Ambroksol

Lek mukolityczny (sekretolityczny), czynny metabolit bromoheksyny, stosowany w ostrych i przewlekłych chorobach oskrzeli i płuc przebiegających z zaburzeniami wytwarzania i transportu śluzu. Występuje w preparatach jednoskładnikowych w postaciach doustnych – syropie, tabletkach powlekanych i kroplach doustnych – oraz w postaci wziewnej jako roztwór do nebulizacji. Postacie doustne są dostępne bez recepty, natomiast roztwór do nebulizacji wydaje się na receptę.

Działanie ambroksolu

Ambroksol jest lekiem mukolitycznym, czyli upłynnia i ułatwia odkrztuszanie gęstej wydzieliny zalegającej w drogach oddechowych. Chemicznie jest pochodną benzyloaminy i metabolitem bromoheksyny, od której różni się brakiem grupy metylowej oraz obecnością grupy hydroksylowej w pierścieniu cykloheksylowym. Działa mukolitycznie i sekretomotorycznie, to znaczy zmienia właściwości śluzu i pobudza jego transport, przez co ułatwia odkrztuszanie i łagodzi kaszel.

Po podaniu doustnym działanie leku występuje średnio po 30 minutach i utrzymuje się przez 6 do 12 godzin, w zależności od wielkości pojedynczej dawki¹.

Farmakologia

Ambroksol jest metabolitem bromoheksyny wykazującym działanie mukolityczne i sekretomotoryczne. Choć jego mechanizm nie został w pełni wyjaśniony, w badaniach zwiększał ilość surowiczej wydzieliny oskrzelowej, zmniejszał lepkość śluzu i pobudzał nabłonek rzęskowy, przez co poprawiał transport śluzu. Pobudza także układ surfaktantu płucnego, działając bezpośrednio na pneumocyty typu II pęcherzyków płucnych oraz komórki Clara w drobnych oskrzelach, i nasila wydzielanie oraz transport surfaktantu¹.

W badaniach na modelu oka królika chlorowodorek ambroksolu wykazywał miejscowe działanie znieczulające, które tłumaczy się blokowaniem kanałów sodowych, a badania in vitro potwierdziły odwracalne, zależne od stężenia blokowanie klonowanych kanałów sodowych w neuronach. Ambroksol istotnie zmniejsza też uwalnianie cytokin z komórek jednojądrzastych i wielojądrzastych krwi i tkanek, co odpowiada za jego działanie przeciwzapalne².

W przypadku roztworu do nebulizacji w badaniach klinicznych u pacjentów z bólem gardła wykazano znaczące zmniejszenie bólu i zaczerwienienia gardła oraz szybkie złagodzenie dyskomfortu w obrębie ucha, nosa i tchawicy po inhalacji leku³.

Po podaniu ambroksolu zwiększa się stężenie antybiotyków, takich jak amoksycylina, cefuroksym, erytromycyna i doksycyklina, w ślinie i wydzielinie oskrzelowo-płucnej, jednak znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest dotychczas ustalone¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym ambroksol wchłania się szybko i niemal całkowicie, w sposób liniowo zależny od dawki. Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu występuje w t_max wynoszącym 1 do 3 godzin po podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu¹. Bezwzględna biodostępność jest zmniejszona o około jedną trzecią wskutek efektu pierwszego przejścia, a całkowita biodostępność tabletki o mocy 30 mg wyniosła 79%².

Ambroksol jest szybko dystrybuowany z krwi do tkanek, a największe jego stężenie stwierdza się w płucach. Objętość dystrybucji po podaniu doustnym określono na 552 litry, a wiązanie z białkami osocza w zakresie dawek terapeutycznych wynosi około 90%². W charakterystyce syropu podano wiązanie z białkami osocza na poziomie około 85% (80–90%)¹.

Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie w procesie glukuronidacji, a częściowo do kwasu dibromoantranilowego (około 10% dawki). Za metabolizm ambroksolu do kwasu dibromoantranilowego odpowiada izoenzym CYP3A4, a około 30% dawki jest eliminowane w mechanizmie pierwszego przejścia².

Okres półtrwania (t_½) ambroksolu w końcowej fazie eliminacji wynosi około 10 godzin, a klirens całkowity około 660 ml/min, z czego klirens nerkowy stanowi około 8%². Około 90% dawki jest wydalane przez nerki w postaci metabolitów powstałych w wątrobie, a mniej niż 10% w postaci niezmienionej¹. Ambroksol przenika przez barierę łożyskową, do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz do mleka matki¹.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby eliminacja ambroksolu jest zmniejszona, przez co jego stężenie w osoczu zwiększa się około 1,3 do 2 razy, jednak ze względu na szeroki indeks terapeutyczny nie ma konieczności dostosowania dawki. Wiek i płeć nie wpływają w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę leku³.

Wskazania leków z ambroksolem

Wszystkie postacie ambroksolu, zarówno dostępne bez recepty postacie doustne, jak i wydawany na receptę roztwór do nebulizacji, stosuje się w leczeniu mukolitycznym ostrych i przewlekłych chorób oskrzeli i płuc przebiegających z zaburzeniami wytwarzania i transportu śluzu^1,3.

Różnica między postaciami dotyczy dolnej granicy wieku. Syrop jest wskazany u dzieci w wieku powyżej 1. roku życia, młodzieży i dorosłych, przy czym u dzieci w wieku od 1 do 2 lat wolno go podawać jedynie pod nadzorem lekarza¹. Krople doustne stosuje się już od 1. roku życia⁴. Roztwór do nebulizacji jest przeznaczony dla dorosłych i dzieci, z odrębnym dawkowaniem poniżej i powyżej 6. roku życia³. Tabletki powlekane 60 mg są przeznaczone wyłącznie dla dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat².

Dawkowanie ambroksolu

Postać	Grupa wiekowa	Dawka jednorazowa	Dawka dobowa
Syrop 15 mg/5 ml	Dzieci 1–2 lata (pod nadzorem lekarza)	2,5 ml 2 razy na dobę	15 mg
Syrop 15 mg/5 ml	Dzieci 2–5 lat	2,5 ml 3 razy na dobę	22,5 mg
Syrop 15 mg/5 ml	Dzieci 6–12 lat	5 ml 2–3 razy na dobę	30–45 mg
Syrop 15 mg/5 ml	Dorośli i młodzież od 12 lat	10 ml 2–3 razy na dobę przez pierwsze 2–3 dni, następnie 10 ml 2 razy na dobę	60–90 mg, następnie 60 mg (w razie potrzeby do 120 mg)
Tabletki powlekane 60 mg	Dorośli i młodzież powyżej 12 lat	1 tabletka 2 razy na dobę lub ½ tabletki 3 razy na dobę	120 mg lub 90 mg
Krople 7,5 mg/ml	Dzieci 1–2 lata	1 ml (25 kropli) 2 razy na dobę	15 mg
Krople 7,5 mg/ml	Dzieci 2–6 lat	1 ml (25 kropli) 3 razy na dobę	22,5 mg
Krople 7,5 mg/ml	Dzieci 6–12 lat	2 ml (50 kropli) 2–3 razy na dobę	30–45 mg
Krople 7,5 mg/ml	Dorośli i dzieci powyżej 12 lat	4 ml (100 kropli) 3 razy na dobę przez pierwsze 2–3 dni, następnie 4 ml 2 razy na dobę	90 mg, następnie 60 mg
Roztwór do nebulizacji 15 mg/2 ml	Dorośli i dzieci od 6 lat	2–3 ml na inhalację, 1–2 inhalacje na dobę	15–45 mg
Roztwór do nebulizacji 15 mg/2 ml	Dzieci poniżej 6 lat	2 ml na inhalację, 1–2 inhalacje na dobę	15–30 mg

Postacie doustne przyjmuje się po posiłkach, a syropu i kropli nie należy podawać bezpośrednio przed snem^1,4. Krople rozcieńcza się herbatą, sokiem owocowym, mlekiem lub wodą⁴. Bez konsultacji z lekarzem preparatów doustnych nie należy stosować dłużej niż 4 do 5 dni^1,4.

Roztwór do nebulizacji można podawać dowolnym nowoczesnym inhalatorem z wyjątkiem parowego i w celu lepszego nawilżenia mieszać z solą fizjologiczną w stosunku 1:1. Zaleca się podgrzanie płynu do temperatury ciała, a pacjenci z astmą powinni rozpocząć inhalację po przyjęciu leków rozszerzających oskrzela³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania ambroksolu

Dziedziczna nietolerancja laktozy

Tabletki powlekane 60 mg zawierają laktozę i są przeciwwskazane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją laktozy. Nie powinny być stosowane u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy ani zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy².

Środki ostrożności przy wydawaniu ambroksolu

Ryzyko ciężkich reakcji skórnych

Ze stosowaniem ambroksolu wiązano przypadki ciężkich reakcji skórnych. W początkowej fazie zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy naskórka mogą najpierw wystąpić niespecyficzne objawy grypopodobne, takie jak gorączka, uogólniony ból ciała, zapalenie błony śluzowej nosa, kaszel i ból gardła, które bywają błędnie leczone lekami na kaszel i przeziębienie. Jeśli pojawią się objawy postępującej wysypki skórnej, czasem z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych, należy natychmiast przerwać leczenie i skierować pacjenta do lekarza².

Zaburzenia transportu śluzu i osłabiony odruch kaszlowy

Ze względu na możliwość gromadzenia się wydzieliny oskrzelowej ambroksol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami transportu śluzowo-rzęskowego i dużą ilością wydzieliny, na przykład w rzadkim zespole nieruchomych rzęsek, oraz u osób z osłabionym odruchem kaszlowym⁴.

Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

Leki mukolityczne mogą uszkadzać błonę śluzową żołądka, dlatego ambroksol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy w wywiadzie¹.

Niewydolność nerek i ciężka niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub ciężkim uszkodzeniem wątroby ambroksol można stosować tylko po konsultacji z lekarzem. W ciężkiej niewydolności nerek należy brać pod uwagę możliwość kumulacji powstałych w wątrobie metabolitów ambroksolu¹.

Astma oskrzelowa

U pacjentów z astmą oskrzelową ambroksol może na początku leczenia nasilać kaszel⁴. W przypadku roztworu do nebulizacji zawarty w nim chlorek benzalkoniowy może powodować sapanie i zaburzenia oddechowe, zwłaszcza u pacjentów z astmą i nadwrażliwością dróg oddechowych³.

Substancje pomocnicze zależne od postaci

Syrop zawiera sorbitol, którego nie powinni przyjmować pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy, i który może wywołać dolegliwości przewodu pokarmowego oraz łagodne działanie przeczyszczające, a także kwas benzoesowy¹. Krople doustne zawierają chlorek benzalkoniowy, który może powodować miejscowe podrażnienie⁴.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie ma dowodów na wpływ ambroksolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, choć nie przeprowadzono badań w tym zakresie².

Interakcje ambroksolu

Leki przeciwkaszlowe + ambroksol

Ambroksolu nie należy stosować jednocześnie z lekami przeciwkaszlowymi, na przykład kodeiną, ponieważ osłabienie odruchu kaszlowego może prowadzić do niebezpiecznego nagromadzenia wydzieliny oskrzelowej i utrudniać odkrztuszanie upłynnionego śluzu¹.

Antybiotyki + ambroksol

Jednoczesne stosowanie ambroksolu z antybiotykami – amoksycyliną, cefuroksymem, erytromycyną i doksycykliną – powoduje zwiększenie stężenia antybiotyku w miąższu płucnym⁴.

Kwas kromoglikanowy i roztwory alkaliczne + ambroksol

Roztworu do nebulizacji nie należy mieszać z kwasem kromoglikanowym ani z innymi roztworami dającymi pH powyżej 6,3, na przykład z alkaliczną słoną wodą do inhalacji (solą emską), ponieważ wzrost pH może powodować wytrącenie osadu wolnej zasady ambroksolu lub zmętnienie roztworu³.

Działania niepożądane ambroksolu

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności występują często () we wszystkich postaciach^1,2,4,3. Wymioty, biegunka, niestrawność i ból brzucha są niezbyt częste ()². W charakterystyce kropli dodatkowo zgaga i zaparcia występują rzadko ()⁴.

Niedoczulica jamy ustnej i gardła oraz suchość błon śluzowych

Niedoczulica błony śluzowej jamy ustnej i gardła występuje często ()^1,3. Suchość błony śluzowej jamy ustnej jest niezbyt częsta (), a suchość gardła ma nieznaną częstość ()⁴.

Zaburzenia smaku

Zaburzenia smaku, na przykład zmieniony smak, występują często ()^1,4,3.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i reakcje anafilaktyczne

Reakcje nadwrażliwości występują rzadko ()². Reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy i świąd, mają nieznaną częstość ()³. W charakterystyce syropu do zaburzeń układu immunologicznego zaliczono także niezbyt często () występujące gorączkę, obrzęk twarzy i zaburzenia oddechowe¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Wysypka i pokrzywka występują rzadko ()^1,2. Ciężkie reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka i ostra uogólniona krostkowica, mają nieznaną częstość ()^4,3.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a ambroksol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych ambroksol przenika przez barierę łożyskową, a badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród ani rozwój pourodzeniowy. Szeroko zakrojone obserwacje kliniczne nie przyniosły dowodów niepożądanego oddziaływania na płód po 28. tygodniu ciąży. Mimo to podczas stosowania w okresie ciąży należy zachować zwykłe środki ostrożności, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze stosowanie ambroksolu nie jest zalecane¹.

Karmienie piersią a ambroksol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych ambroksol przenika do mleka matki. Chociaż nie oczekuje się niepożądanego oddziaływania na dziecko karmione piersią, nie zaleca się stosowania ambroksolu u kobiet karmiących piersią¹.

Produkty handlowe z ambroksolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Ambroksol Hasco Max	tabletki powlekane 60 mg	OTC
Deflegmin Baby	krople doustne 7,5 mg/ml	OTC
Flavamed	syrop 15 mg/5 ml	OTC
Mucosolvan inhalacje	roztwór do nebulizacji 15 mg/2 ml	Rp