Palonosetron Accord

Każdy mililitr roztworu zawiera 50 mikrogramów palonosetronu (w postaci chlorowodorku).

Każda fiolka 5 ml roztworu zawiera 250 mikrogramów palonosetronu (w postaci chlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Roztwór do wstrzykiwań.

Przejrzysty, bezbarwny roztwór, bez widocznych cząstek stałych.

Odczyn pH: 3,0–3,9

Osmolarność: 260–320 mOsm/l

Produkt leczniczy Palonosetron Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych w celu:

• zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym działaniu wymiotnym;
• zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

Produkt leczniczy Palonosetron Accord jest wskazany do stosowania u młodzieży i dzieci w wieku od

• 1. miesiąca życia w celu:
• zapobiegania ostrym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym działaniu wymiotnym oraz zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

Palonosetron Accord należy stosować wyłącznie przed podaniem chemioterapii. Ten produkt leczniczy powinien być podawany przez personel medyczny pod odpowiednim nadzorem medycznym.

Dawkowanie

Dorośli

Palonosetron w dawce 250 mikrogramów podawanej w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (tzw. bolusie) na 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Palonosetron Accord powinien być wstrzykiwany przez 30 sekund.

Skuteczność palonosetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom indukowanym przez chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym można zwiększyć dodając kortykosteroid przed rozpoczęciem chemioterapii.

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku nie jest konieczne.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z zaburzeniami czynności nerek.

Brak informacji dotyczących pacjentów hemodializowanych w krańcowym stadium niewydolności nerek.

Dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież (w wieku od 1. miesiąca życia do 17 lat):

20 mikrogramów/kg (całkowita dawka maksymalna nie powinna przekraczać 1500 mikrogramów) palonosetronu w pojedynczej, 15 minutowej infuzji dożylnej rozpoczynającej się około 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności palonosetronu u dzieci w wieku do

• 1. miesiąca życia. Nie ma dostępnych danych. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania palonosetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Sposób podawania

Do podawania dożylnego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wydłużenie odstępu QT

W odniesieniu do wszystkich analizowanych dawek nie stwierdzono istotnej klinicznie indukcji wydłużenia odstępu QTc. Przeprowadzono dokładne badanie QT/QTc u zdrowych ochotników w celu uzyskania ostatecznych danych, dowodzących wpływu palonosetronu na QT/QTc (patrz punkt 5.1).

Tym niemniej, podobnie jak w przypadku innych antagonistów 5-HT 3 , należy zachować ostrożność, stosując leczenie palonosetronem u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia. Dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie pacjenta lub rodziny stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenie przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu przeciwarytmicznym lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzeń równowagi elektrolitowej. Przed zastosowaniem produktów będących antagonistami 5-HT 3 należy wyrównać niedobory wynikające z hipokalemii i hipomagnezemii.

Interakcje z serotoninergicznymi produktami leczniczymi Opisywano przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT 3 zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi (w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, ang. selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang.

serotonin noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs)). Zaleca się dokładną obserwację pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zespołu serotoninowego.

Inne

Ponieważ palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, po podaniu leku należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit.

Opisano dwa przypadki hospitalizacji z powodu zaparć wywołanych zaleganiem mas kałowych, związane ze stosowaniem palonosetronu w dawce 750 mikrogramów.

Nie należy stosować produktu Palonosetron Accord w celu zapobiegania lub leczenia nudności oraz wymiotów w dniach poprzedzających chemioterapię, jeżeli nie wiąże się to z podaniem innej chemioterapii.

Substancje pomocnicze

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Palonosetron podlega głównie metabolizmowi przez CYP2D6, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. Na podstawie wyników badań in vitro stwierdzono, że palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje aktywności izoenzymu cytochromu P-450.

Chemioterapeutyki

W badaniach nieklinicznych wykazano, że palonosetron nie hamował aktywności przeciwnowotworowej żadnego z pięciu testowanych chemioterapeutyków (cisplatyny, cyklofosfamidu, cytarabiny, doksorubicyny ani mitomycyny C).

Metoklopramid

W badaniu klinicznym wykazano brak znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy palonosetronem w pojedynczej dawce dożylnej a stężeniem w stanie stacjonarnym doustnego produktu metoklopramidu, który jest inhibitorem CYP2D6.

Induktory i inhibitory CYP2D6

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej wykazano, że klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie pod wpływem terapii skojarzonej z induktorami CYP2D6 (deksametazonem i ryfampicyną) ani z inhibitorami (m.in. amiodaronem, celekoksybem, chloropromazyną, cymetydyną, doksorubicyną, fluoksetyną, haloperydolem, paroksetyną, chinidyną, ranitydyną, rytonawirem, sertraliną lub terbinafiną).

Kortykosteroidy

Jednoczesne stosowanie palonosetronu i kortykosteroidów jest bezpieczne.

Leki serotoninergiczne (np. SSRIs i SNRIs)

Opisywano przypadki zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT 3 oraz innych leków serotoninergicznych (w tym SSRIs oraz SNRIs).

Inne produkty lecznicze

Bezpieczne jest jednoczesne stosowanie palonosetronu i leków przeciwbólowych, przeciwwymiotnych i przeciw nudnościom, przeciwskurczowych oraz o działaniu cholinolitycznym.

Ciąża

Brak danych klinicznych u kobiet w ciąży narażonych na działanie palonosetronu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Istnieją jedynie ograniczone dane

pochodzące z badań na zwierzętach dotyczące przenikania leków przez barierę łożyskową (patrz punkt 5.3).

Brak doświadczeń dotyczących stosowania palonosetronu u kobiet w ciąży. Dlatego też, palonosetronu nie należy stosować u ciężarnych, chyba że lekarz uzna, że jest to niezbędne.

Karmienie piersią

Ponieważ nie ma danych dotyczących przenikania palonosetronu do mleka ludzkiego, podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Nie prowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Palonosetron może powodować zawroty głowy, senność lub uczucie znużenia — należy o tym uprzedzić pacjentów prowadzących pojazdy mechaniczne lub obsługujących urządzenia mechaniczne.

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

W badaniach klinicznych u pacjentów dorosłych stosowano dawki do 6 mg. Częstość występowania działań niepożądanych w grupie otrzymującej największą dawkę była podobna jak w innych grupach — nie obserwowano zależności-odpowiedzi klinicznej od wielkości dawki. W rzadko występujących przypadkach przedawkowania palonosetronu należy zastosować leczenie wspomagające. Nie przeprowadzono badań dotyczących pacjentów dializowanych, niemniej jednak z uwagi na dużą objętość dystrybucji nie wydaje się, by dializoterapia mogła stanowić skuteczną metodę leczenia przedawkowania palonosetronu.

Dzieci i młodzież

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży.

Mechanizm działania

Palonosetron jest wybiórczym, o wysokim powinowactwie antagonistą receptora 5-HT 3 .

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna

W dwóch randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących 1132 pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym działaniu wymiotnym, przy użyciu cisplatyny w dawce ≤50 mg/m 2 pc., karboplatyny, cyklofosfamidu w dawce ≤1500 mg/m 2 pc.

i doksorubicyny w dawce >25 mg/m 2 pc., porównywano działanie palonosetronu w dawce 250 mikrogramów i 750 mikrogramów oraz ondansetronu w dawce 32 mg (okres półtrwania: 4 godz.)

lub dolasetronu w dawce 100 mg (okres półtrwania: 7,3 godz.), podawanych dożylnie w 1. dniu bez deksametazonu. W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 667 pacjentów otrzymujących chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym, przy użyciu cisplatyny w dawce ≥60 mg/m 2 pc., cyklofosfamidu w dawce >1500 mg/m 2 pc. i dakarbazyny, porównywano działanie palonosetronu w dawce 250 mikrogramów i 750 mikrogramów z działaniem ondansetronu w dawce 32 mg podawanego dożylnie w 1. dniu. Deksametazon podano profilaktycznie przed rozpoczęciem chemioterapii 67% pacjentów.

Badania o kluczowym znaczeniu nie zostały opracowane z myślą o ocenie skuteczności palonosetronu w leczeniu nudności i wymiotów o opóźnionym początku. Działanie przeciwwymiotne obserwowano w okresie 0-24 godz., 24-120 godz. i 0-120 godz. W tabeli poniżej zestawiono wyniki badań dotyczące chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym oraz badania dotyczącego chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym.

Wykazano równoważność palonosetronu z badanymi lekami w terapii ostrej fazy wymiotów w leczeniu o umiarkowanym lub silnym działaniu wymiotnym.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano porównywalnej skuteczności palonosetronu u pacjentów otrzymujących chemioterapię policykliczną. Niemniej jednak 875 pacjentów zakwalifikowanych do 3 badań fazy III kontynuowało udział w badaniu bezpieczeństwa prowadzonym metodą otwartej próby; pacjenci otrzymywali palonosetron w dawce 750 mikrogramów nawet przez 9 dodatkowych cykli chemioterapii. Podczas wszystkich cykli ogólne bezpieczeństwo leczenia było zachowane.

Tabela 1. Odsetek pacjentów a , u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym w porównaniu z ondansetronem.

Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego) (przedział ufności [CI] = 97,5 %)

Pełna kontrola objawów (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżej łagodnym) (wartość p c )

nieistotne 0-24 godz. 60,3 56,8 3,5 statystycznie nieistotne 24-120 godz. 51,9 39,5 12,4 statystycznie nieistotne 0-120 godz. 45,0 36,2 8,8 statystycznie a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem.

b Badanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15 % wskazuje równoważność palonosetronu i porównywanego związku.

c Test chi-kwadrat; poziom istotności α = 0,05.

Tabela 2. Odsetek pacjentów a , u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym w porównaniu z dolasetronem.

Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego) (przedział ufności [CI] = 97,5 %) b

Pełna kontrola objawów (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżej łagodnym) (wartość p c )

nieistotne 0-24 godz. 48,7 41,4 7,3 statystycznie 24-120 godz. 41,8 26,2 15,6 0,001 0-120 godz. 33,9 22,5 11,4 0,014 a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem.

b Badanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15 % wskazuje równoważność palonosetronu i porównywanego związku.

c Test chi-kwadrat; poziom istotności α = 0,05.

Tabela 3. Odsetek pacjentów a , u których uzyskano odpowiedź kliniczną z podziałem na grupy terapeutyczne i fazy w badaniu chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym w porównaniu z ondansetronem.

Pełna odpowiedź kliniczna (brak wymiotów, nie zastosowano doraźnego leku rezerwowego) (przedział ufności [CI] = 97,5 %) b

Pełna kontrola objawów (pełna odpowiedź kliniczna, nudności o nasileniu co najwyżej łagodnym) (wartość p c )

nieistotne 0-24 godz. 53,8 49,3 4,5 statystycznie nieistotne 24-120 godz. 35,4 32,1 3,3 statystycznie nieistotne 0-120 godz. 33,6 32,1 1,5 statystycznie a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem.

b Badanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15 % wskazuje równoważność palonosetronu i porównywanego związku.

c Test chi-kwadrat; poziom istotności α = 0,05.

Wpływ palonosetronu na ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca, parametry elektrokardiogramu (EKG)w tym QTc, był porównywalny w badaniach klinicznych dotyczących leczenia nudności i wymiotów związanych z chemioterapią (CINV) do ondansetronu i dolasetronu. W badaniach nieklinicznych palonosetron wykazuje zdolność blokowania kanałów jonowych zaangażowanych w de-

i repolaryzację komorową oraz wydłużenie trwania potencjału czynnościowego. Wpływ palonosetronu na wydłużenie odstępu QT oceniany był u dorosłych kobiet i mężczyzn w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo oraz kontrolowanym pozytywnie (moksyfloksacyna). Celem badania była ocena wpływu na parametry EKG po jednorazowym podaniu dożylnym palonosetronu w dawkach 0,25; 0,75 lub 2,25 mg, u 221 zdrowych osobników. Badanie wykazało brak wpływu na wydłużenie odstępu QT/QTc, jak również innych odstępów EKG, dla dawek do 2,25 mg. Brak zmian o znaczeniu klinicznym w częstości akcji serca, przewodnictwie przedsionkowo-komorowym i repolaryzacji serca.

Mannitol,

Disodu edetynian,

Sodu cytrynian,

Kwas cytrynowy jednowodny,

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH),

Kwas solny stężony (do dostosowania pH),

Woda do wstrzykiwań.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.

3 lata.

Po otwarciu fiolki, roztwór użyć natychmiast.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.