Pyrukynd

Pyrukynd jest wskazany w leczeniu niedoboru kinazy pirogronianowej (niedoboru PK) u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.4).

Pyrukynd jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu niedokrwistości związanej z alfa- lub beta-talasemią wymagającą lub niewymagającą przetoczeń krwi (patrz punkt 5.1).

Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 0,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 1,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 3,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg mitapiwatu (w postaci siarczanu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 2,99 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana

Pyrukynd 5 mg tabletki powlekane

Niebieskie, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 5 mm z czarnym nadrukiem „M5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Pyrukynd 20 mg tabletki powlekane

Niebieskie, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 8 mm z czarnym nadrukiem „M20” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Pyrukynd 50 mg tabletki powlekane

Niebieskie, podłużne tabletki powlekane o wymiarach około 16 mm x 6,8 mm z czarnym nadrukiem „M50” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Tabletka powlekana

Niebieskie, podłużne tabletki powlekane o wymiarach około 16 mm x 6,8 mm z niebieskim nadrukiem „M100” po obu stronach.

Leczenie powinno zostać wprowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowane doustnie dwa razy na dobę.

Aby stopniowo zwiększać stężenie hemoglobiny (Hb) i zoptymalizować efekt terapeutyczny, dawkowanie produktu leczniczego Pyrukynd należy stopniowo zwiększać przez kolejne poziomy dawki: 5 mg dwa razy na dobę, 20 mg dwa razy na dobę i 50 mg dwa razy na dobę, przy czym każde kolejne zwiększenie dawki powinno następować co 4 tygodnie (patrz Tabela 1). Poziom Hb i zapotrzebowanie na przetoczenie krwi należy ocenić przed zwiększeniem dawki do następnego poziomu, ponieważ niektórzy pacjenci mogą osiągnąć i utrzymać prawidłowy poziom Hb po dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę. Maksymalna zalecana dawka to 50 mg dwa razy na dobę.

Leczenie produktem Pyrukynd ma być z założenia długotrwałe. Należy zaprzestać leczenia produktem Pyrukynd, jeśli u pacjenta nie nastąpi poprawa niedokrwistości hemolitycznej po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki, na podstawie wszystkich wyników badań laboratoryjnych i stanu klinicznego pacjenta, chyba że istnieje inne wyjaśnienie braku odpowiedzi (np. krwawienie, zabieg chirurgiczny, inne współistniejące choroby).

Tabela 1: Zwiększanie dawki i harmonogram leczenia podtrzymującego

Jeśli poziom Hb jest w normie, a pacjent nie wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni:

Jeśli poziom Hb jest w normie, a pacjent nie wymagał przetoczenia krwi w ciągu ostatnich 8 tygodni:

Tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia

Aby zminimalizować ryzyko ostrej hemolizy, należy unikać nagłego przerwania lub zaprzestania stosowania produktu leczniczego Pyrukynd. Dawkę należy zmniejszać, aby stopniowo odstawić produkt leczniczy w ciągu 1 do 2 tygodni (patrz Tabela 2). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ostrej hemolizy z pogorszeniem niedokrwistości (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Tabela 2: Harmonogram zmniejszania dawki

20 mg dwa razy na 20 mg raz na dobę 5 mg raz na dobę Zaprzestać leczenia dobę 50 mg dwa razy na 50 mg raz na dobę 20 mg raz na dobę Zaprzestać leczenia dobę nd.: nie dotyczy

Pominięcie dawki

Jeśli od czasu, gdy powinna być przyjęta pominięta dawka upłynęły 4 godziny lub mniej, dawkę należy podać jak najszybciej. Jeśli od czasu, gdy powinna być przyjęta pominięta dawka upłynęło więcej niż 4 godziny, nie należy podawać dawki uzupełniającej i pacjent powinien poczekać do czasu następnej planowej dawki. Pacjent powinien następnie powrócić do normalnego schematu dawkowania.

Dostosowanie dawki ze względu na zdarzenia niepożądane

Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki w celu opanowania zdarzenia niepożądanego i (lub) ze względu na tolerancję, dawkę można zmniejszyć do następnego niższego poziomu – 20 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę.

Jeśli pacjent musi zaprzestać stosowania produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki (Tabela 2). W sytuacjach, gdy ryzyko dla pacjenta z powodu zdarzenia niepożądanego jest większe niż ryzyko ostrej hemolizy spowodowanej nagłym odstawieniem produktu leczniczego, leczenie można przerwać bez zmniejszania dawki, a pacjentów należy monitorować pod kątem objawów ostrej hemolizy z nasileniem niedokrwistości.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Mitapiwat nie był badany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Zaburzenie czynności nerek

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pyrukynd u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Przeprowadzono badania niekliniczne u młodych zwierząt (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Podanie doustne

Produkt leczniczy Pyrukynd można przyjmować z posiłkiem lub poza posiłkami. Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać, ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych potwierdzających inne sposoby podawania.

Leczenie powinno zostać wprowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 100 mg przyjmowane doustnie dwa razy na dobę.

Leczenie produktem Pyrukynd ma być z założenia długotrwałe. Jeżeli u pacjenta nie wystąpi poprawa w zakresie niedokrwistości hemolitycznej po 6 miesiącach w przypadku pacjentów z talasemią niewymagającą przetoczeń lub po 1 roku u pacjentów z talasemią wymagającą przetoczeń, należy przerwać podawanie produktu Pyrukynd w oparciu o całość wyników badań laboratoryjnych i stan kliniczny pacjenta, chyba że istnieje inne wyjaśnienie niepowodzenia odpowiedzi (np. krwawienie, operacja chirurgiczna, inne choroby współistniejące).

Modyfikacja dawki, tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia

Jeżeli pacjent musi przerwać lub zakończyć stosowanie produktu Pyrukynd z jakiegokolwiek powodu, można rozważyć zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę przed tymczasowym przerwaniem lub zakończeniem leczenia.

W przypadku zaobserwowania stężenia Hb powyżej górnej granicy normy (GGN) można rozważyć zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę do momentu, gdy stężenie Hb u pacjenta spadnie do GGN lub poniżej.

Wskazówki dotyczące przerwania lub odstawienia produktu Pyrukynd z powodu „hipertransaminazemii”, patrz punkt 4.4.

Pominięcie dawki

Jeśli od czasu, gdy powinna być przyjęta pominięta dawka upłynęły 4 godziny lub mniej, dawkę należy podać jak najszybciej. Jeśli od czasu, gdy powinna być przyjęta pominięta dawka upłynęło więcej niż 4 godziny, nie należy podawać dawki uzupełniającej i pacjent powinien poczekać do czasu następnej planowej dawki. Pacjent powinien następnie powrócić do normalnego schematu dawkowania.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Farmakokinetykę mitapiwatu badano u dorosłych uczestników z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Mitapiwat nie był badany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Zaburzenie czynności nerek

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pyrukynd u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Przeprowadzono badania niekliniczne u młodych zwierząt (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Podanie doustne

Produkt leczniczy Pyrukynd można przyjmować z posiłkiem lub poza posiłkami. Tabletki należy połykać w całości. Tabletek nie należy dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać, ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych potwierdzających inne sposoby podawania.

Ostra hemoliza

Po nagłym przerwaniu lub zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Pyrukynd obserwowano ostrą hemolizę z następczą niedokrwistością (patrz punkt 4.8). Należy unikać nagłego przerwania lub zaprzestania leczenia produktem Pyrukynd. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki, a nie nagłe zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku nagłego przerwania leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem objawów ostrej hemolizy i niedokrwistości, które mogą obejmować między innymi żółtaczkę, żółte zabarwienie twardówki i ciemną barwę moczu.

Skuteczność w różnych typach mutacji

Z dwóch badań klinicznych fazy III, ACTIVATE i ACTIVATE-T, wykluczono pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji R479H lub u których występowały 2 mutacje inne niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR. W badaniu klinicznym fazy II było 10 uczestników z 2 mutacjami innymi niż zmiana sensu (bez obecności innej mutacji zmiany sensu) w genie PKLR i 5 uczestników homozygotycznych pod względem mutacji R479H. Pacjenci z tymi mutacjami rzadziej wykazują odpowiedź na leczenie produktem Pyrukynd (patrz punkt 5.1). Jeśli nie obserwuje się korzyści klinicznych, należy zaprzestać leczenia (patrz punkt 4.2).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Hormonalne leki antykoncepcyjne

Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.5).

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie dodatkowych lub innych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Jednoczesne podawanie określonych produktów leczniczych z mitapiwatem może powodować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zmiany skuteczności mitapiwatu lub zmiany skuteczności jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Za każdym razem, gdy rozpoczyna się lub kończy leczenie mitapiwatem lub innymi produktami leczniczymi podawanymi jednocześnie z mitapiwatem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje między lekami.

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Hipertransaminazemia

U pacjentów z talasemią leczonych mitapiwatem obserwowano uszkodzenie wątroby w ciągu pierwszych 6 miesięcy ekspozycji (patrz punkt 4.8). Testy wątrobowe należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania produktu Pyrukynd, a następnie co miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać podawanie produktu Pyrukynd w przypadku stwierdzenia klinicznie istotnego wzrostu wyników badań wątroby lub jeśli poziom aminotransferazy alaninowej wynosi > 5-krotności GGN. W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby spowodowanego przez mitapiwat należy przerwać podawanie produktu.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Hormonalne leki antykoncepcyjne

Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.5).

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie dodatkowych lub innych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Jednoczesne podawanie określonych produktów leczniczych z mitapiwatem może powodować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zmiany skuteczności mitapiwatu lub zmiany skuteczności jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Za każdym razem, gdy rozpoczyna się lub kończy leczenie mitapiwatem lub innymi produktami leczniczymi podawanymi jednocześnie z mitapiwatem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje między lekami.

Laktoza

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Ograniczenia danych klinicznych

Badania kliniczne nie obejmowały pacjentów z czynną i/lub niekontrolowaną chorobą serca lub płuc.

Interakcje leku Pyrukynd z innymi lekamiInterakcje leku Pyrukynd z alkoholem

Mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp).

Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i urydynodifosforano-glukuronozylotransferazę 1A1 (UGT1A1). Mitapiwat może hamować CYP3A4.

Mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2).

Wpływ innych produktów leczniczych na mitapiwat

Inhibitory CYP3A4

Wpływ itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Itrakonazol zwiększał AUC 0-t , AUC ∞ i C max mitapiwatu odpowiednio 4,7-krotnie, 4,9-krotnie i 1,7-krotnie. Zwiększona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie inhibitora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.2).

Induktory CYP3A4

Wpływryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Ryfampicyna zmniejszała AUC 0-t , AUC ∞ i C max odpowiednio o 91%, 91% i 77%. Zmniejszona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zmniejszać mitapiwatu. Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu.

Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego

Mitapiwat wykazuje rozpuszczalność zależną od pH (patrz punkt 5.2) i jednoczesne podawanie z lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego (np. famotydyna) może zmniejszać wchłanianie mitapiwatu (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z produktami leczniczymi powodującymi wzrost pH w żołądku. Jeśli jednoczesne stosowanie leków zmniejszających wydzielanie kwasu żołądkowego jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu.

Wpływ mitapiwatu na inne produkty lecznicze

Substraty CYP3A4

W badaniu fazy 1 oceniano wpływ mitapiwatu (100 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4). Mitapiwat w stanie stacjonarnym zmniejszał AUC midazolamu (AUC 0-t , AUC ∞ ) i C max odpowiednio o 53% i 37%. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z wrażliwymi substratami CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, karbamazepina, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus).

Hormonalne leki antykoncepcyjne

Mitapiwat może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.4) i może wpływać na ich skuteczność (patrz punkt 4.6).

Substraty UGT1A1, CYP2B6 i CYP2C

W oparciu o dane in vitro mitapiwat może indukować UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz punkt 5.2) i może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty tych enzymów (np. irynotekan [UGT1A1], bupropion [CYP2B6]; omeprazol [ CYP2C19]; repaglinid [CYP2C8]; warfaryna [CYP2C9]). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami tych enzymów. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami UGT1A1 ani wrażliwymi substratami CYP2B6 lub CYP2C (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem utraty działania terapeutycznego substratów tych enzymów, zwłaszcza u osób o wąskim indeksie terapeutycznym (np. irynotekan [UGT1A1], cyklofosfamid [CYP2B6], kwas walproinowy [CYP2C19], paklitaksel [ CYP2C8], warfaryna, fenytoina [CYP2C9]).

Substraty P-gp

W oparciu o dane in vitro, mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2) oraz może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty (np. eteksylan dabigatranu) tego transportera. W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami P-gp. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami P-gp (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z substratami P-gp jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. kolchicyna, digoksyna).

Mitapiwat jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp).

Mitapiwat indukuje CYP3A4 i może również indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i urydynodifosforano-glukuronozylotransferazę 1A1 (UGT1A1). Mitapiwat może hamować CYP3A4.

Mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2).

Wpływ innych produktów leczniczych na mitapiwat

Inhibitory CYP3A4

Wpływ itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Itrakonazol zwiększał AUC 0-t , AUC ∞ i C max mitapiwatu odpowiednio 4,7-krotnie, 4,9-krotnie i 1,7-krotnie. Zwiększona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów

CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie umiarkowanego inhibitora CYP3A4 jest nieuniknione, dawka mitapiwatu powinna wynosić 100 mg raz na dobę i należy monitorować pacjentów pod kątem zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku stosowania z umiarkowanym inhibitorem CYP3A pacjenci nie powinni przekraczać dawki 100 mg raz na dobę.

Induktory CYP3A4

Wpływryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) na farmakokinetykę pojedynczej dawki mitapiwatu oceniano w badaniu fazy I. Ryfampicyna zmniejszała AUC 0-t , AUC ∞ i C max odpowiednio o 91%, 91% i 77%. Zmniejszona ekspozycja na mitapiwat w osoczu może zmniejszać skuteczność mitapiwatu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 z mitapiwatem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie induktora CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności mitapiwatu. Pacjenci nie powinni przekraczać zalecanej dawki 100 mg dwa razy na dobę.

Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego

Jednoczesne stosowanie mitapiwatu z produktami leczniczymi, które podwyższają pH w żołądku, nie było oceniane w klinicznym badaniu interakcji między lekami; jednakże na podstawie analizy populacyjnej PK nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian AUC i C max w stanie stacjonarnym u pacjentów z talasemią w przypadku jednoczesnego podawania inhibitorów pompy protonowej .

Wpływ mitapiwatu na inne produkty lecznicze

Substraty CYP3A4

W badaniu fazy 1 oceniano wpływ mitapiwatu (100 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4). Mitapiwat w stanie stacjonarnym zmniejszał AUC midazolamu (AUC 0-t , AUC ∞ ) i C max odpowiednio o 53% i 37%. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z wrażliwymi substratami CYP3A4 jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, karbamazepina, cyklosporyna, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus).

Hormonalne leki antykoncepcyjne

Mitapiwat może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. etynyloestradiol) (patrz punkt 4.4) i może wpływać na ich skuteczność (patrz punkt 4.6).

Substraty UGT1A1, CYP2B6 i CYP2C

W oparciu o dane in vitro mitapiwat może indukować UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz punkt 5.2) i może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty tych enzymów (np. irynotekan [UGT1A1], bupropion [CYP2B6]; omeprazol [ CYP2C19]; repaglinid [CYP2C8]; warfaryna [CYP2C9]). W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami tych enzymów. Podczas leczenia mitapiwatem należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami UGT1A1 ani wrażliwymi substratami CYP2B6 lub CYP2C (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie jest nieuniknione, pacjentów należy monitorować pod kątem utraty działania terapeutycznego substratów tych enzymów, zwłaszcza u osób o wąskim indeksie terapeutycznym (np. irynotekan [UGT1A1], cyklofosfamid [CYP2B6], kwas walproinowy [CYP2C19], paklitaksel [ CYP2C8], warfaryna, fenytoina [CYP2C9]).

Substraty P-gp

W oparciu o dane in vitro, mitapiwat może indukować i hamować P-gp (patrz punkt 5.2) oraz może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty (np. eteksylan dabigatranu) tego transportera. W badaniu klinicznym interakcji z innymi produktami leczniczymi nie oceniano jednoczesnego stosowania mitapiwatu z substratami P-gp. Podczas leczenia mitapiwaten należy rozważyć inne terapie, które nie są substratami P-gp (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne podawanie mitapiwatu z

substratami P-gp jest nieuniknione, pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie pod kątem substratów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. kolchicyna, digoksyna).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mitapiwatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt Pyrukynd nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas stosowania produktu Pyrukynd.

U kobiet w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Pyrukynd i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Mitapiwat może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na hormonalne leki antykoncepcyjne, które są wrażliwymi substratami CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Należy rozważyć dodatkowe lub inne metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy mitapiwat i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Pyrukynd, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Pyrukynd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn ze względu na możliwość wystąpienia bezsenności podczas leczenia produktem Pyrukynd (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niedoborem kinazy pirogronianowej (PK) oceniano dawki mitapiwatu do poziomu 300 mg dwa razy na dobę. Zdrowi ochotnicy otrzymywali do 2500 mg w pojedynczej dawce i 700 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Jeden pacjent w badaniu klinicznym przyjmował 150 mg dwa razy na dobę, dawkę większą niż zalecana dawka w tym badaniu (50 mg dwa razy na dobę) i nie wystąpiły żadne związane z tym zdarzenia niepożądane.

Pacjenci, którzy w badaniach klinicznych otrzymywali dawki większe niż zalecana maksymalna dawka 50 mg dwa razy na dobę zgłaszali zdarzenia niepożądane zgodne z profilem bezpieczeństwa mitapiwatu u wszystkich pacjentów.

W przypadku przedawkowania pacjentów należy leczyć objawowo i w razie potrzeby zapewnić odpowiednie środki wspomagające.

Brak informacji na temat przedawkowania mitapiwatu.

W przypadku przedawkowania pacjentów należy leczyć objawowo i w razie potrzeby zapewnić odpowiednie środki wspomagające.

Mechanizm działania

Mitapiwat jest aktywatorem kinazy pirogronianowej i działa przez bezpośrednie wiązanie z tetramerem kinazy pirogronianowej. W przypadku niedoboru PK postać kinazy pirogronianowej w krwinkach czerwonych (PKR) ulega mutacji, co prowadzi do obniżenia poziomu adenozynotrójfosforanu (ATP), skrócenia czasu życia krwinek czerwonych i przewlekłej hemolizy.

Mitapiwat poprawia homeostazę energii krwinek czerwonych przez zwiększenie aktywności PKR.

Mechanizm działania

Mitapiwat jest aktywatorem kinazy pirogronianowej i działa przez bezpośrednie wiązanie z tetramerem kinazy pirogronianowej.

W przypadku talasemii zaburzenia równowagi w produkcji łańcucha globinowego podczas erytropoezy powodują zwiększenie stresu oksydacyjnego, co prowadzi do nieskutecznej erytropoezy i hemolizy. Mitapiwat poprawia homeostazę energetyczną, żywotność krwinek czerwonych, nieskuteczną erytropoezę i hemolizę poprzez zwiększenie aktywności kinazy pirogronianowej.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Mannitol (E421)

Sodu stearylofumaran

Otoczka tabletki

Hypromeloza (E 464)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Laktoza jednowodna

Triacetyna

Lak aluminiowy indygokarminy (E 132)

Tusz

Szelak (E 904)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Amonu wodorotlenek (E 527)

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Mannitol (E421)

Sodu stearylofumaran

Otoczka tabletki

Hypromeloza (E 464)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Laktoza jednowodna

Triacetyna

Lak aluminiowy indygokarminy (E 132)

Makrogol (glikol polietylenowy) (E 1521)

Tusz

Szelak (E 904)

Błękit nr 1 FD&C/Błękit brylantowy FCF lak aluminiowy (E 133)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Amonu wodorotlenek (E 527)

Nie dotyczy.

2 lata.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C.

Przechowywać w lodówce (od 2°C - 8°C).

Produkt Pyrukynd można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25 °C) przez pojedynczy okres do 3 miesięcy, po czym produkt należy wyrzucić.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.