Vesanoid

Substancja czynna:

1 kapsułka miękką zawiera 10 mg tretynoiny (kwas all-trans-retinowy ang. all-trans retinoic acid, ATRA)

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

1 kapsułka miękka zawiera 107,92 mg oleju sojowego oraz 1,93 mg - 2,94 mg sorbitolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułki miękkie

Owalne kapsułki składające się z dwóch części: żółtopomarańczowej i czerwonobrązowej.

Produkt leczniczy Vesanoid (tretynoina) w połączeniu z arsenu trójtlenkiem lub chemioterapią jest wskazany w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznaną, nawrotową lub oporną na chemioterapię ostrą białaczką promielocytową (ang. acute promyelocytic leukemia, APL) (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Schematy leczenia

Skojarzenie tretynoiny z chemioterapią lub arsenu trójtlenkiem ma rozpoznaną skuteczność i prowadzi do bardzo wysokich współczynników remisji hematologicznych u pacjentów z potwierdzoną badaniami genetycznymi ostrą białaczką promielocytową, tj. pacjentów, których komórki blastyczne zawierają translokację t(15;17) potwierdzoną przez kariotypowanie lub fluorescencyjną hybrydyzację in situ (ang. fluorescent in situ hybridization, FISH); lub gen fuzyjny PML/RARa (gen białaczki promielocytowej, ang. promyelocytic leukaemia gene oraz gen dla receptora kwasu retinowego alfa, ang. retinoic acid receptor alpha) oznaczony metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR). Potwierdzenie metodami badań genetycznych jest wymagane.

Leczenie w połączeniu z arsenu trójtlenkiem wykazało skuteczność u pacjentów z nowo rozpoznaną białaczką promielocytową z grupy o niskim lub pośrednim ryzyku. Z uwagi na to, że w ostrej białaczce promielocytowej występuje wysokie ryzyko zgonów z powodu krwotoków, zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, leczenie tretynoiną należy rozpocząć tak szybko jak to możliwe już w przypadku podejrzenia choroby na podstawie morfologii.

W celu wyboru schematu leczenia należy rozważyć ryzyko wystąpienia nawrotu choroby, na co wskazuje, badana przed rozpoczęciem leczenia, liczba leukocytów (ang. white blood cell, WBC) i liczba płytek krwi czyli kryteria stratyfikacyjne grup ryzyka (ang. Sanz score): wysokie ryzyko (WBC > 10x10 9 /L), pośrednie ryzyko (WBC ≤ 10x10 9 /L, płytki krwi ≤ 40x10 9 /L), niskie ryzyko (WBC ≤ 10x10 9 /L, płytki krwi > 40x10 9 /L).

Dawkowanie

We wszystkich fazach leczenia, zalecana całkowita dawka dobowa wynosi 45 mg/m 2 powierzchni ciała, w dwóch równo podzielonych dawkach, przyjmowanych doustnie u dorosłych i pacjentów w wieku podeszłym, tj. średnio pacjent przyjmuje 8 kapsułek na dobę (jedna kapsułka zawiera 10 mg tretynoiny).

Dzieci i młodzież

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tretynoiny u dzieci i młodzieży.

U dzieci i młodzieży stosuje się taki sam schemat leczenia jak u dorosłych. Nie została jeszcze określona optymalna dawka tretynoiny dla dzieci i młodzieży. W celu zredukowania toksyczności związanej z tretynoiną, dawka dobowa stosowana u dzieci i młodzieży może być zmniejszona do 25 mg/m 2 powierzchni ciała. Zmniejszenie dawki powinno być rozważone szczególnie u dzieci i młodzieży z objawami toksyczności, takimi jak bóle głowy niereagujące na leczenie.

Grupa wysokiego ryzyka

Dla pacjentów, u których występuje wysokie ryzyko nawrotu choroby zgodnie z kryteriami stratyfikacyjnymi grup ryzyka (patrz punkt. 4.1) zaleca się skojarzone stosowanie tretynoiny, arsenu trójtlenku i chemioterapii (antracyklina) w leczeniu indukującym, a następnie w leczeniu konsolidującym tretynoinę z arsenu trójtlenkiem.

Pacjenci z hiperleukocytozą

Pacjenci z hiperleukocytozą (patrz punkt. 4.4) mogą otrzymać dodatkową chemioterapię w chwili rozpoczęcia leczenia indukcyjnego.

Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek

Z uwagi na ograniczoną liczbę danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek, w celu zachowania ostrożności należy zmniejszyć tym pacjentom dawkę dobową do 25 mg/m 2 powierzchni ciała.

Opóźnienie, modyfikacja i ponowienie dawkowania

W przypadku wystąpienie zespołu różnicowania o ciężkim nasileniu (DS, patrz punkt. 4.4) należy rozważyć okresowe przerwanie leczenia tretynoiną. Leczenie tretynoiną może wymagać wstrzymania w początkowym okresie zespołu ostrych objawów, ale może zostać wznowione, gdy objawy ustąpią.

Jeśli wystąpi nadciśnienie śródczaszkowe lub guz rzekomy mózgu (patrz punkt. 4.4) zaleca się zmniejszenie dawki tretynoiny.

Sposób podawania

Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy żuć. Zalecane jest przyjmowanie kapsułek podczas posiłku lub wkrótce po nim.

Leczenie należy kontynuować do momentu uzyskania całkowitej remisji lub maksymalnie przez 90 dni.

Po osiągnięciu indukcji remisji, należy rozpocząć leczenie konsolidujące z zastosowaniem w skojarzeniu tretynoiny i arsenu trójtlenku lub tretynoiny z chemioterapią antracykliną. Tak jak w leczeniu indukującym, w leczeniu konsolidującym stosuje się całkowitą dawkę dobową tretynoiny 45 mg/m 2 powierzchni ciała, w dwóch równo podzielonych dawkach, przyjmowanych doustnie.

Należy zastosować kilka cykli leczenia konsolidującego. Obecnie wytyczne zalecają stosowanie okresów przerw w podawaniu tretynoiny po uzyskaniu remisji choroby oraz w fazie cykli leczenia konsolidującego.

W leczeniu podtrzymującym tretynoinę należy stosować w takich samych dawkach jak w leczeniu indukującym i konsolidującym. Tak jak w leczeniu konsolidacyjnym, w przypadku leczenia tretynoiną w terapii podtrzymującej, zaleca się stosowanie okresów przerw w podawaniu produktu leczniczego.

Należy rozważyć wytyczne (protokoły) praktyk krajowych lub lokalnych ponieważ praktyka kliniczna może różnić się w poszczególnych krajach Unii Europejskiej lub krajowych ośrodkach.

Nadwrażliwość na tretynoinę, inne retynoidy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie. 6.1.

Tretynoina wykazuje działanie teratogenne i jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

Stosowanie tretynoiny w skojarzeniu z witaminą A, tetracyklinami, retynoidami (patrz punkt 4.5).

Tretynoinę należy podawać pacjentom z ostrą białaczką promielocytową wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych lub onkologicznych.

Leczenie wspomagające u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową (na przykład zapobieganie krwawieniom i wczesne leczenie zakażeń) powinno być kontynuowane podczas leczenia tretynoiną.

Należy prowadzić częstą kontrolę profilu hematologicznego, układu krzepnięcia, badań czynnościowych wątroby oraz stężenia cholesterolu i trójglicerydów.

Pomocniczo, aby zapobiegać zaburzeniom krzepnięcia krwi związanym z przebiegiem ostrej białaczki promielocytowej stosuje się świeżo mrożone osocze lub fibrynogen oraz transfuzje płytek krwi, aby utrzymać stężenie płytek na poziomie > 30 – 50 x10 9 /L, fibrynogenu > 100 - 150 mg/dL. Należy oznaczać te wartości codziennie i stosować postępowanie zapobiegające podczas całej fazy indukującej aż do usunięcia objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych świadczących o zaburzeniach krzepnięcia krwi.

Zespół różnicowania (poprzednio stosowana nazwa: zespół kwasu retinowego)

W badaniach klinicznych często obserwowano hiperleukocytozę, niekiedy związaną z zespołem różnicowania (ang. differentiation syndrome, DS). Zespół DS był opisywany u wielu pacjentów z ostrą białaczką promielocytową leczonych tretynoiną (około 26% w niektórych badaniach klinicznych) lub w połączeniu z arsenu trójtlenkiem i może prowadzić do zgonu.

Zespół DS charakteryzuje się gorączką, dusznością, ostrą niewydolnością oddechową, naciekami w płucach, niedociśnieniem, wysiękami w jamie opłucnej i osierdzia, obrzękami obwodowymi, zwiększeniem masy ciała i może doprowadzić do niewydolności oddechowej, wątroby, nerek i niewydolności wielonarządowej. Pełnoobjawowy zespół DS to choroba zagrażającą życiu. Bardzo ważne jest jego wczesne rozpoznanie i leczenie. Zespół DS często jest związany z hiperleukocytozą (patrz „Hiperleukocytoza”).

Zwiększony współczynnik BMI został zidentyfikowany jako czynnik prognostyczny zespołu DS.

Dlatego pacjenci ze zwiększonym współczynnikiem BMI powinni być starannie monitorowani podczas leczenia, szczególnie parametry dotyczące czynności układu oddechowego, diurezy i stężenia kreatyniny.

Jeżeli u pacjenta występują wczesne objawy przedmiotowe związane z tym zespołem, należy natychmiast zastosować leczenie deksametazonem (10 mg dożylnie co 12 godzin co najmniej przez 3 dni lub do momentu ustąpienia objawów).

W przypadku zespołu DS o ciężkim nasileniu należy rozważyć okresowe przerwanie leczenia tretynoiną.

Hiperleukocytoza

W przypadku pacjentów z hiperleukocytozą należy zastosować leczenie chemioterapią opartą na antracyklinie w pełnej dawce. Zaleca się zastosowanie natychmiastowego leczenia pacjentów z liczbą leukocytów (WBC) ≥ 5 x 10 9 /L zarówno podczas diagnozowania jak i na jakimkolwiek etapie leczenia.

W przypadku skojarzonego leczenia z arsenu trójtlenkiem, należy rozważyć zastosowanie hydroksymocznika w leczeniu leukocytozy, aby utrzymać WBC < 10 000/µL.

Guz rzekomy mózgu

Tretynoina może powodować wystąpienie nadciśnienia śródczaszkowego/guza rzekomego mózgu.

Guz rzekomy mózgu to samoistne nadciśnienie śródczaszkowe z obrzękiem mózgu bez obecności guza, klinicznie objawiający się bólem głowy, występowaniem tarczy zastoinowej, podwójnym widzeniem i możliwymi przemijających stanami utraty przytomności.

Stosowanie w skojarzeniu innych produktów leczniczych takich jak tetracykliny może zwiększyć ryzyko występowania nadciśnienia śródczaszkowego/guza rzekomego mózgu (patrz punkt 4.5).

W przypadku wystąpienia nadciśnienia śródczaszkowego/guza rzekomego mózgu zalecane jest zmniejszenie dawki tretynoiny i podanie diuretyków (acetazolamid), kortykosteroidów i (lub) analgetyków.

Dzieci i młodzież

Guz rzekomy mózgu (patrz punkt. 4.8) występuje częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Dane z badań klinicznych wskazują na zmniejszone występowanie guza rzekomego mózgu podczas zastosowania mniejszej dawki tretynoiny, bez pogorszenia wyników. Dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki do 25 mg/m 2 powierzchni ciała u dzieci z objawami toksyczności, takimi jak bóle głowy niereagujące na leczenie (patrz punkt. 4.2).

Wydłużenie odstępu QTc

W przypadku skojarzonego leczenia tretynoiną i arsenu trójtlenkiem, zaobserwowano wydłużenie odstępu QTc. To może prowadzić do zagrażającej życiu arytmii typu Torsade de pointes.

W celu kontroli wydłużenia odstępu QTc zaleca się monitorowanie EKG przed i w trakcie leczenia, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka.

Hepatotoksyczność

Hepatotoksyczność jest zwiększona podczas skojarzonego leczenia tretynoiną i arsenu trójtlenkiem.

Toksyczność wpływ na wątrobę występował głównie w pierwszej fazie leczenia (leczenie indukcyjne) i charakteryzuje się przede wszystkim zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Obserwowane uszkodzenie wątroby jest odwracalne w momencie przerwania stosowania arsenu trójtlenkiem i (lub) tretynoiny.

Zaburzenia psychiczne

U pacjentów leczonych retynoidami o działaniu ogólnym, w tym tretynoiną, zgłaszane były: depresja, nasilenie się depresji, lęk i wahania nastroju. Szczególna ostrożność konieczna jest u pacjentów z depresją w wywiadzie. Pacjenci powinni być monitorowani pod względem objawów depresji i w razie konieczności, kierowani na odpowiednie leczenie. Czujność rodziny lub przyjaciół może być pomocna w rozpoznaniu pogorszenia się stanu zdrowia psychicznego pacjenta.

Inne

W przypadku zespołu Sweeta lub ostrego neutrofilowego zapalenia skóry z gorączką, odnotowano zdecydowaną poprawę po leczeniu kortykosteroidami.

W pierwszym miesiącu leczenia istnieje ryzyko zakrzepów (zarówno żylnych, jak i tętniczych), które mogą dotyczyć każdego układu narządów wewnętrznych (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tretynoiną w skojarzeniu z lekami przeciwfibrynolitycznymi, takimi jak kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy i aprotynina (patrz punkt 4.5).

Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy z uwagi na możliwość wystąpienia hiperkalcemii.

Kobiety w wieku rozrodczym (patrz punkt. 4.6)

Tretynoina jest retynoidem. Zaobserwowano działanie teratogenne u osób stosujących leki retynoidowe. W związku z tym, leczenie tretynoiną u pacjentki w wieku rozrodczym można rozpocząć tylko wtedy, gdy została ona poinformowana o zagrożeniach wynikających z zajścia w ciążę podczas leczenia tretynoiną. Pacjentka powinna stosować skuteczne metody antykoncepcji a testy ciążowe muszą być wykonane przed rozpoczęciem leczenia i w odstępach comiesięcznych przez cały okres leczenia.

Produkty antykoncepcyjne zawierające progestagen w bardzo małych dawkach („minipigułki”) są nieodpowiednią metodą zapobiegania ciąży podczas leczenia tretynoiną (patrz punkt 4.6).

Produkt leczniczy zawiera 1,93 - 2,94 mg sorbitolu w każdej kapsułce miękkiej.

Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol).

Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych.

Przeciwwskazane skojarzenie z (patrz też punkt 4.3):

• - Innymi retynoidami: ryzyko wystąpienia objawów sugerujących hiperwitaminozę A.
• - Witaminą A: ryzyko wystąpienia objawów sugerujących hiperwitaminozę A dla dobowych dawek większych niż 10 000 UI.
• - Tetracyklinami: ryzyko wystąpienia nadciśnienia śródczaszkowego (guza rzekomego mózgu).

Wpływ pożywienia na biodostępność tretynoiny nie został ustalony. Ponieważ wiadomo, że biodostępność retynoidów jako grupy zwiększa się, jeśli przyjmowane są z pokarmem, zaleca się podawanie produktu Vesanoid podczas posiłku lub wkrótce po jego spożyciu.

Ponieważ tretynoina jest metabolizowana w wątrobie przez układ cytochromu P450, istnieje możliwość zmiany parametrów farmakokinetycznych u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki, które pobudzają lub hamują ten układ enzymatyczny. Leki, które na ogół pobudzają aktywność enzymów wątrobowych należących do układu cytochromu P450, to m.in. ryfampicyna, glikokortykoidy, fenobarbital i pentobarbital. Leki, które zazwyczaj hamują aktywność enzymów wątrobowych należących do układu cytochromu P450, to ketokonazol, cymetydyna, erytromycyna, werapamil, diltiazem i cyklosporyna. Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazały, że jednoczesne podawanie, w szczególności doustnych leków przeciwgrzybiczych typu imidazolu i triazolu, może zwiększać toksyczność tretynoiny. Zaleca się szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków z doustnie podawaną tretynoiną.

Przypadki powikłań zakrzepowych prowadzących do zgonu były rzadko opisywane u pacjentów leczonych jednocześnie tretynoiną i lekami przeciwfibrynolitycznymi, takimi jak kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy i aprotynina (patrz punkt 4.4). Dlatego, w przypadku stosowania jednoczesnego tretynoiny z tymi lekami należy zachować ostrożność.

Brak danych dotyczących możliwych interakcji farmakokinetycznych między tretynoiną a daunorubicyną, idarubicyną i cytarabiną.

Każda z uwag wymienionych poniżej powinna być rozpatrywana po uwzględnieniu stopnia nasilenia

Kobiety w wieku rozrodczym i Antykoncepcja u kobiet

U kobiet w wieku rozrodczym leczenie tretynoiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy spełnione są następujące warunki:

• Pacjentka została poinformowana przez lekarza prowadzącego o zagrożeniach wynikających z zajścia w ciążę podczas leczenia tretynoiną lub w ciągu miesiąca od jego zakończenia.
• Pacjentka zgadza się przestrzegać wymaganych sposobów skutecznego zapobiegania ciąży.

Niezwykle istotne jest, aby pacjentki w wieku rozrodczym, które leczone są tretynoiną, stosowały skuteczne metody antykoncepcji w sposób nieprzerwany podczas całego okresu leczenia i przez jeden miesiąc po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4).

• Testy ciążowe muszą być wykonywane w odstępach comiesięcznych przez cały okres leczenia.

Ciąża

Tretynoina ma działanie teratogenne (patrz punkty 4.3 i 5.3). Tretynoina jest retynoidem, a działanie teratogenne zaobserwowano u osób stosujących leki retynoidowe.

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tretynoiny u kobiet w okresie ciąży, ale istnieje wysokie ryzyko ciężkiego uszkodzenia płodu, zwłaszcza w przypadku podawania tretynoiny w pierwszym trymestrze ciąży.

Vesanoid jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży, w szczególności podczas pierwszego trymestru oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Wyjątkiem jest sytuacja, gdy stan kliniczny kobiety (ciężki stan pacjenta, natychmiastowa potrzeba leczenia), wymaga stosowania tretynoiny.

Jeśli Vesanoid jest podawany we wczesnym okresie ciąży, pacjentka musi zostać ostrzeżona o ryzyku działania teratogennego Vesanoidu i ryzyku wystąpienia ciężkich wad rozwojowych płodu.

Karmienie piersią

W przypadku rozpoczęcia leczenia tretynoiną należy przerwać karmienie piersią (patrz punkt 4.3).

Vesanoid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, szczególnie jeśli u pacjentów występują zawroty lub silne bóle głowy.

W razie przedawkowania tretynoiny mogą wystąpić odwracalne objawy hiperwitaminozy A (bóle głowy, nudności, wymioty, objawy śluzówkowo-skórne).

Zalecana dawka w ostrej białaczce promielocytowej wynosi jedną czwartą maksymalnej dawki tolerowanej u pacjentów z guzami litymi (maksymalna dawka: 195 mg/m 2 powierzchni ciała na dobę) i jest mniejsza niż maksymalna dawka tolerowana u dzieci (60 mg/m 2 powierzchni ciała na dobę).

Brak swoistego sposobu leczenia w przypadku przedawkowania, ważne jest jednak, aby pacjent był leczony na specjalistycznym oddziale hematologicznym.

Mechanizm działania

Według klasyfikacji chorób hematologicznych FAB (francusko-amerykańsko-brytyjskiej), ostra białaczka promielocytowa morfologicznie odpowiada podtypowi M3 i M3v ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML).

Mechanizm działania tretynoiny w APL nie jest do końca poznany, może być związany z określonym wiązaniem tretynoiny z jądrowym receptorem kwasu retinowego (ang. nuclear retinoid acid receptor, RAR), ponieważ jądrowy receptor alfa kwasu retinowego (RARa) ulega modyfikacji u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową pod wpływem fuzji z białkiem o nazwie PML. Farmakologiczne dawki tretynoiny wywołują proteolityczną degradację białek chimerycznych PML/RARa, których występowanie jest cechą charakterystyczną APL. Analizy transktryptomu sugerują, że tretynoina może wyczyścić PML/RARa z aktywatorów, przywracając w ten sposób funkcje dzikiego typu RARa i zwalniając blokady różnicowania.

Zawartość kapsułki:

Wosk pszczeli żółty

Uwodorniony olej sojowy

Częściowo uwodorniony olej sojowy

Olej sojowy

Osłonka kapsułki:

Żelatyna

Glicerol (E 422)

Karion 83: sorbitol (E 420), mannitol (E 421), skrobia (kukurydziana)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Nie dotyczy.

3 lata.

Przechowywać w temperaturze poniżej 30º C, w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed światłem.

Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce w celu ochrony przed wilgocią.

Butelkę przechowywać w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed światłem.

27.05.2025