Chlorochina

Lek przeciwmalaryczny z grupy pochodnych 4-aminochinoliny, stosowany także jako lek przeciwpełzakowy oraz przeciwzapalny w chorobach reumatycznych i toczniu. Chlorochina ma wąski margines terapeutyczny i w przedawkowaniu jest bardzo niebezpieczna, dlatego dostępna jest wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych w postaci tabletek zawierających 250 mg fosforanu chlorochiny.

Działanie chlorochiny

Chlorochina należy do grupy 4-aminochinolin, blisko spokrewnionych z hydroksychlorochiną. Jest słabą zasadą, która gromadzi się w kwaśnych przedziałach komórkowych i podnosi w nich pH. Poza działaniem przeciwmalarycznym i przeciwpełzakowym wykorzystuje się jej właściwości przeciwzapalne i immunomodulujące w reumatologii i dermatologii.

W chorobach reumatycznych pełny efekt terapeutyczny pojawia się dopiero po dłuższym stosowaniu, a maksymalne działanie osiąga się dopiero po kilku miesiącach leczenia¹.

Farmakologia

Chlorochina działa w zimnicy poprzez podwyższanie pH w organizmach pierwotniaków. Indukuje szybką aglutynację hemoglobiny w wodniczkach pokarmowych pierwotniaka, a strawienie hemoglobiny żywiciela uwalnia hem (ferroprotoporfirynę IX), który ma właściwości lityczne wobec błon komórkowych pierwotniaka. Hem może być inaktywowany przez polimerazę Plasmodium do nietoksycznej hemozoiny, a chlorochina hamuje aktywność tej polimerazy, przez co zwiększa stężenie toksycznego hemu.

Wrażliwość Plasmodium na chlorochinę zależy od zdolności pierwotniaków do kumulowania leku w wodniczkach pokarmowych. Szczepy silnie kumulujące lek są wrażliwe, a te o niewielkim stężeniu leku w wodniczkach są oporne. Lek działa też bezpośrednio toksycznie na Entamoeba histolytica i kumuluje się w wątrobie w dużych ilościach¹.

W kolagenozach i chorobach przebiegających z nadwrażliwością na światło mechanizm działania jest kontrowersyjny i prawdopodobnie polega na hamowaniu fosfolipazy A2, działaniu na lizosomy, hamowaniu fagocytozy, hamowaniu syntezy nadtlenków, zwiększeniu wewnątrzkomórkowego pH w wodniczkach prowadzącym do zmniejszenia pobudzenia limfocytów CD4, hamowaniu uwalniania cytokin z monocytów i hamowaniu produkcji przeciwciał. Chlorochina ma powinowactwo do melaniny i innych barwników, co może być przyczyną retinopatii występującej podczas długotrwałego podawania leku¹.

Farmakokinetyka

Chlorochina dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a przyjęcie leku razem z pokarmem zwiększa wchłanianie i dostępność biologiczną. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 89%, a z białkami osocza chlorochina wiąże się w średnim stopniu, około 50%.

Stężenie maksymalne (C_max) we krwi występuje od 3 do 6 godzin po podaniu. Lek rozmieszcza się stosunkowo wolno i ma bardzo dużą objętość dystrybucji (100–1000 l/kg mc.), kumulując się w tkankach, głównie w wątrobie, śledzionie, nerkach, płucach i tkankach zawierających melaninę, a w mniejszym stopniu w mózgu i rdzeniu kręgowym.

Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie, gdzie chlorochina jest przekształcana do deetylochlorochiny, osiągającej stężenia w osoczu wynoszące 20–30% stężenia chlorochiny. Wydalanie przebiega bardzo powoli, głównie przez nerki (w 50–60%), z czego 70% w postaci niezmienionej, a kwaśny odczyn moczu przyspiesza wydalanie. Okres półtrwania (t_½) w stanie pełnej wydolności nerek jest zmienny i zazwyczaj wynosi 10–60 dni, a lek można wykryć w moczu nawet kilka miesięcy po zakończeniu leczenia. Chlorochina przenika przez łożysko oraz do mleka matki¹.

Wskazania leków z chlorochiną

Wszystkie preparaty chlorochiny wydaje się na receptę i są przeznaczone dla dorosłych oraz młodzieży w wieku powyżej 14 lat.

W zimnicy (malarii) chlorochinę stosuje się w zapobieganiu i leczeniu ostrych napadów oraz w leczeniu podtrzymującym zakażeń wywołanych przez Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale oraz wrażliwe na chlorochinę szczepy Plasmodium falciparum¹.

W pełzakowicy i ropniu wątroby wywołanych przez Entamoeba histolytica lek stosuje się zwykle w skojarzeniu z lekami przeciw pełzakom działającymi w świetle jelita. Chlorochinę stosuje się tu jako lek drugiego rzutu, gdy metronidazol okazał się nieskuteczny lub jest niedostępny¹.

Poza chorobami zakaźnymi chlorochinę stosuje się w różnych postaciach tocznia rumieniowatego, w tym w postaci układowej (SLE), przewlekłej i w toczniu rumieniowatym krążkowym (DLE), a także w reumatoidalnym zapaleniu stawów¹.

Dawkowanie chlorochiny

Grupa i wskazanie	Dawka	Uwagi
Zimnica, zapobiegawczo	500 mg raz w tygodniu tego samego dnia	Od tygodnia przed wyjazdem do strefy endemicznej, przez cały pobyt i przez 4 tygodnie po powrocie
Zimnica, leczenie napadu (P. vivax, P. ovale)	1. dzień 1000 mg, po 6 godzinach 500 mg, następnie 500 mg na dobę w 2. i 3. dniu	Podanie doustne po posiłku
Zimnica, leczenie napadu (P. falciparum, P. malariae)	1. dzień 1000 mg, po 6–8 godzinach 500 mg, następnie 500 mg na dobę w 2. i 3. dniu	Podanie doustne po posiłku
Pełzakowica i ropień wątroby	1000 mg na dobę (2 razy po 500 mg) przez 2 dni, następnie 500 mg na dobę (2 razy po 250 mg) przez 2–3 tygodnie	W razie potrzeby dawkę można zmniejszyć lub zwiększyć, a leczenie powtórzyć
Toczeń rumieniowaty	początkowo 250 mg 2 razy na dobę przez 1–2 tygodnie, następnie dawka podtrzymująca zwykle 250 mg na dobę	–
Reumatoidalne zapalenie stawów	zwykle 250 mg na dobę	Poprawa po kilku tygodniach, maksymalne działanie po kilku miesiącach, odstawić gdy brak poprawy po 6 miesiącach

Produkt leczniczy przyjmuje się po posiłkach, a tabletek nie należy dzielić. Lek jest przeznaczony dla dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 14 lat¹.

U pacjentów z niewydolnością nerek dawkowanie ulega zmianie. W zimnicy przy klirensie kreatyniny powyżej 10 ml/min dawkę zmniejsza się o 50%, a u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek nie należy stosować chlorochiny w zapobieganiu zimnicy. Ponieważ lek kumuluje się w wątrobie, należy go ostrożnie podawać pacjentom z chorobami wątroby oraz osobom z chorobą alkoholową¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania chlorochiny

Zmiany w siatkówce lub w polu widzenia po pochodnych 4-aminochinoliny

Chlorochina jest przeciwwskazana u pacjentów ze zmianami w siatkówce oka lub w polu widzenia spowodowanymi pochodnymi 4-aminochinoliny¹.

Jednoczesne stosowanie z amiodaronem

Jednoczesne stosowanie chlorochiny z amiodaronem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko związane z wydłużeniem odstępu QT¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu chlorochiny

Retinopatia i badania okulistyczne

Podczas przewlekłego leczenia dużymi dawkami chlorochiny obserwowano nieodwracalną retinopatię, dlatego podczas dłuższego stosowania należy okresowo, co 3 miesiące, przeprowadzać pełne badanie okulistyczne obejmujące ostrość wzroku, dno oka, pole widzenia oraz ocenę siatkówki i rogówki. W razie stwierdzenia nieprawidłowości leczenie należy natychmiast przerwać i obserwować pacjenta, ponieważ zmiany chorobowe mogą postępować nawet po zaprzestaniu terapii¹.

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej i zaburzenia obrazu krwi

Należy unikać stosowania chlorochiny u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej ze względu na ryzyko niedokrwistości hemolitycznej i fawizmu, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności siatkówki, z zaburzeniami w obrazie krwi oraz w ciężkich zaburzeniach żołądka i jelit¹.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

U pacjentów długotrwale leczonych chlorochiną należy kontrolować obraz krwi, ponieważ w rzadkich przypadkach może dojść do zahamowania czynności szpiku kostnego. Ostrożność jest konieczna podczas jednoczesnego stosowania chlorochiny i leków wywołujących choroby krwi, a w razie wystąpienia zaburzeń niezwiązanych z procesem chorobowym leczenie należy przerwać¹.

Łuszczyca, porfiria i miastenia

Chlorochina może zaostrzyć przebieg łuszczycy, porfirii i miastenii, dlatego u pacjentów z tymi chorobami wymagana jest szczególna ostrożność¹.

Padaczka i ryzyko drgawek

Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z padaczką w wywiadzie oraz przyjmujących leki przeciwdrgawkowe, ponieważ po zastosowaniu chlorochiny odnotowano rzadkie przypadki drgawek, a u tych pacjentów należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do ryzyka¹.

Osłabienie mięśni i badania neurologiczne

U wszystkich pacjentów leczonych długotrwale należy co 3–6 miesięcy wykonywać badania odruchów i inne badania neurologiczne w celu wczesnego wykrycia osłabienia mięśni, a w razie stwierdzenia nieprawidłowości lek odstawić¹.

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek i choroba alkoholowa

Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza w przebiegu ostrego poalkoholowego uszkodzenia wątroby, lub nerek oraz u osób z chorobą alkoholową¹.

Nasłonecznienie i promieniowanie UV

Podczas długotrwałego leczenia należy unikać nasłonecznienia i naświetlania promieniami UV¹.

Hipoglikemia

Chlorochina może powodować ciężką hipoglikemię, w tym utratę przytomności zagrażającą życiu, zarówno u pacjentów leczonych, jak i nieleczonych lekami przeciwcukrzycowymi. Pacjenta należy poinformować o ryzyku hipoglikemii i jej objawach, a w razie ich wystąpienia oznaczyć stężenie glukozy we krwi i w razie potrzeby zmodyfikować leczenie¹.

Wydłużenie odstępu QT

Chlorochina może wydłużać odstęp QT, dlatego należy ją stosować ostrożnie u pacjentów z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT oraz z czynnikami ryzyka, takimi jak choroby serca (niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego), bradykardia poniżej 50 uderzeń na minutę, arytmia komorowa w wywiadzie, niewyrównana hipokaliemia lub hipomagnezemia oraz jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT. Stopień wydłużenia odstępu QT rośnie wraz ze stężeniem chlorochiny we krwi, dlatego nie należy przekraczać zalecanego dawkowania, a w razie wystąpienia objawów zaburzeń rytmu serca leczenie należy przerwać i wykonać badanie EKG¹.

Kardiomiopatia

U pacjentów leczonych chlorochiną odnotowywano przypadki kardiomiopatii prowadzące do niewydolności serca, czasami zakończonej zgonem. W razie wystąpienia objawów klinicznych kardiomiopatii leczenie należy przerwać, a pacjenci leczeni przewlekle powinni być monitorowani pod tym kątem, zwłaszcza gdy lek stosowany jest długotrwale w dużych dawkach¹.

Zachowania samobójcze i zaburzenia psychiczne

U pacjentów leczonych chlorochiną występowały przypadki zachowań samobójczych i zaburzeń psychicznych, także u osób, u których takie zaburzenia nie występowały wcześniej. Pacjentowi należy zalecić, aby niezwłocznie zgłosił się po pomoc medyczną, jeśli w trakcie leczenia wystąpią objawy zaburzeń psychicznych¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Chlorochina może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenta należy ostrzec, aby zachował ostrożność, jeżeli podczas stosowania leku wykonuje czynności wymagające sprawności psychofizycznej¹.

Interakcje chlorochiny

Amiodaron + chlorochina

Równoczesne stosowanie chlorochiny z amiodaronem jest przeciwwskazane¹.

Leki wydłużające odstęp QT + chlorochina

Chlorochinę należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki antypsychotyczne oraz niektóre leki przeciwzakaźne, w tym makrolidy takie jak azytromycyna, ze względu na zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca¹.

Halofantryna + chlorochina

Halofantryny nie należy stosować równocześnie z chlorochiną¹.

Cyklosporyna + chlorochina

Chlorochina może powodować zwiększenie stężenia cyklosporyny we krwi¹.

Szczepionka przeciw wściekliźnie + chlorochina

Nie należy podawać śródskórnie ludzkiej szczepionki przeciw wściekliźnie pacjentom przyjmującym chlorochinę, ponieważ może ona zmniejszyć odpowiedź przeciwciał. Szczepienie przeciw wściekliźnie należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia przeciwmalarycznego¹.

Penicylamina + chlorochina

Jednoczesne stosowanie penicylaminy z chlorochiną może zwiększać stężenie penicylaminy we krwi, co zwiększa ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących układu krwiotwórczego lub nerek oraz skórnych odczynów alergicznych¹.

Prazykwantel + chlorochina

Chlorochina znacząco zmniejsza stężenie prazykwantelu¹.

Środki zobojętniające sok żołądkowy + chlorochina

Środki zobojętniające zawierające sole glinu, wapnia i magnezu zmniejszają wchłanianie chlorochiny, dlatego należy zachować około 2-godzinną przerwę między przyjęciem chlorochiny a któregokolwiek z tych leków¹.

Meflochina + chlorochina

Chlorochina stosowana równocześnie z meflochiną zwiększa ryzyko drgawek¹.

Digoksyna + chlorochina

Chlorochina prawdopodobnie zwiększa stężenie digoksyny we krwi¹.

Neostygmina i pirydostygmina + chlorochina

Chlorochina może nasilać objawy miastenii i tym samym zmniejszać działanie neostygminy i pirydostygminy¹.

Cymetydyna + chlorochina

Cymetydyna zmniejsza metabolizm chlorochiny, przez co zwiększa jej stężenie w osoczu¹.

Działania niepożądane chlorochiny

⚠ Zaburzenia oka i retinopatia

Działaniami o nieznanej częstości () są zaburzenia dotyczące ciałka rzęskowego (zaburzenia akomodacji i nieostre widzenie zależne od dawki, przemijające po zakończeniu leczenia), rogówki (obrzęk, punkcikowate lub liniowe zmętnienia, zmniejszenie wrażliwości, złogi w rogówce, halo wokół źródeł światła, fotofobia) oraz siatkówki (obrzęk, atrofia, zaburzenia pigmentacji plamki żółtej i pozostałych części siatkówki, zmiany w tętniczkach, retinopatia). O nieznanej częstości () są też zaburzenia pola widzenia, częściowa lub całkowita utrata wzroku oraz podwójne widzenie¹.

⚠ Kardiomiopatia i zaburzenia serca

Kardiomiopatia jest działaniem rzadkim (). Działaniami o nieznanej częstości () są blok przedsionkowo-komorowy oraz wydłużenie odstępu QT, a wśród zmian w elektrokardiogramie opisywano poszerzenie zespołu QRS i zmiany załamka T¹.

⚠ Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Działaniami o nieznanej częstości () są niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia, hamowanie czynności szpiku kostnego oraz hemoliza u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej¹.

⚠ Zaburzenia psychiczne

Bezsenność jest działaniem bardzo częstym (), depresja częstym (), a lęk, pobudzenie, splątanie, omamy i majaczenie rzadkim (). Działaniami o nieznanej częstości () są zachowania samobójcze, psychoza, agresja, urojenia, paranoja, mania, utrata uwagi oraz zaburzenia snu¹.

Zaburzenia układu nerwowego

Działaniami o nieznanej częstości () są drgawki, napady padaczkowe, lęk, bóle głowy, pobudzenie psychoruchowe oraz myśli samobójcze¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Działaniami o nieznanej częstości () są siwienie, łysienie, świąd, pokrzywka, wysypka, przebarwienia skóry, błon śluzowych i paznokci, skórne reakcje alergiczne, zmiany typu liszaja płaskiego, rzut łuszczycy, rumień wielopostaciowy oraz ciężkie reakcje skórne w postaci zespołu Stevensa-Johnsona i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości

Działaniami o nieznanej częstości () są nadwrażliwość na światło oraz reakcje alergiczne i anafilaktyczne, w tym pokrzywka lub swędząca wysypka, obrzęk naczynioruchowy i trudności w oddychaniu¹.

⚠ Hipoglikemia

Hipoglikemia jest działaniem o nieznanej częstości () i może przebiegać ciężko¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Działaniami o nieznanej częstości () są zaburzenia żołądka i jelit, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka oraz kolki¹.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Działaniami rzadkimi () są zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby oraz zaburzenia w testach czynnościowych wątroby¹.

Utrata słuchu i zaburzenia błędnika

Działaniami o nieznanej częstości () są głuchota typu nerwowego, niedosłuch u pacjentów z uprzednio istniejącymi uszkodzeniami narządu słuchu oraz szumy uszne¹.

Miopatia i neuromiopatia

Działaniami o nieznanej częstości () są neuromiopatia oraz miopatia¹.

Spadki ciśnienia tętniczego

Spadki ciśnienia tętniczego są działaniem o nieznanej częstości ()¹.

Chlorochina ma wąski margines terapeutyczny, a jej przedawkowanie jest bardzo niebezpieczne i trudno poddaje się leczeniu, szczególnie u dzieci. Może prowadzić do niewydolności krążenia, niewydolności oddechowej oraz ciężkich zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes i migotania komór, i zakończyć się zgonem¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a chlorochina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie należy stosować chlorochiny podczas ciąży, chyba że w opinii lekarza potencjalna korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu. Stosowanie dużych dawek chlorochiny podczas ciąży może powodować uszkodzenia narządu wzroku i słuchu u płodu. W badaniach na zwierzętach lek przenikał przez łożysko i odkładał się głównie w tkankach oka płodu, gdzie można go było wykryć nawet pięć miesięcy po odstawieniu.

Zarażenie zimnicą u kobiet w ciąży zwiększa ryzyko śmierci matki, poronienia, urodzenia martwego płodu oraz noworodka o małej masie urodzeniowej, dlatego w okresie ciąży należy unikać podróży do krajów o zwiększonym ryzyku zarażenia zimnicą, a jeśli nie jest to możliwe, stosować chlorochinę w zalecanych dawkach profilaktycznych¹.

Karmienie piersią a chlorochina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych chlorochina przenika do mleka kobiecego. Gdy jest stosowana w zapobieganiu zimnicy, ilość chlorochiny jest zbyt mała, aby zaszkodzić dziecku, ale również niewystarczająca do skutecznego zapobiegania zakażeniu, dlatego konieczne jest oddzielne postępowanie zapobiegawcze u dziecka. Nie należy karmić piersią podczas długotrwałego stosowania dużych dawek chlorochiny w chorobie reumatycznej¹.

Produkty handlowe z chlorochiną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Arechin	tabletki 250 mg	Rp