w przypadku jej przedawkowania konieczne jest wdrożenie postępowania objawowego obejmującego m.in.:

• Ciągłe monitorowanie parametrów życiowych i stanu ogólnego pacjenta.
• Codzienne oznaczanie morfologii krwi obwodowej w celu ustalenia, czy konieczne jest przetoczenie krwi, podanie czynników wzrostu, przeniesienie pacjenta do oddziału intensywnej opieki medycznej oraz w celu minimalizowania ryzyka zakażeń.
• Profilaktykę lub leczenie niedrożności porażennej jelit.
• Monitorowanie wydolności krążeniowej i czynności wątroby.
• W przypadku powikłań zakaźnych może być konieczne podawanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku niedrożności porażennej jelit konieczne może być odbarczenie za pomocą zgłębnika.

Mechanizm działania

Winorelbina hamuje polimeryzację tubuliny i wiąże się w sposób preferencyjny z mikrotubulami mitotycznymi, dopiero przy wysokich stężeniach wpływając na mikrotubule aksonalne. Winorelbina

w mniejszym stopniu niż winkrystyna indukuje spiralizację tubuliny. Winorelbina hamuje mitozę w fazie G2-M, czego efektem jest śmierć komórki w interfazie lub podczas kolejnej mitozy.

Woda do wstrzykiwań.

• Produktu leczniczego Navirel, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie należy rozcieńczać roztworami o zasadowym odczynie (ze względu na ryzyko precypitacji).
• Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

W opakowaniu przed pierwszym otwarciem: 3 lata.

Po otwarciu i rozcieńczeniu:

Produkt należy użyć bezpośrednio po otwarciu i rozcieńczeniu. Przeznaczony wyłącznie do podania pojedynczej dawki.

Trwałość chemiczna i fizyczna została wykazana dla okresu 24 godzin przy przechowywaniu w temperaturze 2-8 ºC oraz w temperaturze 25 ºC.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast po otwarciu, wówczas na użytkowniku ciąży odpowiedzialność za przestrzeganie stosownego okresu i stosownych warunków przechowywania przed podaniem produktu, przy czym okres ten nie powinien przekraczać 24 godzin przy temperaturze przechowywania wynoszącej 2-8 ºC, chyba że otwarcie i rozcieńczenie wykonywane były w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Przechowywać w lodówce (2-8 ˚C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

23/10/2025