Rezdiffra

Produkt leczniczy Rezdiffra jest wskazany do stosowania w połączeniu z dietą i ćwiczeniami w leczeniu osób dorosłych ze stłuszczeniowym zapaleniem wątroby związanym z dysfunkcją metaboliczną (ang. metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH), niebędącym następstwem marskości wątroby, z umiarkowanym lub zaawansowanym zwłóknieniem wątroby (stopień zwłóknienia od F2 do F3).

Rezdiffra 60 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg resmetiromu.

Rezdiffra 80 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg resmetiromu.

Rezdiffra 100 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg resmetiromu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Rezdiffra 60 mg tabletki powlekane

Białe, owalne tabletki powlekane z napisem „P60” wytłoczonym po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie. Przybliżone wymiary tabletki: 6,4 mm × 12,2 mm.

Rezdiffra 80 mg tabletki powlekane

Żółte, owalne tabletki powlekane z napisem „P80” wytłoczonym po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie. Przybliżone wymiary tabletki: 7,1 mm × 13,5 mm.

Rezdiffra 100 mg tabletki powlekane

Beżowe do różowawych, owalne tabletki powlekane z napisem „P100” wytłoczonym po jednej stronie, gładkie po drugiej stronie. Przybliżone wymiary tabletki: 7,6 mm × 14,6 mm.

Dawkowanie

Dawkowanie zależy od masy ciała pacjenta (patrz punkt 5.2):

• W przypadku pacjentów o masie ciała <100 kg zalecana dawka wynosi 80 mg doustnie raz na dobę.
• W przypadku pacjentów o masie ciała ≥100 kg zalecana dawka wynosi 100 mg doustnie raz na dobę.

Pominięcie lub opóźnienie przyjęcia dawki

W przypadku pominięcia dawki resmetiromu pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o stałej porze.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Inhibitory CYP2C8

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania resmetiromu z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem). Jeśli resmetirom jest stosowany jednocześnie z umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 (np. klopidogrelem, deferazyroksem, teryflunomidem), dawkę resmetiromu należy zmniejszyć ze 100 mg do 80 mg u pacjentów o masie ciała ≥100 kg i z 80 mg do 60 mg u pacjentów o masie ciała <100 kg (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu w przypadku wyrównanej marskości wątroby (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha; patrz punkt 5.2).

• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększoną ekspozycję (C max i AUC) na resmetirom. Resmetiromu nie należy stosować u pacjentów z umiarkowanymi albo ciężkimi (klasa B albo C w klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

• Łagodne zaburzenia czynności nerek (eGFR 60–89 ml/min), umiarkowane zaburzenia czynności nerek (eGFR 30–59 ml/min) i ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min)

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowywanie dawki resmetiromu. W przypadku umiarkowanych albo ciężkich zaburzeń czynności nerek wzrost ekspozycji mieści się w zakresie oczekiwanej zmienności ekspozycji (patrz punkt 5.2).

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku ≥65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności resmetiromu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Resmetirom można przyjmować niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia dotyczące pęcherzyka żółciowego

W badaniach klinicznych zapalenie pęcherzyka żółciowego obserwowano częściej u pacjentów leczonych resmetiromem niż u pacjentów otrzymujących placebo. W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej wskazane są badania diagnostyczne pęcherzyka żółciowego i odpowiednia obserwacja kliniczna.

Stosowanie w innych chorobach wątroby

Resmetiromu nie badano u pacjentów z innymi chorobami wątroby. Resmetirom należy stosować ostrożnie u pacjentów z MASH chorujących na inne choroby wątroby, takie jak autoimmunologiczne choroby wątroby lub czynne wirusowe zapalenie wątroby. Resmetirom należy stosować ostrożnie u pacjentów z alkoholową chorobą wątroby.

Enzymy wątrobowe

W trakcie leczenia należy okresowo kontrolować aktywność enzymów wątrobowych. W przypadku podejrzenia działania hepatotoksycznego należy przerwać leczenie resmetiromem i kontynuować kontrolę parametrów biochemicznych wątroby.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Resmetirom jest częściowo metabolizowany przez CYP2C8.

Wpływ innych produktów leczniczych na resmetirom

Inhibitory CYP2C8

Klopidogrel, umiarkowany inhibitor CYP2C8, zwiększał ekspozycję na resmetirom (1,3-krotny wzrost C max i 1,7-krotny wzrost AUC) u zdrowych osób dorosłych. W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 zaleca się dostosowanie dawki resmetiromu. Ponieważ oczekuje się większego wzrostu ekspozycji w przypadku stosowania silnych inhibitorów (np. gemfibrozylu), nie zaleca się ich stosowania (patrz punkt 4.2).

Inhibitory OATP1B1, OATP1B3 i BCRP

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce resmetiromu podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną (inhibitorem OATP1B1/1B3 i BCRP).

Wpływ resmetiromu na inne produkty lecznicze

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Wpływ resmetiromu na farmakokinetykę statyn (tj. symwastatyny, rozuwastatyny, prawastatyny i atorwastatyny) oceniano w badaniach z udziałem zdrowych osób:

• Symwastatyna: po podaniu pojedynczej dawki 20 mg symwastatyny w skojarzeniu z resmetiromem (100 mg na dobę) AUC wzrosło 1,7-krotnie, a C max — 1,4-krotnie.
• Rozuwastatyna: po podaniu pojedynczej dawki 20 mg rozuwastatyny w skojarzeniu z resmetiromem (100 mg na dobę) AUC wzrosło 1,4-krotnie, a C max — 1,8-krotnie.
• Prawastatyna: po podaniu pojedynczej dawki 40 mg prawastatyny w skojarzeniu z resmetiromem (100 mg na dobę) AUC wzrosło 1,4-krotnie, a C max — 1,3-krotnie.
• Atorwastatyna: po podaniu pojedynczej dawki 20 mg atorwastatyny w skojarzeniu z resmetiromem (100 mg na dobę) AUC wzrosło 1,4-krotnie, a C max nie ulegało zmianie.

Dawkę rozuwastatyny i symwastatyny należy ograniczyć do dawki dobowej 20 mg, a dawkę prawastatyny i atorwastatyny — do dawki dobowej 40 mg.

Substraty CYP2C8

Resmetirom jest substratem i łagodnym inhibitorem CYP2C8.W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób jednoczesne podanie pojedynczej dawki doustnej pioglitazonu (15 mg), umiarkowanie wrażliwego substratu CYP2C8, i resmetiromu (100 mg na dobę) spowodowało 1,5-krotny wzrost AUC pioglitazonu, bez zmiany C max .

Chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki, zaleca się kontrolę kliniczną pacjentów podczas stosowania resmetiromu z niektórymi substratami CYP2C8, w przypadku których niewielkie zwiększenie ekspozycji może prowadzić do wystąpienia poważnych lub zależnych od dawki działań niepożądanych.

Warfaryna

U zdrowych osób ze stabilnym INR podawanie resmetiromu (100 mg na dobę) przez wiele dni miało minimalny wpływ na AUC i C max R- i S-warfaryny. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania resmetiromu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego działania w odniesieniu do toksyczności reprodukcyjnej (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania resmetiromu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy resmetirom lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię resmetiromem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Resmetirom nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób największa badana dawka resmetiromu wynosiła 200 mg raz na dobę przez okres do 14 dni — w jej przypadku nie zgłaszano żadnych dodatkowych działań niepożądanych.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zapewnić leczenie podtrzymujące.

Usunięcie tego produktu leczniczego przez hemodializę jest mało prawdopodobne ze względu na duży stopień wiązania z białkami (patrz punkt 5.2).

Mechanizm działania

Resmetirom jest częściowym agonistą receptora hormonu tarczycy beta (THR-β) o działaniu ukierunkowanym na wątrobę. W teście funkcjonalnym aktywacji THR-β w warunkach in vitro resmetirom dawał 83,8% maksymalnej odpowiedzi w porównaniu z trójjodotyroniną (T3), wykazując EC 50 wynoszące 0,21 μM. Ten sam test funkcjonalny agonizmu wobec receptora hormonu tarczycy alfa (THR-α) wykazał skuteczność resmetiromu wynoszącą 48,6% w porównaniu z T3, z EC 50 wynoszącym 3,74 μM.THR-β jest dominującą formą THR w wątrobie. Stymulacja THR-β w wątrobie poprawia czynność mitochondriów i metabolizm lipidów oraz zwiększa β-oksydację kwasów tłuszczowych, ograniczając w ten sposób gromadzenie się lipotoksycznego tłuszczu w wątrobie, stan zapalny i włóknienie wątroby. Agonistyczne, ukierunkowane na wątrobę działanie resmetiromu wobec THR-β jest szczególnie istotne w leczeniu MASH i cechuje się minimalną aktywnością pozacelową wobec THR-α w tkankach, takich jak serce i kości.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Mannitol

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Rezdiffra 60 mg tabletki powlekane

Poli(alkohol winylowy)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Talk

Rezdiffra 80 mg tabletki powlekane

Poli(alkohol winylowy)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Talk

Żelaza tlenek żółty (E172)

Rezdiffra 100 mg tabletki powlekane

Poli(alkohol winylowy)

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol

Talk

Żelaza tlenek żółty (E172)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Nie dotyczy.

3 lata.

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.