Skyclarys

Produkt leczniczy Skyclarys jest wskazany w leczeniu ataksji Friedreicha u dorosłych i młodzieży od 16 roku życia.

Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg omaweloksolonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Nieprzezroczysta kapsułka twarda z oznaczeniem „RTA 408” nadrukowanym białym tuszem na jasnozielonym korpusie oraz oznaczeniem „50” nadrukowanym białym tuszem na niebieskim wieczku. Kapsułki (rozmiar 0) mają długość 21,7 mm ± 0,3 mm. Średnica zewnętrzna nasadki wynosi 7,64 mm ± 0,06 mm.

Leczenie omaweloksolonem powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów chorujących na ataksję Friedreicha.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 150 mg omaweloksolonu (3 kapsułki twarde po 50 mg) raz na dobę.

W razie wymiotów nie należy uzupełniać zwróconego leku poprzez przyjęcie dodatkowej dawki.

W razie pominięcia dawki, kolejną dawkę należy przyjąć tak jak zwykle następnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Modyfikacja dawki w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków.

Zalecane dawkowanie omaweloksolonu podawanego jednocześnie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami bądź induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4 opisano w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Tabela 1: Zalecana modyfikacja dawki omaweloksolonu w sytuacji jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4 Grupa leków podawanych jednocześnie Zalecenie dotyczące dawkowania

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A według Childa-Pugha).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B według Childa-Pugha) dawkę należy zmniejszyć do 100 mg raz na dobę i prowadzić uważną obserwację pod kątem działań niepożądanych. Jeśli wystąpią działania niepożądane należy rozważyć zmniejszenie dawki do 50 mg raz na dobę.

Należy unikać stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C według Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie oceniano wpływu umiarkowanych ani ciężkich zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne omaweloksolonu (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Skyclarys u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego.

Omaweloksolon należy przyjmować na pusty żołądek, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Kapsułki produktu leczniczego Skyclarys należy połykać w całości.

W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek w całości, kapsułki produktu leczniczego Skyclarys można otworzyć i wysypać ich zawartość do przecieru jabłkowego (w ilości 2 łyżek stołowych). Pacjenci powinni spożyć mieszaninę leku i przecieru jabłkowego niezwłocznie, na pusty żołądek, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Mieszaniny nie należy przechowywać w celu późniejszego podania (patrz punkt 5.2).

Wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych

Leczenie z użyciem omaweloksolonu w badaniach klinicznych, w których uczestniczyli pacjenci z ataksją Friedreicha, wiązało się ze wzrostem aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (patrz punkt 4.8). Występujący w trakcie leczenia wzrost aktywności aminotransferaz do poziomu ≥3-krotności górnej granicy normy (GGN) zaobserwowano u 29,4% pacjentów, a wartości maksymalne aktywności tych enzymów stwierdzono u większości pacjentów w trakcie pierwszych 12 tygodni leczenia. Po początkowym wzroście aktywności aminotransferaz wątrobowych obserwowano tendencję w kierunku ich normalizacji.

Aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny należy oznaczać przed rozpoczęciem podawania omaweloksolonu, raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie okresowo, zależnie od wskazań klinicznych. W razie wzrostu aktywności AlAT lub AspAT do poziomu >5-krotności GGN podawanie omaweloksolonu należy natychmiast przerwać i możliwie jak najszybciej powtórzyć badania czynnościowe wątroby. Po uzyskaniu stabilizacji lub normalizacji nieprawidłowych wartości można wznowić podawanie omaweloksolonu. Jeśli dojdzie do wzrostu aktywności AlAT lub AspAT do poziomu >3-krotności GGN przy jednoczesnym wzroście stężenia bilirubiny do poziomu >2- krotności GGN, podawanie omaweloksolonu należy natychmiast przerwać i powtórzyć badania czynnościowe wątroby. Monitorowanie czynności wątroby należy kontynuować w zależności od sytuacji. Po stabilizacji lub normalizacji nieprawidłowych wartości można wznawiać podawanie produktu leczniczego Skyclarys wraz z odpowiednio częstym wykonywaniem badań czynnościowych wątroby.

Interakcje z innymi lekami

Omaweloksolon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 może skutkować istotnym wzrostem ogólnoustrojowej ekspozycji na omaweloksolon (patrz punkt 4.5). Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego podawania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki omaweloksolonu i wdrożenie obserwacji (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie omaweloksolonu z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 może skutkować istotnym zmniejszeniem ekspozycji na omaweloksolon (patrz punkt 4.5), co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności omaweloksolonu. Pacjentów leczonych omaweloksolonem należy poinformować o konieczności unikania jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 podczas przyjmowania omaweloksolonu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Nieprawidłowości w stężeniach lipidów

Leczenie omaweloksolonem wiązało się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL) oraz zmniejszeniem stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości

(HDL). Przed rozpoczęciem stosowania omaweloksolonu należy ocenić parametry lipidowe i monitorować je okresowo w trakcie leczenia. W razie nieprawidłowości w stężeniach lipidów należy postępować zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi.

Wzrost stężenia peptydu natriuretycznego typu B (BNP)

Leczenie omaweloksolonem wiązało się ze wzrostem stężenia BNP, któremu jednak nie towarzyszył wzrost ciśnienia krwi ani powiązane zdarzenia w postaci retencji płynów czy zastoinowej niewydolności serca. W badaniu 1 do wzrostu stężenia BNP względem wartości wyjściowej i powyżej GGN (100 pg/ml) doszło łącznie u 13,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Skyclarys i u 3,8% pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów, u których odnotowano wzrost stężenia BNP powyżej 200 pg/ml wyniósł 3,9% w grupie leczonej produktem leczniczym Skyclarys.

Nie jest jasne, czy wzrost stężenia BNP w badaniu 1 był związany ze stosowaniem produktu leczniczego Skyclarys, czy też z chorobą serca powiązaną z ataksją Friedreicha.

W badaniu, w którym oceniano stosowanie podobnego związku chemicznego u pacjentów z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek (PChN), u pacjentów z PChN w stadium IV zaobserwowano dodatkowe zdarzenia w postaci niewydolności serca, wynikające z retencji płynów. Stężenie wyjściowe BNP >200 pg/ml oraz wcześniejszą hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca zidentyfikowano jako czynniki ryzyka niewydolności serca u pacjentów z PChN w stadium IV, jednak nie w przypadku pacjentów z PChN w stadium 3b.

Kardiomiopatia i cukrzyca to częste choroby u pacjentów z ataksją Friedreicha. Stężenie BNP należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i monitorować okresowo w czasie terapii. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zastoinowej niewydolności serca związanej z z retencją płynów, takich jak nagły wzrost masy ciała (≥1,4 kg w ciągu 1 doby lub ≥2,3 kg przez 1 tydzień), obrzęk obwodowy oraz duszność. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z retencją płynów należy monitorować stężenie BNP (lub NT-BNP) i wdrożyć odpowiednie leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie produktem leczniczym Skyclarys należy przerwać na czas terapii lekami znoszącymi retencję płynów. Jeśli nie jest możliwe opanowanie retencji płynów, to leczenie z użyciem produktu leczeniczego Skyclarys należy zakończyć. Na podstawie oceny klinicznej zdecydowanie zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów niedawno hospitalizowanych z powodu retencji płynów spowodowanej kardiomiopatią, cukrzycową chorobą nerek w IV stadium lub innymi przyczynami.

Zmniejszenie masy ciała

Leczenie z użyciem produktu leczniczego Skyclarys wiązało się z łagodnym zmniejszeniem masy ciała. Należy poinstruować pacjentów o konieczności regularnego kontrolowania masy ciała.

U pacjentów z niewyjaśnioną lub istotną klinicznie redukcją masy ciała należy przeprowadzić dodatkową ocenę.

Reakcje nadwrażliwości

Stosowanie produktu leczniczego Skyclarys wiąże się z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym pokrzywki i wysypki (patrz punkt 4.8).

W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej, w którym uczestniczyło 51 pacjentów leczonych produktem leczniczym Skyclarys w dawce 150 mg na dobę przez 48 tygodni, nadwrażliwość występowała bardzo często (≥ 1/10). Żadne takie zdarzenie nie było ciężkie, a wszystkie zdarzenia zgłoszone u uczestników otrzymujących omaweloksolon miały łagodne nasilenie. Średni czas do wystąpienia zdarzenia w grupie leczonej omaweloksolonem wynosił 135 dni (minimum: 3 dni, maksimum: 360 dni, mediana: 95 dni). Reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywkę i wysypkę, zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz w innych badaniach klinicznych. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono jeden ciężki przypadek nadwrażliwości, a wszystkie zdarzenia zgłaszane w innych badaniach klinicznych miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Jeśli

wystąpi reakcja nadwrażliwości, należy w razie potrzeby podjąć odpowiednie środki. Pacjentów należy poinformować o podmiotowych i przedmiotowych objawach nadwrażliwości.

Produkt leczniczy Skyclarys zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje leku Skyclarys z innymi lekamiInterakcje leku Skyclarys z alkoholem

Omaweloksolon jest substratem CYP3A4. Jednoczesne podawanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 bądź induktorami CYP3A4 będzie miało wpływ na farmakokinetykę omaweloksolonu.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę omaweloksolonu

Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4

W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie produktu Skyclarys z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, skutkowało około 4-krotnym i 3-krotnym wzrostem, odpowiednio, pola powierzchni pod krzywą (AUC 0-inf ) oraz maksymalnego stężenia w osoczu (C max ). W badaniu klinicznym, w którym uczestniczyły zdrowe osoby, jednoczesne podawanie werapamilu (120 mg raz na dobę) skutkowało 1,24-krotnym i 1,28-krotnym wzrostem, odpowiednio, AUC i C max . Werapamil to znany umiarkowany inhibitor CYP3A4 oraz inhibitor transportera P-gp. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego podawania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Skyclarys i wdrożenie obserwacji (patrz punkty 4.2 i 4.4). Silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 są na przykład klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, cyprofloksacyna, cyklosporyna, flukonazol i fluwoksamina.

Ponieważ grejpfruty oraz sok grejpfrutowy to inhibitory CYP3A4, pacjentów należy poinformować o konieczności unikania ich spożywania podczas stosowania produktu leczniczego Skyclarys (patrz punkt 4.4).

Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4

W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie omaweloksolonu z efawirenzem, umiarkowanym induktorem CYP3A4, zmniejszało pole powierzchni pod krzywą (AUC 0-inf ) oraz maksymalne stężenie w osoczu (C max ) o, odpowiednio, około 49% i 38%. Ze względu na możliwość utraty skuteczności, pacjentów leczonych produktem Skyclarys należy poinformować o konieczności unikania stosowania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 podczas przyjmowania produktu Skyclarys i rozważenia zastosowania alternatywnych leków, jeśli to możliwe. Silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 są na przykład karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, prymidon, ryfampicyna, ziele dziurawca oraz efawirenz.

Wpływ omaweloksolonu na inne produkty lecznicze

W badaniach klinicznych dotyczących stosowania omaweloksolonu w dawce 150 mg u zdrowych uczestników oceniano następujące leki:

Substraty CYP3A4

Wartość AUC midazolamu, substratu CYP3A4, malała o około 45% w sytuacji jednoczesnego podawania z omaweloksolonem, co wskazuje, że omaweloksolon jest słabym induktorem CYP3A4 i może zmniejszać ekspozycję na substraty CYP3A4. Jednoczesne podawanie z produktem Skyclarys może prowadzić do zmniejszenia skuteczności hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Należy poinformować pacjentów o konieczności unikania jednoczesnego stosowania ze złożonymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi (np. tabletkami, plastrami, krążkami), implantami i tabletkami zawierającymi tylko progestagen (patrz punkt 4.6).

Substraty CYP2C8

Wartość AUC repaglinidu, substratu CYP2C8, malała o około 35% w sytuacji jednoczesnego podawania z omaweloksolonem, co wskazuje, że omaweloksolon jest słabym induktorem CYP2C8 i może zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2C8.

Substraty BCRP

Wartość AUC rozuwastatyny, substratu BCRP i OATP1B1, malała o około 30% w sytuacji jednoczesnego podawania z omaweloksolonem, co wskazuje, że omaweloksolon jest słabym induktorem BCRP i może zmniejszać ekspozycję na substraty BCRP.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania omaweloksolonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Skyclarys nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Pacjenci powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Skyclarys, w trakcie terapii, a także przez 28 dni po jej zakończeniu.

Produkt leczniczy Skyclarys może zmniejszać skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Należy poinformować pacjentów o konieczności unikania jednoczesnego stosowania ze złożonymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi (np. tabletkami, plastrami, krążkami).

Kobiety stosujące hormonalne leki antykoncepcyjne należy poinformować o konieczności stosowania alternatywnej metody antykoncepcji (np. niezawierającej hormonów wkładki domacicznej) lub dodatkowej niehormonalnej metody antykoncepcji (np. prezerwatyw) podczas jednoczesnego stosowania z produktem Skyclarys i przez 28 dni po zakończeniu terapii.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących obecności omaweloksolonu w mleku ludzkim. Omaweloksolon został stwierdzony w mleku samic szczura, co skutkowało związanym z leczeniem wpływem na potomstwo (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków. Produkt leczniczy Skyclarys nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Omaweloksolon może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podawania omaweloksolonu może wystąpić zmęczenie (patrz punkt 4.8).

Nie istnieje swoiste antidotum dla produktu leczniczego Skyclarys. W razie przedawkowania należy wdrożyć uważną obserwację pacjentów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania terapeutycznego omaweloksolonu u pacjentów z ataksją Friedreicha, nie jest znany. Wykazano, że omaweloksolon aktywuje szlak jądrowego czynnika transkrypcyjnego pochodzenia erytroidalnego typu 2 (ang. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2, Nrf2) w warunkach in vitro oraz in vivo u zwierząt i ludzi. Szlak Nrf2 uczestniczy w odpowiedzi komórkowej na stres oksydacyjny. Istnieją istotne dowody wskazujące, że w komórkach pacjentów z ataksją Friedreicha występuje obniżone stężenie i aktywność czynnika Nrf2.

Zawartość kapsułki

Skrobia kukurydziana preżelowana

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna, bezwodna

Otoczka kapsułki

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Błękit brylantowy FCF (E133)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Tusz

Szelak (E904)

Tytanu dwutlenek (E171)

Nie dotyczy.

5 lat

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Lekówhttps://www.ema.europa.eu.