Perjeta

Rak piersi we wczesnym stadium

Produkt leczniczy Perjeta jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią w:

• leczeniu neoadjuwantowym dorosłych pacjentów chorych na HER2-dodatniego raka piersi, miejscowo zaawansowanego, zapalnego lub we wczesnym stadium z wysokim ryzykiem wznowy (patrz punkt 5.1);
• leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów chorych na HER2-dodatniego raka piersi we wczesnym stadium z wysokim ryzykiem wznowy (patrz punkt 5.1).

Rak piersi z przerzutami

Produkt leczniczy Perjeta jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem u dorosłych pacjentów chorych na HER2-dodatniego raka piersi z przerzutami lub z nieresekcyjną wznową miejscową, którzy nie byli leczeni wcześniej za pomocą terapii przeciw-HER2 lub chemioterapii choroby przerzutowej.

Jedna fiolka koncentratu o pojemności 14 ml zawiera 420 mg pertuzumabu o stężeniu 30 mg/ml.

Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera około 3,02 mg pertuzumabu w przypadku dawki początkowej oraz około 1,59 mg pertuzumabu w przypadku dawki podtrzymującej (patrz punkt 6.6).

Pertuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA w liniach komórkowych ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka 14 ml zawiera 2,8 mg polisorbatu 20.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Przezroczysty do lekko opalizującego bezbarwny do bladożółtego płyn.

Leczenie produktem leczniczym Perjeta powinno być rozpoczynane tylko pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Produkt leczniczy Perjeta powinien być podawany przez personel medyczny przygotowany do wdrożenia odpowiedniego postępowania na wypadek reakcji anafilaktycznej oraz w warunkach umożliwiających natychmiastowy dostęp do urządzeń do resuscytacji.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Perjeta może być stosowany tylko u pacjentów z HER2-dodatnim statusem guza, określonym jako wynik 3+ w przypadku metody immunohistochemicznej (IHC) i (lub) wskaźnik ≥ 2,0 w przypadku hybrydyzacji in situ (ISH), oznaczonym za pomocą zwalidowanego testu.

Aby zapewnić otrzymanie dokładnych i odtwarzalnych wyników testu należy go przeprowadzić w specjalistycznym laboratorium, które zapewnia walidację stosowanych metod analitycznych. Pełna instrukcja wykonania testów i interpretacji wyników znajduje się w ulotkach informacyjnych zwalidowanych testów, stosowanych do oznaczania HER2.

Zalecana początkowa dawka nasycająca pertuzumabu wynosi 840 mg podawanych w 60-minutowym wlewie dożylnym, po którym co 3 tygodnie podaje się dawkę podtrzymującą 420 mg przez 30 do 60 minut. Zaleca się obserwację pacjenta przez 30-60 minut po zakończeniu każdej infuzji produktu leczniczego Perjeta. Okres obserwacji powinien być zakończony przed każdą następującą po nim infuzją trastuzumabu lub chemioterapią (patrz punkt 4.4).

Produkt leczniczy Perjeta i trastuzumab należy podawać sekwencyjnie i nie należy ich mieszać w tym samym worku infuzyjnym. Produkt leczniczy Perjeta i trastuzumab mogą być podawane w dowolnej kolejności. Gdy trastuzumab jest podawany razem z produktem leczniczym Perjeta zaleca się, by postępować według schematu dawkowania raz na 3 tygodnie w przypadku trastuzumabu podawanego:

• we wlewie dożylnym w początkowej dawce nasycającej trastuzumabu wynoszącej 8 mg/kg mc., po którym co 3 tygodnie podawana jest dawka podtrzymująca 6 mg/kg mc.

lub

• w stałej dawce trastuzumabu w postaci wstrzyknięcia podskórnego (600 mg) podawanej co 3 tygodnie, niezależnie od masy ciała pacjenta.

U pacjentów przyjmujących taksan, produkt leczniczy Perjeta i trastuzumab należy podawać przed taksanem.

W przypadku podawania z produktem leczniczym Perjeta, leczenie docetakselem można rozpocząć od dawki 75 mg/m 2 pc., a następnie dawkę tę zwiększyć do 100 mg/m 2 pc., w zależności od wybranego schematu dawkowania i tolerowania dawki początkowej. Alternatywnie, docetaksel może być podawany w dawce 100 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie od początku leczenia, również w zależności od wybranego schematu dawkowania. W przypadku stosowania schematu opartego na karboplatynie zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m 2 pc. przez cały czas trwania leczenia (bez zwiększania dawki). Podczas podawania z produktem leczniczym Perjeta w terapii adjuwantowej, zalecana dawka paklitakselu wynosi 80 mg/m 2 pc. raz w tygodniu przez 12 tygodniowych cykli.

U pacjentów otrzymujących schemat leczenia oparty na antracyklinach, produkt leczniczy Perjeta i trastuzumab należy podawać po zakończeniu podawania całego schematu opartego na antracyklinach (patrz punkt 4.4).

Rak piersi z przerzutami

Produkt leczniczy Perjeta należy podawać w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem. Leczenie produktem Perjeta i trastuzumabem można kontynuować do progresji choroby lub niepoddającej się leczeniu toksyczności, nawet, jeśli leczenie docetakselem zostało przerwane.

Rak piersi we wczesnym stadium

W leczeniu neoadjuwantowym produkt Perjeta powinien być podawany przez 3–6 cykli w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią jako część pełnego schematu leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1).

W leczeniu adjuwantowym produkt leczniczy Perjeta należy podawać w skojarzeniu z trastuzumabem łącznie przez jeden rok (do 18 cykli lub do nawrotu choroby, bądź do wystąpienia niepoddającej się

leczeniu toksyczności, w zależności co wystąpi pierwsze) jako część pełnego schematu leczenia wczesnego raka piersi oraz niezależnie od czasu leczenia chirurgicznego. Leczenie powinno obejmować standardową chemioterapię opartą na antracyklinach i (lub) taksanach. Podawanie produktu Perjeta i trastuzumabu należy rozpocząć w 1. dniu pierwszego cyklu zawierającego taksan i kontynuować nawet po zakończeniu chemioterapii.

Opóźnienie podania lub pominięcie dawki

Zalecenia dotyczące opóźnienia podania lub pominięcia dawki, patrz Tabela 1 poniżej.

Zalecenia dotyczące opóźnienia podania lub pominięcia dawki

Tabela 1

Zmiana dawki

Nie zaleca się zmniejszania dawek produktu leczniczego Perjeta lub trastuzumabu. Szczegółowe informacje dotyczące trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL).

Pacjenci mogą kontynuować terapię w okresie odwracalnego zahamowania czynności szpiku, wywołanego przez chemioterapię, jednak w tym czasie należy ich uważnie obserwować w celu wykrycia ewentualnych powikłań związanych z występowaniem neutropenii. Informacje o modyfikacjach dawek docetakselu i innych chemioterapii znajdują się w odpowiednich ChPL.

W przypadku przerwania terapii trastuzumabem należy przerwać stosowanie produktu Perjeta.

Zaburzenie czynności lewej komory

Należy odstawić produkt leczniczy Perjeta i trastuzumab na co najmniej 3 tygodnie w przypadku jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na występowanie zastoinowej niewydolności serca. W przypadku potwierdzenia objawowej niewydolności serca podawanie produktu Perjeta należy przerwać (więcej informacji, patrz punkt 4.4)

Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami

Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) przed rozpoczęciem leczenia powinna wynosić ≥ 50%.

Podawanie produktu Perjeta i trastuzumabu należy wstrzymać na co najmniej 3 tygodnie w przypadku:

• spadku LVEF do poziomu poniżej 40%.
• gdy wartość LVEF na poziomie 40-45% związana jest ze spadkiem o ≥ 10% poniżej wartości sprzed leczenia.

Produkt Perjeta i trastuzumab można zacząć stosować ponownie, jeśli wartość LVEF wróciła do poziomu > 45% lub do poziomu 40-45% związanego z różnicą o < 10% poniżej wartości sprzed leczenia.

Pacjenci z rakiem piersi we wczesnym stadium

LVEF przed rozpoczęciem leczenia powinna wynosić ≥ 55% (≥ 50% po zakończeniu podawania antracyklin wchodzących w skład chemioterapii, jeśli są podawane). Podawanie produktu Perjeta i trastuzumabu należy wstrzymać na co najmniej 3 tygodnie w przypadku:

• spadku LVEF do poziomu poniżej 50% związanego ze spadkiem o ≥ 10 punktów procentowych poniżej wartości sprzed leczenia.

Podawanie produktu Perjeta i trastuzumabu można wznowić, jeśli wartość LVEF wróciła do poziomu ≥ 50% lub do różnicy wynoszącej < 10 punktów procentowych poniżej wartości sprzed leczenia.

Osoby w podeszłym wieku

Nie obserwowano ogólnych różnic w skuteczności stosowania produktu Perjeta u pacjentów w wieku ≥65 i <65 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest. Patrz punkt 4.8 w celu oceny bezpieczeństawa stosowania produktu leczniczego Perjeta u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki pertuzumabu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Ze względu na ograniczoną liczbę danych farmakokinetycznych nie ma zaleceń, dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Perjeta u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Nie jest możliwe określenie zalecanego dawkowania.

Dzieci i młodzież

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Perjeta u dzieci i młodzieży poniżej

• 18. lat. Nie ma znaczącej klinicznej potrzeby stosowania produktu leczniczego Perjeta w leczeniu raka piersi u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Perjeta podaje się w wlewie dożylnym. Produkt nie powinien być podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego Perjeta przed podaniem, patrz punkt 6.2 i 6.6.

W przypadku dawki początkowej zalecany czas wlewu wynosi 60 minut. Jeśli pierwszy wlew był dobrze tolerowany, kolejne mogą być podawane przez 30 minut do 60 minut (patrz punkt 4.4).

Reakcje związane z wlewem (ang. infusion-related reactions, IRR)

Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja związana z wlewem (patrz punkt 4.8), można spowolnić tempo wlewu produktu Perjeta lub przerwać podawanie. Wlew można wznowić po ustąpieniu objawów. Ustąpienie objawów może przyspieszyć leczenie polegające na podaniu tlenu, agonistów receptorów beta, leków antyhistaminowych, szybkim podaniu płynów oraz leków przeciwgorączkowych.

Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja

Wlew należy natychmiast i na stałe przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja stopnia 4. wg. NCI- CTCAE (anafilaksja), skurcz oskrzeli lub zespół ostrej niewydolności oddechowej (patrz punkt 4.4).

Identyfikacja produktu

W celu poprawy identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, nazwa i numer serii produktu leczniczego stosowanego u pacjenta powinna zostać wyraźnie odnotowana.

Zaburzenie czynności lewej komory (w tym zastoinowa niewydolność serca)

Zgłaszano przypadki zmniejszenia LVEF po zastosowaniu leków blokujących aktywność HER2, w tym produktu leczniczego Perjeta. Występowanie objawowego zaburzenia czynności skurczowej lewej komory (ang. left ventricular systolic dysfunction – LVD [zastoinowa niewydolność serca]) było częstsze u pacjentów leczonych produktem Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią w porównaniu z trastuzumabem i chemioterapią. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej antracykliny lub wcześniejszą radioterapię okolicy klatki piersiowej mogą podlegać większemu ryzyku spadku LVEF.

Większość przypadków objawowej niewydolności serca zgłaszanych w leczeniu adjuwantowym występowała u pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię opartą na antracyklinach (patrz punkt 4.8).

Nie badano produktu leczniczego Perjeta u pacjentów, u których: wartość LVEF przed leczeniem była < 50%; wcześniej występowała zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure - CHF);

wartość LVEF uległa zmniejszeniu < 50% w trakcie wcześniejszej adjuwantowej terapii trastuzumabem lub miały miejsce stany mogące zaburzyć czynność lewej komory, takie jak niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, poważna, wymagająca leczenia arytmia serca lub narastająca wcześniejsza ekspozycja na antracyklinę > 360 mg/m 2 doksorubicyny lub jej odpowiednik.

Należy oceniać wartość LVEF przed rozpoczęciem leczenia produktem Perjeta oraz w regularnych odstępach w trakcie leczenia produktem Perjeta (np. raz podczas leczenia neoadjuwantowego i co 12 tygodni podczas leczenia adjuwantowego lub podczas leczenia raka z przerzutami), aby się upewnić, czy wartość LVEF mieści się w zakresie wartości prawidłowych. Jeśli wartość LVEF zmniejszy się do poziomu wskazanego w punkcie 4.2 i nie ulegnie poprawie lub ulegnie dalszemu pogorszeniu w kolejnym badaniu, należy poważnie rozważyć zakończenie terapii produktem leczniczym Perjeta i trastuzumabem, chyba że korzyści dla danego pacjenta przewyższają ryzyko.

Ryzyko kardiologiczne powinno być dokładnie rozważone i wyważone w stosunku do potrzeb medycznych danego pacjenta przed zastosowaniem produktu Perjeta z antracyklinami. Na podstawie działania farmakologicznego leków skierowanych przeciwko HER2 i antracyklin, można spodziewać się zwiększonego ryzyka toksyczności kardiologicznej podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Perjeta i antracyklin niż podczas stosowania sekwencyjnego.

Sekwencyjne stosowanie produktu Perjeta (w skojarzeniu z trastuzumabem i taksanem) było oceniane po podaniu epirubicyny lub doksorubicyny wchodzących w skład wielu schematów leczenia opartych na antracyklinach w badaniach APHINITY i BERENICE. Jednak istnieją tylko ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania produktu Perjeta i antracykliny. W badaniu TRYPHAENA produkt Perjeta podawano jednocześnie z epirubicyną w ramach schematu FEC (5- fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid) (patrz punkt 4.8 i 5.1). Leczenie otrzymywali wyłącznie pacjenci nie stosujący wcześniej chemioterapii i otrzymali oni małe skumulowane dawki epirubicyny (do 300 mg/m 2 pc.). W tym badaniu bezpieczeństwo kardiologiczne było podobne jak u pacjentów otrzymujących taki sam schemat leczenia, ale z produktem Perjeta podawanym sekwencyjnie (po chemioterapii FEC).

Reakcje związane z wlewem (ang. infusion-related reactions, IRR)

Stosowanie produktu leczniczego Perjeta wiązało się z występowaniem reakcji związanych z wlewem, w tym ze zdarzeniami zakończonymi zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w trakcie pierwszego wlewu i przez 60 minut po pierwszym wlewie oraz w trakcie kolejnych wlewów i przez 30-60 minut po kolejnych wlewach produktu leczniczego Perjeta. Jeśli wystąpi istotna reakcja związana z wlewem, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew i zastosować odpowiednie terapie. Należy oceniać stan pacjentów i uważnie kontrolować do całkowitego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy rozważyć trwałe zaprzestanie podawania produktu leczniczego Perjeta u pacjentów z ciężkimi reakcjami związanymi z wlewem. Ocena kliniczna powinna opierać się na ciężkości poprzednich reakcji i odpowiedzi na zastosowane leczenie działania niepożądanego (patrz punkt 4.2).

Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja

Pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod kątem reakcji nadwrażliwości. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję i zdarzenia zakończone zgonem, obserwowano w związku z podawaniem produktu Perjeta (patrz punkt 4.8). Produkty lecznicze stosowane w leczeniu takich reakcji, a także sprzęt ratunkowy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia. Stosowanie leku Perjeta musi zostać na stałe przerwane w przypadku reakcji nadwrażliwości NCI-CTCAE w stopniu 4 (anafilaksji), skurczu oskrzeli lub zespółu ostrej niewydolności oddechowej (patrz punkt 4.2).

Gorączka neutropeniczna

U pacjentów leczonych produktem Perjeta, trastuzumabem i docetakselem istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo, trastuzumab i docetaksel, zwłaszcza podczas pierwszych 3 cyklów leczenia (patrz punkt 4.8).

W badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi najmniejsze liczby neutrofilów były podobne u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Perjeta i u pacjentów przyjmujących placebo. Większa częstość występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów leczonych produktem Perjeta wiązała się z częstszym występowaniem zapalenia błon śluzowych oraz biegunki. Należy rozważyć objawowe leczenie zapalenia błony śluzowej i biegunki. Nie zgłaszano przypadków gorączki neutropenicznej po przerwaniu terapii docetakselem.

Biegunka

Produkt Perjeta może wywoływać ciężką biegunkę. Biegunka występuje najczęściej podczas jednoczesnego stosowania terapii taksanami. U pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) występuje większe ryzyko biegunki niż u młodszych pacjentów (<65 lat). Należy leczyć biegunkę według standardowej praktyki i wytycznych. Należy rozważyć wczesną interwencję przez podanie loperamidu, wymianę płynów i elektrolitów, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku i w przypadku, gdy biegunka jest ciężka i długotrwała. W przypadku nie osiągnięcia poprawy stanu pacjenta należy rozważyć przerwanie leczenia pertuzumabem. Jeśli biegunka jest pod kontrolą leczenie pertuzumabem może zostać przywrócone.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Produkt leczniczy Perjeta zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”.

Produkt leczniczy Perjeta zawiera polisorbat 20. Każda fiolka 14 ml zawiera 2,8 mg polisorbatu 20.

Polisorbat 20 może powodować reakcje alergiczne.

W badaniu dodatkowym z udziałem 37 pacjentów, prowadzonym w ramach randomizowanego, rejestracyjnego badania CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi, nie obserwowano intereakcji farmakokinetycznych (PK) między pertuzumabem i trastuzumabem ani między pertuzumabem i docetakselem. Dodatkowo populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała istnienia interakcji lekowych między pertuzumabem i trastuzumabem ani między pertuzumabem i docetakselem. Ten brak interakcji między lekami został potwierdzony przez dane farmakokinetyczne z badań NEOSPHERE i APHINITY.

W pięciu badaniach oceniono wpływ pertuzumabu na farmakokinetykę podawanych jednocześnie leków cytotoksycznych, docetakselu, paklitakselu, gemcytabiny, kapecytabiny, karboplatyny i erlotynibu. Nie wykazano istnienia interakcji farmakokinetycznej między pertuzumabem a którymkolwiek z tych leków. Farmakokinetyka pertuzumabu w tych badaniach była porównywalna do farmakokinetyki obserwowanej w badaniach z zastosowaniem jednego leku.

Ciąża

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania pertuzumabu u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Perjeta nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania produktu leczniczego Perjeta oraz przez 6 miesięcy od czasu przyjęcia ostatniej dawki pertuzumabu.

Karmienie piersią

Ze względu na to, że ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem ludzkim, a ryzyko wchłaniania jej i negatywnego wpływu na zdrowie niemowlęcia jest nieznane, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia produktem leczniczym Perjeta dla kobiety (patrz punkt 5.2).

Na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych produkt leczniczy Perjeta ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia produktem leczniczym Perjeta mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których występują reakcje związane z wlewem, należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Nie ustalono maksymalnej tolerowanej dawki pertuzumabu. W badaniach klinicznych nie badano dawki pojedynczej większej niż 25 mg/kg (1727 mg).

W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub objawów podmiotowych działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5. 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC:

L01FD02

Mechanizm działania

Pertuzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które jest dokładnie nacelowane na domenę zewnątrzkomórkową dimeryzacji (subdomena II) białka receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), dzięki czemu blokuje zależną od ligandu heterodimeryzację HER2 z innymi członkami rodziny HER, w tym EGFR, HER3 i HER4. W rezultacie tego pertuzumab hamuje sygnalizację wewnątrzkomórkową inicjowaną przez ligand za pomocą dwóch głównych szlaków sygnałowych: kinazy aktywowanej mitogenami (MAP) i kinazy 3 fosfoinozytolowej (PI3K). Hamowanie tych szlaków sygnałowych może powodować odpowiednio zatrzymanie wzrostu komórek i apoptozę. Ponadto pertuzumab pośredniczy w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC).

Chociaż pertuzumab sam powoduje hamowanie proliferacji ludzkich komórek nowotworowych, stosowanie pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem istotnie zwiększa aktywność przeciwnowotworową w modelach ksenoprzeszczepu z nadmierną ekspresją HER2.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu leczniczego Perjeta w raku piersi HER2-dodatnim została potwierdzona w randomizowanym badaniu fazy III i w jednoramiennym badaniu fazy II w przerzutowym raku piersi, w dwóch randomizowanych badaniach fazy II z leczeniem neoadjuwantowym we wczesnym raku piersi (jedno z nich z grupą kontrolną), w nierandomizowanym badaniu fazy II z leczeniem neoadjuwantowym oraz w randomizowanym badaniu III fazy w terapii adjuwantowej.

W wymienionych poniżej badaniach nadmierną ekspresję HER2 oznaczano w laboratorium centralnym i definiowano jako wynik 3+ otrzymany metodą IHC lub jako stosunek amplifikacji HER2 metodą ISH ≥ 2,0.

Rak piersi z przerzutami

Produkt leczniczy Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem

Badanie CLEOPATRA (WO20698) to wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy III z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 808 pacjentów z rakiem piersi HER2-dodatnim z przerzutami lub z nieresekcyjną wznową miejscową. Do badania nie włączono pacjentów z klinicznie istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4). Ze względu na wyłączenie z badania pacjentów z przerzutami do mózgu nie ma danych dotyczących działania produktu leczniczego Perjeta na przerzuty do mózgu. Dane dotyczące pacjentów z nieoperacyjnym miejscowym nawrotem choroby są bardzo ograniczone. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej placebo + trastuzumab + docetaksel lub produkt leczniczy Perjeta + trastuzumab + docetaksel.

Produkt leczniczy Perjeta i trastuzumab podawane były w dawkach standardowych w 3-tygodniowym schemacie leczenia. Pacjenci byli leczeni produktem Perjeta i trastuzumabem do wystąpienia progresji choroby, wycofania zgody lub niepoddającej się leczeniu toksyczności. Dawka początkowa docetakselu wynosiła 75 mg/m 2 pc. podawana we wlewie dożylnym, co trzy tygodnie, przez co najmniej 6 cykli. Jeśli dawka początkowa była dobrze tolerowana, badacz mógł zwiększać dawkę docetakselu do 100 mg/m 2 pc. według własnej oceny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS – ang. progression-free survival) oceniany przez niezależną jednostkę kontrolną (ang. independent review facility - IRF) i zdefiniowany, jako czas od dnia randomizacji do dnia wystąpienia progresji choroby lub zgonu (z dowolnej przyczyny), jeśli zgon wystąpił w ciągu 18 tygodni od ostatniej oceny nowotworu. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były przeżycie całkowite (OS), PFS (oceniany przez badacza), odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), czas trwania odpowiedzi i czas do objawu progresji według kwestionariusza jakości życia FACT B.

U około połowy pacjentów w każdej grupie leczonej stwierdzono obecność receptorów hormonalnych [definiowanych jako dodatni receptor estrogenowy (ER) i/lub dodatni receptor progesteronowy (PgR)] i u około połowy pacjentów w każdej grupie leczonej wcześniej stosowano terapię adjuwantową lub neoadjuwantową. Większość tych pacjentów otrzymała wcześniej antracykliny i 11% wszystkich pacjentów otrzymało wcześniej trastuzumab. Łącznie 43% pacjentów w obu grupach otrzymywało wcześniej radioterapię. Mediana LVEF u pacjentów w punkcie początkowym wynosiła 65,0% (zakres 50% - 88% ) w obu grupach.

Wyniki skuteczności z badania CLEOPATRA podsumowano w tabeli 3. Wykazano statystycznie istotną poprawę PFS ocenianego przez IRF w grupie leczonej produktem leczniczym Perjeta w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wyniki dotyczące PFS ocenianego przez badacza były podobne do wyników dotyczących PFS ocenianego przez IRF.

Podsumowanie danych dotyczących skuteczności z badania CLEOPATRA

Tabela 3

n = 233 275 Mediana tygodni 54,1 87,6 95% CI dla mediany [46; 64] [71; 106] *Początkowa analiza czasu przeżycia bez progresji choroby, data odcięcia 13 maja 2011 **Zależna od zdarzeń ostateczna analiza czasu przeżycia całkowitego, data odcięcia 11 lutego 2014 ***Pacjenci, u których uzyskano najlepszą odpowiedź całkowitą w postaci potwierdzonej CR lub PR według kryteriów RECIST.

† Ocena u pacjentów, u których uzyskano najlepszą odpowiedź całkowitą w postaci CR lub PR.

^ Odsetek odpowiedzi obiektywnych i czas trwania odpowiedzi opierały się na ocenie nowotworu przez IRF.

We wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów, w tym podgrupach wyodrębnionych na podstawie czynników stratyfikacji – regionu geograficznego i wcześniejszej terapii adjuwantowej /neoadjuwantowej lub leczenia de novo raka piersi z przerzutami – obserwowano podobne wyniki (patrz ryc.1). Analiza post hoc wykazała, że w przypadku pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni trastuzumabem (n = 88) HR dla pacjentów ocenianych przez IRF, PFS wynosi 0,62 (95% CI 0,35;

1,07), w porównaniu z 0,60 (95% CI 0,43; 0,83) dla pacjentów, którzy wcześniej otrzymali terapię bez trastuzumabu (n = 288).

Ryc. 1 PFS według podgrup pacjentów oceniany przez IRF

Ostateczną analizę OS zależną od zdarzeń przeprowadzono kiedy 389 pacjentów zmarło (221 w grupie otrzymującej placebo i 168, w grupie otrzymującej produkt Perjeta). Utrzymano, uprzednio obserwowaną w analizie pośredniej OS (wykonanej rok po pierwszej analizie), istotną statystycznie poprawę OS na korzyść grupy leczonej Perjeta (HR 0,68, p = 0,0002; log-rank test). Mediana czasu do zgonu wyniosła 40,8 miesiąca w grupie otrzymującej placebo i 56,5 miesiąca w grupie leczonej Perjeta (patrz tabela 3, rysunek 2).

Analiza opisowa OS przeprowadzona na zakończenie badania, po odnotowaniu 515 zgonów (280 w grupie leczonej placebo i 235 w grupie leczonej produktem Perjeta) wykazała, że statystycznie znamienna korzyść w odniesieniu do OS faworyzująca grupę leczoną produktem Perjeta utrzymywała się w czasie po medianie obserwacji wynoszącej 99 miesięcy (HR 0,69, p < 0,0001 test log-rang;

mediana czasu do zgonu 40,8 miesiąca [grupa leczona placebo] w porównaniu z 57,1 miesiąca [grupa leczona produktem Perjeta]). Szacunkowe wartości przeżycia w punkcie odniesienia po 8 latach wyniosły 37% w grupie leczonej produktem Perjeta i 23% w grupie otrzymującej placebo.

Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca całkowity czas przeżycia (OS) zależny Ryc. 2

od zdarzeń

HR= współczynnik ryzyka; CI= przedział ufności; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab (Perjeta); T= trastuzumab (Herceptin); D= docetaksel

Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między obydwoma grupami leczenia pod względem jakości życia związanej ze stanem zdrowia ocenianej według skali FACT-B TOI-PFB.

Dodatkowe potwierdzające dane z badań klinicznych

Badanie BO17929 – badanie dotyczące raka piersi z przerzutami bez grupy kontrolnej

Badanie BO17929 to nierandomizowane badanie fazy II, bez grupy kontrolnej, u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami, z progresją choroby w trakcie terapii trastuzumabem. Leczenie produktem Perjeta i trastuzumabem dało 24,2% odsetek odpowiedzi, i stabilizację choroby trwającą, co najmniej 6 miesięcy u kolejnych 25,8% pacjentów, co wskazuje, że produkt leczniczy Perjeta działa w przypadku progresji w trakcie leczenia trastuzumabem.

Rak piersi we wczesnym stadium

Leczenie neoadjuwantowe

W schematach leczenia neoadjuwantowego, lokalnie zaawansowany i zapalny rak piersi są uważane za nowotwory o wysokim ryzyku nawrotu, niezależnie od stanu receptorów hormonalnych. We wczesnym stadium raka piersi wielkość guza, stopień złośliwości, stan receptorów hormonalnych i przerzuty do węzłów chłonnych powinny być brane pod uwagę przy ocenie ryzyka.

Wskazanie do leczenia neoadjuwantowego raka piersi opiera się na wykazaniu poprawy odsetka całkowitej odpowiedzi patologicznej i tendencji do poprawy przeżycia wolnego od choroby, które jednak nie określają ani precyzyjnie nie mierzą korzyści w zakresie długoterminowych efektów leczenia, takich jako czas całkowitego przeżycia lub przeżycia wolnego od choroby.

NEOSPHERE (WO20697)

Badanie NEOSPHERE to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie fazy II z produktem leczniczym Perjeta, prowadzone z udziałem 417 dorosłych pacjentek z nowo rozpoznanym, wczesnym, zapalnym lub miejscowo zaawansowanym HER2-dodatnim rakiem piersi (T2-4d; guz pierwotny o średnicy > 2 cm), u których nie stosowano wcześniej terapii trastuzumabem, chemioterapii lub radioterapii. Pacjentki z przerzutami, obustronnym rakiem piersi, klinicznie istotnymi czynnikami ryzyka kardiologicznego (patrz punkt 4.4) lub LVEF < 55% nie były włączane do badania. Większość pacjentek miała mniej niż 65 lat.

Pacjentki randomizowano do jednego z następujących schematów leczenia przedoperacyjnego przez 4 cykle przed operacją:

Trastuzumab plus docetaksel,

Perjeta plus trastuzumab i docetaksel,

Perjeta plus trastuzumab,

Perjeta plus docetaksel.

Randomizację prowadzono ze stratyfikacją według typu raka piersi (operacyjny, miejscowo zaawansowany lub zapalny) oraz dodatniego statusu ER lub PgR.

Pertuzumab był podawany dożylnie w dawce początkowej 840 mg, a następnie 420 mg co 3 tygodnie.

Trastuzumab podawano dożylnie w dawce początkowej 8 mg/kg mc., a następnie 6 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Docetaksel podawano dożylnie w dawce początkowej 75 mg/m 2 pc., a następnie 75 mg/m 2 pc. lub 100 mg/m 2 pc. (jeśli był tolerowany) co 3 tygodnie. Po operacji pacjentki otrzymywały 3 cykle 5-fluorouracylu (600 mg/m 2 pc.), epirubicyny (90 mg/m 2 pc.), cyklofosfamidu (600 mg/m 2 pc.) (FEC) przy podawaniu dożylnym co trzy tygodnie, a trastuzumab podawano dożylnie co trzy tygodnie do końca pierwszego roku terapii. Pacjentki, które przed operacją przyjmowały jedynie produkt Perjeta i trastuzumab, po operacji otrzymywały zarówno FEC jak i docetaksel.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek histopatologicznej odpowiedzi całkowitej (pCR, ang. pathological complete response) w piersi (ypT0/is). Drugorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek odpowiedzi klinicznych, częstość wykonywania operacji oszczędzającej (tylko guzy T2–3), przeżycie wolne od choroby (DFS) oraz czas przeżycia bez progresji choroby (PFS). Dodatkowe retrospektywne odsetki pCR obejmowały status zajęcia węzłów chłonnych (ypT0/isN0 i ypT0N0).

Dane demograficzne były dobrze zrównoważone (mediana wieku wyniosła 49–50 lat, większość była rasy białej [71%]), wszyscy pacjenci byli płci żeńskiej. Ogółem 7% pacjentek miało zapalny rak piersi, 32% miało miejscowo zaawansowanego raka piersi, a 61% miało raka piersi operacyjnego.

Około połowa pacjentek w każdej grupie badania miało dodatni status receptorów hormonalnych (definiowany jako ER-dodatni i/lub PgR-dodatni).

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 4. Statystycznie istotna poprawa odsetka pCR (ypT0/is) była obserwowana w grupie pacjentek przyjmujących produkt leczniczy Perjeta z trastuzumabem i docetakselem w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi trastuzumab z docetakselem (45,8% w porównaniu z 29,0%; p = 0,0141). Obserwowano zgodny obraz wyników bez względu na definicję pCR. Uważa się, że różnica odsetka pCR będzie się prawdopodobnie przekładać na klinicznie znaczącą różnicę długoterminowych skutków leczenia, co znajduje poparcie w wydłużeniu PFS (HR 0.69, 95% CI 0,34; 1,40) i DFS (HR 0.60, 95% CI 0,28; 1,27).

Odsetki pCR oraz wielkość korzyści terapeutycznych przy stosowaniu produktu leczniczego Perjeta (Perjeta plus trastuzumab i docetaksel w porównaniu z pacjentami otrzymującymi trastuzumab i docetaksel) były niższe w podgrupie pacjentek z guzami z obecnością receptorów hormonalnych (różnica 6% w odsetkach pCR w piersi) niż u pacjentek z guzami bez receptorów hormonalnych (różnica 26% w odsetkach pCR w piersi). Odsetki pCR były podobne u pacjentek z chorobą kwalifikującą się do operacji oraz u pacjentek z chorobą miejscowo zaawansowaną. Liczba pacjentek

z zapalnym rakiem piersi była zbyt mała, by wyciągnąć jakiekolwiek ostateczne wnioski, ale odsetek pCR był wyższy u pacjentek, które otrzymywały produkt Perjeta z trastuzumabem i docetakselem.

TRYPHAENA (BO22280)

Badanie TRYPHAENA to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne fazy II prowadzone z udziałem 225 dorosłych pacjentek z HER2-dodatnim miejscowo zaawansowanym, operacyjnym lub zapalnym (T2-4d; guz pierwotny o średnicy > 2 cm) rakiem piersi, u których wcześniej nie stosowano trastuzumabu, chemioterapii ani radioterapii. Pacjentki z przerzutami, obustronnym rakiem piersi, klinicznie istotnymi czynnikami ryzyka kardiologicznego (patrz punkt 4.4) lub LVEF < 55% nie były włączane do badania. Większość pacjentek miała mniej niż 65 lat. Pacjentki randomizowano do jednego z trzech schematów leczenia neoadjuwantowego przed operacją:

• 3 cykle FEC, a następnie 3 cykle docetakselu, wszystkie podawane równocześnie z produktem Perjeta i trastuzumabem;
• 3 cykle FEC bez trasuzumabu i produktu Perjeta, a następnie 3 cykle docetakselu podawanego równocześnie z trastuzumabem i produktem Perjeta;

6 cykli TCH w skojarzeniu z produktem Perjeta.

Randomizację prowadzono ze stratyfikacją według typu raka piersi (operacyjny, miejscowo zaawansowany lub zapalny) oraz dodatniego statusu receptorów ER i/lub PgR.

Pertuzumab był podawany dożylnie w dawce początkowej 840 mg, a następnie 420 mg co 3 tygodnie.

Trastuzumab podawano dożylnie w dawce początkowej 8 mg/kg mc., a następnie 6 mg/kg mc. co 3 tygodnie. FEC (5-fluorouracyl [500 mg/m 2 pc.], epirubicyna [100 mg/m 2 pc.], cyklofosfamid [600 mg/m 2 pc.]) podawano dożylnie co 3 tygodnie przez 3 cykle. Docetaksel podawano w dawce początkowej 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym co 3 tygodnie z możliwością zwiększenia dawki według decyzji badacza do 100 mg/m 2 pc. w razie dobrego tolerowania dawki początkowej. Z kolei w grupie leczonej produktem Perjeta w skojarzeniu z TCH docetaksel był podawany dożylnie w dawce 75 mg/m 2 pc. (bez możliwości zwiększenia dawki), a karboplatyna (AUC 6) była podawana dożylnie co 3 tygodnie. Po operacji wszystkie pacjentki otrzymywały trastuzumab do ukończenia 1 roku terapii.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było bezpieczeństwo kardiologiczne podczas okresu terapii neoadjuwantowej badania. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były odsetek pCR w piersi (ypT0/is), DFS, PFS i OS.

Dane demograficzne były dobrze zrównoważone między ramionami badania (mediana wieku wyniosła 49–50 lat, większość była rasy kaukaskiej [77%], wszyscy pacjenci byli płci żeńskiej).

Ogółem 6% pacjentek miało zapalnego rak piersi, 25% miało miejscowo zaawansowanego raka piersi, a 69% rak piersi operacyjnego. U około połowy pacjentek w każdej grupie leczonej stwierdzono chorobę ER-dodatnią i/lub PgR-dodatnią. Około połowa pacjentek w każdej grupie badania miało dodatni status receptorów hormonalnych (ER-dodatni i/lub PgR-dodatni).

W porównaniu do opublikowanych danych dla podobnych schematów bez pertuzumabu obserwowano wysokie odsetki pCR w każdej z trzech grup terapeutycznych (patrz tabela 4). Obserwowano zgodny obraz wyników bez względu na zastosowaną definicję pCR. Odsetki pCR były niższe w podgrupie pacjentek z guzami z obecnością receptorów hormonalnych (zakres od 46,2 do 50,0%) niż u pacjentek z guzami bez receptorów hormonalnych (zakres od 65,0 do 83,8%).

Odsetki pCR były podobne u pacjentek z chorobą operacyjną oraz u pacjentek z chorobą miejscowo zaawansowaną. Liczba pacjentek z zapalnym rakiem piersi była zbyt mała, by wyciągnąć jakiekolwiek ostateczne wnioski.

Badania NEOSPHERE (WO20697) i TRYPHAENA (BO22280): przegląd Tabela 4

danych o skuteczności (populacja według zamiaru leczenia)

ypT0 N0 13 (12,1%) 35 (32,7%) 6 (5,6%) 13 (13,2%) 37 (50,7%) 34 (45,3%) 40 (51,9%) n (%) [6,6; 19,9] [24,0; 42,5] [2,1; 11,8] [7,4; 22,0] [38,7; 62,6] [33,8; 57,3] [40,3; 63,5] [CI 95%] Odpowiedź 79 (79,8%) 89 (88,1%) 69 (67,6%) 65 (71,4%) 67 (91,8%) 71 (94,7%) 69 (89,6%) kliniczna 5 FEC: 5-fluorouracyl, epirubicyna i cyklofosfamid; TCH: docetaksel, karboplatyna i trastuzumab, CMH:

Cochran–Mantel–Haenszel

• 1. Przedział ufności CI 95% dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona-

Cloppera.

• 2. Terapia w schemacie Perjeta + trastuzumab + docetaksel oraz Perjeta + trastuzumab była porównywana ze

schematem trastuzumab + docetaksel, a terapia w schemacie Perjeta + docetaksel ze schematem Perjeta + trastuzumab + docetaksel.

• 3. Przybliżony przedział ufności CI 95% dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi wyznaczony metodą Haucka-

Andersona.

• 4. Wartość p w teście Cochrana-Mantela-Haenszela z korektą Simesa uwzględniającą liczebność.
• 5. Odpowiedź kliniczna oznacza pacjentki z najlepszą całkowitą odpowiedzią CR lub PR w okresie neoadjuwantowym (w obrębie pierwotnej zmiany w piersi).

BERENICE (WO29217)

BERENICE to nierandomizowane, otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie II fazy przeprowadzone z udziałem 401 pacjentów z HER2-dodatnim miejscowo zaawansowanym, zapalnym rakiem piersi lub rakiem piersi we wczesnym stadium (z guzami pierwotnymi o średnicy > 2 cm lub z zajęciem węzłów chłonnych).

Badanie BERENICE obejmowało dwie równoległe grupy pacjentów. Pacjenci kwalifikujący się do leczenia neoadjuwantowego trastuzumabem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na antracyklinach i taksanach zostali przydzieleni przed zabiegiem chirurgicznym do grupy otrzymującej jeden z dwóch następujących schematów:

Grupa A - 4 cykle doksorubicyny i cyklofosfamidu podawane w schemacie „dose dense AC” raz na dwa tygodnie, po których następowały 4 cykle leczenia produktem Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i paklitakselem

• Grupa B - 4 cykle FEC, po których następowały 4 cykle leczenia produktem Perjeta w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem.

Po leczeniu chirurgicznym wszyscy pacjenci otrzymywali dożylnie produkt Perjeta i trastuzumab co 3 tygodnie do ukończenia 1 roku terapii.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu BERENICE jest bezpieczeństwo kardiologiczne w okresie leczenia neoadjuwantowego w badaniu. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa kardiologicznego, tj. częstość występowania LVD klasy III/IV wg NYHA i spadków LVEF był zgodny z wcześniejszymi danymi dotyczącymi leczenia neoadjuwantowego (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Leczenie adjuwantowe

W schemacie leczenia adjuwantowego, na podstawie danych z badania APHINITY, pacjenci z HER2- dodatnim wczesnym rakiem piersi zagrożeni wysokim ryzykiem nawrotu są definiowani jako pacjenci z zajęciem węzłów lub brakiem receptorów hormonalnych.

APHINITY (BO25126)

APHINITY to wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 4804 pacjentów z HER2-dodatnim wczesnym rakiem piersi, u których dokonano chirurgicznego usunięcia guza pierwotnego przed randomizacją. Następnie pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących produkt leczniczy Perjeta lub placebo, w skojarzeniu z adjuwantowym leczeniem trastuzumabem i chemioterapią. Badacze dla każdego pacjenta wybrali jeden z następujących schematów chemioterapii opartej na antracyklinach lub bez antracyklin:

3 lub 4 cykle FEC lub 5-fluorouracylu, doksorubicyny i cyklofosfamidu (FAC), a następnie 3 lub 4 cykle docetakselu lub 12 cykli paklitakselu podawanego raz na tydzień.

• 4 cykle AC lub epirubicyny i cyklofosfamidu (EC), a następnie 3 lub 4 cykle docetakselu lub 12 cykli paklitakselu podawanego raz na tydzień.
• 6 cykli docetakselu w skojarzeniu z karboplatyną.

Pertuzumab i trastuzumab podawano dożylnie (patrz punkt 4.2) co 3 tygodnie począwszy od 1. dnia pierwszego cyklu zawierającego taksan, łącznie przez 52 tygodnie (do 18 cykli) lub do wznowy choroby, wycofania zgody lub wystąpienia niepoddających się leczeniu toksyczności. 5-fluorouracyl, epirubicynę, doksorubicynę, cyklofosfamid, docetaksel, paklitaksel i karboplatynę podawano w standardowych dawkach. Po zakończeniu chemioterapii pacjenci otrzymywali radioterapię i (lub) leczenie hormonalne zgodnie z lokalnie przyjętym standardowym postępowaniem klinicznym.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od choroby inwazyjnej (IDFS), definiowane jako czas od randomizacji do pierwszego wystąpienia miejscowej lub regionalnej wznowy inwazyjnego raka piersi w tej samej piersi co choroba pierwotna, wznowy odległej, inwazyjnego raka piersi w drugiej piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny. Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: IDFS obejmujące drugiego pierwotnego raka niebędącego rakiem piersi, przeżycie całkowite (OS), przeżycie wolne od choroby (DFS), odstęp między wznowami (RFI) i odstęp między wznowami odległymi (DRFI).

Dane demograficzne były dobrze zrównoważone między dwoma ramionami badania. Mediana wieku wyniosła 51 lat, a ponad 99% pacjentów stanowiły kobiety. U większości pacjentów stwierdzono zajęcie węzłów chłonnych (63%) i (lub) dodatni status receptorów hormonalnych (64%); większość pacjentów była rasy kaukaskiej (71%).

Po medianie obserwacji wynoszącej 45,4 miesiąca badanie APHINITY wykazało 19% (współczynnik ryzyka [HR] = 0,81; 95% CI 0,66, 1,00 wartość p 0,0446) redukcję ryzyka wznowy lub zgonu u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej produkt leczniczy Perjeta w porównaniu z pacjentami losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej placebo.

Po medianie obserwacji wynoszącej 101,2 miesiąca (8,4 lat), w trzeciej analizie okresowej OS liczba zgonów u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej produkt leczniczy Perjeta wynoisła 168 zgonów (7,0%) w porównaniu z 202 zgonami (8,4%) w grupie otrzymującej placebo, HR=0,83; 95% CI [0,68; 1,02].

Wyniki skuteczności otrzymane w badaniu APHINITY podsumowano w tabeli 5 i na rysunku 3.

Ogólna skuteczność: populacja według zamiaru leczenia

Tabela 5

0,0446 Odsetek 3-letniego przeżycia bez zdarzenia 2 [95% CI] 94,1 [93,1; 95,0] 93,2 [92,2; 94,3]

0,0430 Odsetek 3-letniego przeżycia bez zdarzenia 2 [95% CI] 93,5 [92,5; 94,5] 92,5 [91,4; 93,6]

0,0327 Odsetek 3-letniego przeżycia bez zdarzenia 2 [95% CI] 93,4 [92,4; 94,4] 92,3 [91,2; 93,4]

0,0441 Odsetek 10-letniego przeżycia bez zdarzenia 2 [95% CI] 91,55 [90,38; 92,71] 89,79 [88,53; 91,06] Objaśnienia skrótów (Tabela 5): HR: współczynnik ryzyka; CI: przedział ufności

• Analiza pierwotna przeżycia wolnego od choroby inwazyjnej, data odcięcia 19 grudnia 2016.

** Dane z analizy końcowej dla przeżycia całkowitego, data odcięcia 28 listopada 2024; granica wartości

p = 0,0496

• 1. Wszystkie analizy były stratyfikowane z uwzględnieniem zajęcia węzłów, wersji protokołu, statusu

receptorów hormonalnych badanego centralnie i schematu chemioterapii adjuwantowej.

• 2. Odsetek 3-letniego przeżycia bez zdarzeń i odsetek 10-letniego przeżycia bez zdarzeń podano na podstawie

estymatorów Kaplana-Meiera.

Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie wolne od choroby inwazyjnej Ryc. 3

IDFS= przeżycie wolne od choroby inwazyjnej; CI= przedział ufności; Pla= placebo; Ptz= pertuzumab (Perjeta); T= trastuzumab.

Szacunkowa wartość IDFS po 4 latach wyniosła 92,3% w grupie otrzymującej produkt Perjeta w porównaniu z 90,6% w grupie otrzymującej placebo. W chwili dokonywania szacunkowej oceny mediana obserwacji wyniosła 45,4 miesiąca.

Wyniki analizy podgrup

W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej korzyści ze stosowania produktu Perjeta były bardziej widoczne u pacjentów z pewnych grup zwiększonego ryzyka, szczególnie u pacjentów z zajęciem węzłów chłonnych lub bez obecności receptorów hormonalnych (patrz tabela 6).

Wyniki skuteczności w podgrupach według statusu wezłów chłonnych i statusu Tabela 6

receptora hormonalnego 1

Pozytywny 71/864 91/858 0.76 (8,2%) (10,6%) (0,56; 1,04) Negatywny 100/1536 119/1546 0.86 (6,5%) (7,7%) (0,66; 1,13) 1 . Wstępnie zdefiniowane analizy podgrup bez korekty dla wielokrotnych porównań, zatem wyniki są uważane za opisowe.

Szacunkowe odsetki IDFS w podgrupie pacjentów z zajęciem węzłów chłonnych wyniosły 92,0% w porównaniu z 90,2% po 3 latach oraz 89,9% w porównaniu z 86,7% po 4 latach odpowiednio w grupie leczonej produktem Perjeta w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W podgrupie pacjentów bez zajęcia węzłów chłonnych szacunkowe odsetki IDFS wyniosły 97,5% w porównaniu z 98,4% po 3

latach oraz 96,2% w porównaniu z 96,7% po 4 latach odpowiednio w grupie pacjentów leczonych produktem Perjeta w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W podgrupie z negatywnym statusem receptorów hormonalnych oszacowanie wskaźników IDFS wyniosło 92,8% w porównaniu z 91,2% po 3 latach i 91,0% w porównaniu z 88,7% po 4 latach u pacjentów leczonych produktem Perjeta w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W podgrupie pacjentów z receptorami hormonalnymi szacunkowe odsetki IDFS wyniosły 94,8% w porównaniu z 94,4% po 3 latach oraz 93,0% w porównaniu z 91,6% po 4 latach odpowiednio u pacjentów leczonych produktem Perjeta w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

Wyniki leczenia zgłaszane przez pacjentów (PRO)

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ocenę ogólnego stanu zdrowia zgłaszaną przez pacjentów, funkcjonowanie poznawcze i sprawnościowe oraz objawy leczenia oceniane za pomocą kwestionariuszy EORTC QLQ-C30 i EORTC QLQ-BR23. W analizach wyników leczenia zgłaszanych przez pacjentów różnicę wynoszącą 10 punktów uznawano za klinicznie znaczącą.

Funkcjonowanie sprawnościowe pacjentów, ogólny stan zdrowia i ocena biegunek wykazywały klinicznie znaczącą zmianę podczas chemioterapii w obu grupach terapeutycznych. W tym czasie średnie zmiejszenie sprawności od wartości początkowych wyniosło -10,7 (95% CI-11,4; -10,0) w grupie otrzymującej produkt Perjeta i -10,6 (95% -11,4; -9,9) w grupie placebo; ogólny stan zdrowia wyniósł -11,2 (95% CI -12,2; -10,2) w grupie otrzymującej produkt Perjeta i -10,2 (95% CI -11,1;

-9,2) w grupie placebo. Zmiana w objawach biegunki zwiększyła się do +22,3 (95% CI 21,0; 23,6) w grupie otrzymującej produkt Perjeta w porównaniu z +9,2 (95% CI 8,2; 10,2) w grupie placebo.

Następnie w obu grupach wyniki dotyczące funkcjonowania sprawnościowego i ogólnego stanu zdrowia powróciły do wartości początkowych podczas leczenia ukierunkowanego molekularnie.

Objawy biegunki powróciły do stanu początkowego po zakończeniu terapii anty-HER2 w grupie otrzymującej produkt Perjeta. Dołączenie produktu Perjeta do trastuzumabu podawanego w skojarzeniu z chemioterapią nie miało wpływu na ogólne funkcjonowanie poznawcze pacjenta przez cały czas trwania badania.

Immunogenność

Pacjenci w rejestracyjnym badaniu CLEOPATRA byli badani w różnych punktach czasowych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) przeciwko zastosowanemu produktowi leczniczemu Perjeta. U 3,3% (13/389 pacjentów) leczonych produktem leczniczym Perjeta i u 6,7% (25/372 pacjentów) przyjmujących placebo wynik badania w celu wykrycia obecności ADA był dodatni. W badaniu BERENICE u 4,1% (16/392) pacjentów leczonych produktem Perjeta wynik badania w kierunku przeciwciał ADA był dodatni. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły reakcje anafilaktyczne/nadwrażliwości, które byłyby wyraźnie związane z ADA.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Perjeta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Histydyna

Lodowaty kwas octowy

Sacharoza

Polisorbat 20 (E432)

Woda do wstrzykiwań

Nie należy stosować roztworu glukozy (5%) do rozcieńczania produktu leczniczego Perjeta, ponieważ jest on niestabilny chemicznie i fizycznie w takich roztworach.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Nieotwarta fiolka

2 lata

Rozcieńczony roztwór

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu przez 24 godziny w temperaturze 30°C i do 30 dni w temperaturze od 2°C do 8°C bez dostępu światła.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać niezwłocznie. Jeśli nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, za okres i warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialna jest osoba podająca produkt, w normalnych warunkach czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).

Nie zamrażać.

Fiolkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.