Atorwastatyna

Lek zmniejszający stężenie lipidów z grupy statyn, czyli inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci tabletek powlekanych o mocy od 10 do 80 mg. Stosowany w hipercholesterolemii oraz w zapobieganiu chorobom układu krążenia u osób z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Działanie atorwastatyny

Atorwastatyna należy do statyn, czyli leków hamujących reduktazę HMG-CoA – enzym, który w wątrobie odpowiada za jeden z pierwszych i najważniejszych etapów wytwarzania cholesterolu. Zahamowanie tego enzymu zmniejsza produkcję cholesterolu w komórce wątrobowej, a w odpowiedzi na to wątroba zwiększa liczbę receptorów wychwytujących cholesterol LDL z krwi. Efektem jest obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów oraz zwykle niewielki wzrost cholesterolu HDL.

W przeciwieństwie do leków wiążących kwasy żółciowe czy ezetymibu, które działają w jelicie, atorwastatyna działa wewnątrz hepatocytu na etapie syntezy cholesterolu, dlatego pozostaje podstawowym lekiem obniżającym stężenie lipidów.

Lek przyjmuje się raz na dobę, o dowolnej porze dnia, ponieważ jego działanie hamujące utrzymuje się długo dzięki czynnym metabolitom.

Farmakologia

Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, który katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Lek zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein przez hamowanie tego enzymu, co ogranicza biosyntezę cholesterolu w wątrobie i zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni hepatocytów, nasilając wychwyt i rozkład LDL¹.

W badaniu zależności odpowiedzi od dawki atorwastatyna zmniejszała stężenie cholesterolu całkowitego o 30–46%, cholesterolu LDL o 41–61%, apolipoproteiny B o 34–50% i triglicerydów o 14–33%. Udowodniono, że obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych².

Farmakokinetyka

Atorwastatyna szybko wchłania się po podaniu doustnym, osiągając stężenie maksymalne (C_max) w osoczu w ciągu 1 do 2 godzin, a stopień wchłaniania rośnie proporcjonalnie do dawki. Całkowita biodostępność wynosi około 12%, co przypisuje się usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie³.

Średnia objętość dystrybucji wynosi około 381 l, a lek wiąże się z białkami osocza w co najmniej 98%.

Metabolizm przebiega z udziałem cytochromu P450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz produktów beta-oksydacji, przy czym za około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA odpowiadają czynne metabolity. Atorwastatyna wydalana jest głównie z żółcią, a średni okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA sięga 20 do 30 godzin dzięki czynnym metabolitom³.

Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu ani na jej działanie, natomiast u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby stężenie leku i jego czynnych metabolitów jest znacznie zwiększone⁴.

Wskazania leków z atorwastatyną

Wskazania są wspólne dla wszystkich mocy i wszystkich preparatów, które wydawane są na receptę.

Atorwastatynę stosuje się jako uzupełnienie diety w celu obniżenia zwiększonego stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną), gdy odpowiedź na dietę i inne metody niefarmakologiczne jest niewystarczająca¹.

Lek jest również wskazany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipemizującego, na przykład aferezy LDL, lub gdy takie metody nie są dostępne³.

Drugim wskazaniem jest zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko takiego zdarzenia oceniane jest jako duże, wraz z korygowaniem innych czynników ryzyka².

Dawkowanie atorwastatyny

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową i utrzymywać ją w trakcie leczenia. Dawkę dobiera się indywidualnie w zależności od wyjściowego stężenia cholesterolu LDL, celu terapeutycznego i reakcji pacjenta, a modyfikacji dokonuje się co 4 tygodnie lub rzadziej.

Grupa	Dawka (raz na dobę)	Maksymalnie na dobę
Dorośli, dawka początkowa	10 mg	80 mg
Dorośli, hipercholesterolemia pierwotna i hiperlipidemia mieszana	zwykle 10 mg	80 mg
Dorośli, rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna	10 mg, zwiększane co 4 tygodnie do 40 mg	80 mg
Dorośli, rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna	od 10 do 80 mg	80 mg
Dzieci od 10 lat (Atoris, Atrox)	10 mg, w razie potrzeby zwiększane do 80 mg	80 mg
Dzieci od 10 lat (Tulip)	10 mg, w razie potrzeby zwiększane do 20 mg	20 mg
Dzieci poniżej 10 lat	nie stosować	–
Zaburzenia czynności nerek	bez modyfikacji dawki	80 mg

Zwykle stosowana dawka początkowa u dorosłych wynosi 10 mg raz na dobę, a dawka maksymalna 80 mg raz na dobę³.

U dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych leczenie prowadzi wyłącznie lekarz doświadczony w terapii hiperlipidemii. Charakterystyki produktów Atoris i Atrox dopuszczają w rodzinnej hipercholesterolemii heterozygotycznej zwiększanie dawki u dzieci do 80 mg na dobę^1,2, natomiast charakterystyka produktu Tulip ogranicza się do dawki 10 mg zwiększanej do 20 mg, a dane dotyczące dawek większych niż 20 mg u dzieci określa jako ograniczone³.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne, a u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lek stosuje się ostrożnie. Bezpieczeństwo i skuteczność u osób powyżej 70 lat są podobne jak w populacji ogólnej¹.

Dawkę dobową przyjmuje się w całości jednorazowo, o dowolnej porze dnia i niezależnie od posiłków².

Istotne przeciwwskazania do stosowania atorwastatyny

Czynna choroba wątroby i niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz

Atorwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z czynną chorobą wątroby oraz z utrzymującym się, niewyjaśnionym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy przekraczającym trzykrotnie górną granicę normy¹.

Jednoczesne stosowanie glekaprewiru z pibrentaswirem

Atorwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem, ponieważ leki te silnie zwiększają jej stężenie w osoczu².

⚠ Ciąża i karmienie piersią

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży. Leczenie może zmniejszać u płodu stężenie mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu³.

Środki ostrożności przy wydawaniu atorwastatyny

Kontrola czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie należy wykonywać próby czynnościowe wątroby, a badanie powtórzyć u pacjentów z objawami uszkodzenia wątroby. Przy utrzymującym się zwiększeniu aktywności aminotransferaz powyżej trzykrotności górnej granicy normy zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie leku, a szczególną ostrożność zachowuje się u osób spożywających znaczne ilości alkoholu¹.

⚠ Wpływ na mięśnie szkieletowe i ryzyko rabdomiolizy

Atorwastatyna, podobnie jak inne statyny, może w rzadkich przypadkach powodować bóle mięśni, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy – stanu potencjalnie zagrażającego życiu, przebiegającego ze znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej i mogącego prowadzić do niewydolności nerek. Aktywność kinazy kreatynowej należy oznaczyć przed leczeniem u pacjentów z czynnikami ryzyka, a leczenie przerwać, gdy jej aktywność wzrośnie ponad dziesięciokrotnie powyżej górnej granicy normy lub gdy rozpoznaje się bądź podejrzewa rabdomiolizę. Pacjenta trzeba pouczyć o konieczności zgłaszania bólu, kurczów lub osłabienia mięśni, zwłaszcza gdy towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka³.

Duża dawka a ryzyko udaru krwotocznego

W analizie badania SPARCL u pacjentów po przebytym udarze mózgu lub przemijającym napadzie niedokrwiennym, bez choroby niedokrwiennej serca, atorwastatyna w dawce 80 mg na dobę częściej wiązała się z udarem krwotocznym, zwłaszcza u osób z przebytym udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym. U takich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia dawką 80 mg należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko².

Cukrzyca i kontrola glikemii

Wszystkie statyny mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi i u pacjentów z dużym ryzykiem cukrzycy wywołać hiperglikemię wymagającą opieki diabetologicznej, jednak korzyść z ograniczenia ryzyka chorób naczyniowych przeważa nad tym ryzykiem i nie uzasadnia przerywania leczenia. Pacjentów z grupy ryzyka należy kontrolować klinicznie i biochemicznie¹.

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc, objawiającej się dusznością, suchym kaszlem i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia. Przy podejrzeniu tej choroby leczenie statyną należy przerwać⁴.

Zawartość laktozy

Preparaty atorwastatyny zawierają laktozę, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Atorwastatyna nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje atorwastatyny

Silne inhibitory CYP3A4 + atorwastatyna

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak cyklosporyna, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol i inhibitory proteazy HIV, znacząco zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu i ryzyko miopatii, dlatego w miarę możliwości należy unikać ich jednoczesnego stosowania. Gdy leczenie skojarzone jest konieczne, zaleca się mniejszą dawkę początkową i maksymalną atorwastatyny oraz monitorowanie stanu klinicznego³.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 + atorwastatyna

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, w tym erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol, mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, a podczas stosowania erytromycyny ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Zaleca się rozważenie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i monitorowanie stanu klinicznego¹.

Sok grejpfrutowy + atorwastatyna

Sok grejpfrutowy zawiera składniki hamujące CYP3A4, a jego duże ilości, powyżej 1,2 litra dziennie, zwiększały około 2,5-krotnie pole pod krzywą stężenia atorwastatyny. Nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego podczas stosowania leku².

Gemfibrozyl i pochodne kwasu fibrynowego + atorwastatyna

Fibraty stosowane w monoterapii sporadycznie wywołują miopatię, w tym rabdomiolizę, a ryzyko to może rosnąć podczas jednoczesnego stosowania z atorwastatyną. Jeśli skojarzenia nie da się uniknąć, stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę atorwastatyny i monitoruje stan pacjenta⁴.

Ezetymib + atorwastatyna

Ezetymib w monoterapii wiąże się z ryzykiem miopatii, w tym rabdomiolizy, które może się zwiększać przy jednoczesnym stosowaniu z atorwastatyną, dlatego zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjenta¹.

Kwas fusydowy + atorwastatyna

Podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy, w tym przypadków zakończonych zgonem. Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowym kwasem fusydowym ani w ciągu 7 dni od zakończenia jego podawania, a leczenie statyną wznawia się po siedmiu dniach od ostatniej dawki kwasu fusydowego².

Induktory CYP3A4 + atorwastatyna

Induktory cytochromu P450 3A, takie jak efawirenz, ryfampicyna i ziele dziurawca, mogą zmniejszać stężenie atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm działania ryfampicyny oba leki zaleca się podawać jednocześnie, a nie rozdzielnie, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny znacznie zmniejsza jej stężenie³.

Digoksyna + atorwastatyna

Jednoczesne podawanie atorwastatyny i wielokrotnych dawek digoksyny nieznacznie zwiększa stężenie digoksyny w osoczu, dlatego pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować¹.

Doustne środki antykoncepcyjne + atorwastatyna

Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu².

Warfaryna + atorwastatyna

U pacjentów leczonych przewlekle warfaryną atorwastatyna w dawce 80 mg na dobę powodowała niewielkie skrócenie czasu protrombinowego w pierwszych dniach leczenia. U pacjentów stosujących pochodne kumaryny czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną i kontrolować odpowiednio często na jego początku¹.

Działania niepożądane atorwastatyny

Profil działań niepożądanych jest zgodny we wszystkich charakterystykach produktów zawierających atorwastatynę, które są zharmonizowane w ramach jednej procedury.

⚠ Zaburzenia mięśniowe i rabdomioliza

Bóle mięśni, bóle stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów i ból pleców występują często (), a ból szyi i zmęczenie mięśni – niezbyt często (). Miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśnia oraz zaburzenia ścięgien, czasami powikłane ich zerwaniem, są rzadkie (), zespół toczniopodobny – bardzo rzadki (), a martwicza miopatia o podłożu immunologicznym ma nieznaną częstość ()^3,1,2.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Pokrzywka, wysypka, świąd i łysienie są działaniem niezbyt częstym (), a obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa obejmująca rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz liszajowata reakcja polekowa występują rzadko ()^1,2,3.

Zaburzenia wątroby

Zapalenie wątroby jest działaniem niezbyt częstym (), zastój żółci – rzadkim (), a niewydolność wątroby – bardzo rzadkim (). Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby występują często (), a istotne klinicznie zwiększenie aktywności aminotransferaz zależy od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów^4,1,2.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zaparcie, wzdęcie, niestrawność, nudności i biegunka są działaniem częstym (), a wymioty, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie oraz zapalenie trzustki – niezbyt częstym ()^1,3,2.

Zaburzenia metaboliczne i hiperglikemia

Hiperglikemia jest działaniem częstym (), a hipoglikemia, zwiększenie masy ciała i jadłowstręt – niezbyt częstym (). Charakterystyki dodają, że statyny mogą wywoływać cukrzycę o częstości zależnej od obecności czynników ryzyka, takich jak stężenie glukozy na czczo co najmniej 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała powyżej 30, zwiększone stężenie triglicerydów lub nadciśnienie tętnicze^3,1,2.

Zaburzenia układu nerwowego i narządów zmysłów

Ból głowy jest działaniem częstym (), a zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, niepamięć, nieostre widzenie i szumy uszne – niezbyt częstym (). Neuropatia obwodowa i zaburzenia widzenia występują rzadko (), utrata słuchu – bardzo rzadko (), a miastenia i miastenia oczna mają nieznaną częstość ()^1,2,4.

Reakcje alergiczne i anafilaksja

Reakcje alergiczne są działaniem częstym (), a anafilaksja występuje bardzo rzadko ()^3,1,2.

Zaburzenia krwi i inne działania klasy statyn

Małopłytkowość występuje rzadko (), a ginekomastia – bardzo rzadko (). Charakterystyki wymieniają ponadto działania obserwowane dla niektórych statyn: zaburzenia seksualne, depresję i utratę pamięci^1,3,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a atorwastatyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanie atorwastatyny w ciąży jest przeciwwskazane. Nie ustalono bezpieczeństwa jej stosowania u kobiet w ciąży, a leczenie może zmniejszać u płodu stężenie mewalonianu, prekursora biosyntezy cholesterolu. Leku nie należy stosować u kobiet w ciąży, próbujących zajść w ciążę lub podejrzewających ciążę, a leczenie wstrzymuje się na czas jej trwania lub do momentu jej wykluczenia³.

Karmienie piersią a atorwastatyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanie atorwastatyny w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Nie wiadomo, czy lek lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, natomiast u szczurów ich stężenie w osoczu i mleku było zbliżone, dlatego ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych kobiety przyjmujące atorwastatynę nie powinny karmić piersią¹.

Produkty handlowe z atorwastatyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Atoris	tabletki powlekane 40 mg	Rp
Atrox	tabletki powlekane 80 mg	Rp
Tulip	tabletki powlekane 10 mg	Rp
Tulip	tabletki powlekane 20 mg	Rp