PHEBURANE

Każdy gram granulatu zawiera 483 mg fenylomaślanu sodu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każdy gram fenylomaślanu sodu zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu oraz 768 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każdy ml roztworu doustnego zawiera 350 mg fenylomaślanu sodu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

PHEBURANE 350 mg/ml roztwór doustny

Każda gramowa dawka fenylomaślanu sodu zawiera 5,7 mg aspartamu i 124 mg (5,4 mmol) sodu.

Polewa o smaku czarnej porzeczki

Każda kropla polewy o smaku czarnej porzeczki zawiera 26,55 mg glikolu propylenowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Granulat.

Granulat koloru od białego do białawego.

Roztwór doustny.

Przejrzysty, bezbarwny do bladożółtego płyn.

PHEBURANE jest wskazany jako leczenie wspomagające w przewlekłej terapii zaburzeń cyklu mocznikowego, w tym niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej.

Lek ten jest wskazany u wszystkich pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie noworodkowym (całkowite niedobory enzymów, pojawiające się w ciągu pierwszych 28 dni życia).

Lek jest także wskazany u pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie późniejszym (częściowe niedobory enzymów, pojawiające się po upływie pierwszego miesiąca życia), z encefalopatią hiperamonemiczną w wywiadzie.

PHEBURANE jest wskazany jako lek wspomagający w przewlekłym leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego, obejmujących niedobory syntetazy karbamylofosforanowej, transkarbamylazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej.

Ten produkt leczniczy jest wskazany u wszystkich pacjentów z noworodkową postacią choroby (całkowite niedobory enzymów, ujawniające się w ciągu pierwszych 28 dni życia). Jest również wskazany u pacjentów z późną postacią choroby (częściowe niedobory enzymów, ujawniające się po pierwszym miesiącu życia), u których w przeszłości występowała encefalopatia hiperamonemiczna.

Leczenie produktem PHEBURANE powinien nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego.

Dawkowanie

Dawkę dobową należy dostosować indywidualnie z uwzględnieniem tolerancji białka przez pacjenta oraz dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju.

Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:

• 450 - 600 mg/kg mc./dobę dla noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg
• 9,9 - 13,0 g/m 2 pc./dobę dla dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fenylomaślanu sodu w dawkach większych niż 20 g/dobę.

Monitorowanie leczenia

Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny oraz białek w osoczu krwi powinny być utrzymywane w prawidłowym zakresie. Stężenie glutaminy w osoczu krwi powinno być mniejsze niż 1000 µmol/l.

Zalecenia dietetyczne

PHEBURANE należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny.

U pacjentów ze zdiagnozowanym w okresie noworodkowym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej lub karbamoilotransferazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny lub argininy w dawce 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m 2 pc./dobę.

U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w dawce 0,4-0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8-15,4 g/m 2 pc./dobę.

Jeśli wskazane jest dodatkowe spożycie kalorii, zaleca się podawanie produktu bezbiałkowego.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Ponieważ w metabolizmie oraz wydalaniu fenylomaślanu sodu udział biorą wątroba i nerki, produkt PHEBURANE należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

Sposób podawania

PHEBURANE należy podawać doustnie. Ze względu na powolne rozpuszczanie produktu PHEBURANE, nie należy go podawać za pomocą zgłębnika nosowo-żołądkowego lub gastrostomijnego.

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku (np. 4–6 razy na dobę u małych dzieci). Granulat można połykać bezpośrednio, popijając napojem (takim jak woda, soki owocowe lub gotowy pokarm dla niemowląt niezawierający białka) lub można wysypać na łyżkę z pokarmem stałym (takim jak ziemniaki pureé lub mus jabłkowy); w takim wypadku ważne jest szybkie ich spożycie, aby smak leku został skutecznie zamaskowany.

Dawka leku PHEBURANE jest wyrażona w gramach fenylomaślanu sodu. W zestawie znajduje się skalibrowana łyżka miarowa. Umożliwia ona dozowanie do 3 g fenylomaślanu sodu z wykorzystaniem podziałki co 250 mg.

Leczenie produktem PHEBURANE powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego.

Dawkowanie

Dawkę dobową należy dostosować indywidualnie w zależności od tolerancji białka przez pacjenta i dziennego spożycia białka niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju.

Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:

• 450–600 mg/kg mc./dobę u noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg.
• 9,9–13 g/m 2 pc./dobę u dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fenylomaślanu sodu w dawkach większych niż 20 g/dobę.

Monitorowanie leczenia

Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny i białek w osoczu powinny być utrzymywane w granicach normy. Stężenie glutaminy w osoczu należy utrzymywać na poziomie poniżej 1000 μmol/l.

Zalecenia dietetyczne

PHEBURANE należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny.

U pacjentów, u których zdiagnozowano w okresie noworodkowym niedobór syntetazy karbamoilofosforanowej lub transkarbamylazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny lub argininy w dawce 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m 2 pc./dobę.

U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w dawce 0,4–0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8–15,4 g/m 2 pc./dobę.

Jeśli wskazana jest suplementacja kaloryczna, zalecany jest produkt bezbiałkowy.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Ponieważ w metabolizmie i wydalaniu fenylomaślanu sodu biorą udział wątroba i nerki, PHEBURANE należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

Dzieci i młodzież

Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu u dzieci i młodzieży, zgodnie z doświadczeniem klinicznym wynosi:

• 450–600 mg/kg mc./dobę u noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała poniżej 20 kg.
• 9,9–13 g/m 2 pc./dobę u dzieci o masie ciała powyżej 20 kg.

Sposób podawania

Roztwór doustny PHEBURANE jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku lub karmienia (np. 4–6 razy na dobę u małych dzieci).

Dołączona jest strzykawka dozująca z wciskanym adapterem do butelek (ang. press in bottle adapter, PIBA) umożliwiająca dokładne odmierzenie przepisanej dawki roztworu doustnego. PIBA umożliwia podłączenie strzykawki dozującej do butelki i dozowanie roztworu doustnego PHEBURANE.

Do odmierzania dawki roztworu doustnego PHEBURANE należy używać wyłącznie strzykawki dozującej dostarczonej z roztworem doustnym Pheburane. Do podawania roztworu doustnego PHEBURANE nie należy używać żadnych innych urządzeń/łyżek/strzykawek .

Strzykawkę wyskalowano w gramach fenylomaślanu sodu (od 0,5 g do 3 g fenylomaślanu sodu).

Roztwór doustny PHEBURANE można również podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny.

Instrukcje dotyczące podawania doustnego i podawania przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny znajdują się w punkcie 6.6.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża.
• Karmienie piersią.

Zawartość klinicznie istotnych elektrolitów

• PHEBURANE zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram fenylomaślanu sodu, co odpowiada 2,5 g (108 mmol) sodu na 20 g fenylomaślanu sodu, co stanowi maksymalną dawkę dobową. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu PHEBURANE u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek oraz w stanach klinicznych, w których dochodzi do retencji sodu z obrzękami.
• Podczas leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może być przyczyną utraty potasu z moczem.

Uwagi ogólne

• Nawet w czasie leczenia u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna.
• Lek PHEBURANE nie jest zalecany do leczenia ostrej hiperamonemii, która stanowi nagły przypadek medyczny wymagający natychmiastowej pomocy lekarskiej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

• Ten produkt leczniczy zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram fenylomaślanu sodu, co odpowiada 6,2% zalecanej przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu. Maksymalna dawka dobowa tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu w 20 gramach fenylomaślanu sodu, co odpowiada 125% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
• PHEBURANE to produkt o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie uwzględnić u pacjentów stosujących dietę niskosodową.
• Ten produkt leczniczy zawiera 768 mg sacharozy na gram fenylomaślanu sodu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Zawartość ważnych klinicznie elektrolitów

• Każdy gram fenylomaślanu sodu (2,86 ml roztworu doustnego PHEBURANE) zawiera 124 mg (5,4 mmola) sodu. Maksymalna dawka dobowa fenylomaślanu sodu wynosi 20 g (57,14 ml roztworu doustnego PHEBURANE), co daje odpowiednią ilość: 2,5 g (108 mmol) sodu na 20 g fenylomaślanu sodu, co stanowi maksymalną dawką dobową. Dlatego PHEBURANE należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek oraz w stanach klinicznych, w których występuje zatrzymanie sodu z obrzękiem.
• Podczas leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może powodować utratę potasu z moczem.

Uwagi ogólne

• Nawet podczas leczenia u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna.
• Nie zaleca się stosowania roztworu doustnego PHEBURANE w leczeniu ostrej hiperamonemii, która jest stanem nagłym.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

PHEBURANE 350 mg/ml roztwór doustny

• Ten produkt leczniczy zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram dawki fenylomaślanu sodu, co odpowiada 6,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Maksymalna dawka dobowa tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu, co odpowiada 125% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Roztwór doustny PHEBURANE jest uważany za produkt o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie wziąć pod uwagę u osób na diecie niskosodowej.

• Ten produkt leczniczy zawiera 5,7 mg aspartamu na gram dawki fenylomaślanu sodu.

Aspartam jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią, rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, z powodu jej nieprawidłowego wydalania. Brak nieklinicznych i klinicznych danych dotyczących stosowania aspartamu (E951) u niemowląt w wieku poniżej 12 tygodni.

Polewa o smaku czarnej porzeczki

Jedna kropla polewy o smaku czarnej porzeczki zawiera 26,55 mg glikolu propylenowego.

Przed podaniem leku dziecku w wieku poniżej 4 tygodni należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol.

Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie sprzężonego metabolitu fenylomaślanu sodu przez nerki. Opublikowano raporty dotyczące hiperamonemii wywołanej przez haloperydol oraz kwas walproinowy. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek strukturalnych, a tym samym zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu krwi. W przypadku stosowania tych produktów leczniczych zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu krwi.

Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie przez nerki produktu sprzęgania fenylomaślanu sodu. Opublikowano doniesienia o hiperamonemii wywołanej przez haloperydol i

walproinian. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek organizmu, a tym samym zwiększać stężenie amoniaku w osoczu. W przypadku stosowania tych produktów leczniczych zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fenylomaślanu sodu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt Pheburane jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fenylomaślanu sodu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt PHEBURANE jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia.

Karmienie piersią

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie fenylomaślanu sodu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3.). Nie wiadomo, czy fenylomaślan sodu/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Stosowanie produktu PHEBURANE w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie fenylomaślanu sodu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy fenylomaślan sodu/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Produkt PHEBURANE jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

PHEBURANE wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Jeden przypadek przedawkowania wystąpił u 5-miesięcznego niemowlęcia po przypadkowym podaniu pojedynczej dawki 10 g (1370 mg/kg mc.). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego.

Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazuje zależne od dawki działanie neurotoksyczne po podaniu dożylnym w dawce do 400 mg/kg mc./dobę. Objawy neurotoksyczności obejmowały przede wszystkim senność, zmęczenie oraz zawroty głowy. Rzadziej występowały objawy takie jak: zaburzenia świadomości, bóle głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia słuchu, dezorientacja, zaburzenia pamięci oraz nasilenie istniejącej neuropatii.

W przypadku przedawkowania, należy przerwać leczenie i zastosować leczenie podtrzymujące.

Wskazane może być przeprowadzenie hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Jeden przypadek przedawkowania wystąpił u 5-miesięcznego niemowlęcia po przypadkowym podaniu pojedynczej dawki 10 g (1370 mg/kg). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 godzin po leczeniu objawowym.

Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazywał neurotoksyczność ograniczającą dawkę po podaniu dożylnym w dawkach do 400 mg/kg/dobę. Objawami neurotoksyczności były głównie senność, zmęczenie i zawroty głowy. Rzadziej występującymi objawami były: splątanie, ból głowy, zaburzenia smaku, niedosłuch, dezorientacja, zaburzenia pamięci i zaostrzenie wcześniej istniejącej neuropatii.

W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie i zastosować środki wspomagające.

Korzystna może być hemodializa lub dializa otrzewnowa.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Fenylomaślan sodu jest prolekiem, który szybko ulega przemianie do fenylooctanu. Fenylooctan jest związkiem metabolicznie czynnym, który wiąże się z glutaminą poprzez acetylację i tworzy fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Pod względem molarnym fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Fenylomaślan sodu jest prolekiem i jest szybko metabolizowany do fenylooctanu. Fenylooctan jest aktywnym metabolicznie związkiem, który łączy się z glutaminą poprzez acetylację, tworząc fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Pod względem molowym fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu.

Granulki cukrowe (sacharoza i skrobia kukurydziana)

Hypromeloza

Etyloceluloza

Makrogol 1500

Powidon K25

Roztwór doustny

Woda oczyszczona

Aspartam (E951)

Sukraloza

Glicerol

Hydroksyetyloceluloza

Polewy smakowe

Polewa o smaku czarnej porzeczki

Aromat czarnej porzeczki i mięty, zawiera glikol propylenowy (E1520).

Polewa o smaku cytrynowo-miętowym

Aromat cytrynowy i miętowy.

Nie dotyczy.

3 lata.

Po pierwszym otwarciu opakowania zużyć w ciągu 45 dni.

Roztwór doustny

Nieotwarta butelka: 3 lata

Po pierwszym otwarciu: 4 tygodnie

Nie dotyczy.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.