Hydroksychlorochina

Lek przeciwmalaryczny z grupy pochodnych 4-aminochinoliny, stosowany także jako lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby. Dostępna wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych w postaci tabletek powlekanych 200 mg.

Działanie hydroksychlorochiny

Hydroksychlorochina jest pochodną 4-aminochinoliny, blisko spokrewnioną z chlorochiną. Poza działaniem przeciwmalarycznym wpływa na procesy zapalne i odpornościowe, dzięki czemu stosuje się ją przewlekle w chorobach reumatycznych i w toczniu. W chorobach reumatoidalnych działa w sposób skumulowany i pełny efekt terapeutyczny pojawia się dopiero po kilku tygodniach stosowania¹.

Farmakologia

Leki przeciwmalaryczne, takie jak chlorochina i hydroksychlorochina, mają szereg działań farmakologicznych, które mogą uczestniczyć w ich działaniu terapeutycznym w chorobie reumatycznej, jednak rola każdego z nich nie jest znana. Należą do nich interakcja z grupami sulfhydrylowymi, zakłócanie aktywności enzymów (w tym fosfolipazy, reduktazy NADH-cytochromu C, cholinesterazy, proteaz i hydrolaz), wiązanie z DNA, stabilizacja błon lizosomalnych, hamowanie tworzenia prostaglandyn oraz hamowanie chemotaksji i fagocytozy komórek wielojądrzastych.

Lek gromadzi się w pęcherzykach wewnątrzkomórkowych i zwiększa w nich pH, co może być przyczyną jego działania przeciwpierwotniakowego i przeciwreumatycznego¹.

Farmakokinetyka

Hydroksychlorochina jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, głównie w górnym odcinku jelita, a jej biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70–80%. Pokarm nie wpływa na stopień wchłaniania.

Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu wynosi 34–79 ng/ml, a we krwi pełnej 188–427 ng/ml, przy czym stężenia we krwi są średnio 7–8 razy wyższe niż w osoczu. Maksymalne stężenia obserwuje się średnio po 4 godzinach (zakres 2–6 godzin) od przyjęcia.

Z białkami osocza, zarówno z albuminą, jak i z alfa1-glikoproteiną, hydroksychlorochina wiąże się w 30–40%, a objętość dystrybucji jest bardzo duża i wynosi średnio 5500 l w obliczeniach na podstawie danych z krwi. Lek gromadzi się w komórkach krwi oraz w tkankach, zwłaszcza w wątrobie, nerkach i oczach.

Metabolizm zachodzi w wątrobie z udziałem izoenzymu CYP2D6, w wyniku czego powstają trzy czynne metabolity. Eliminacja przebiega bardzo powoli, a okres półtrwania (t_½) w fazie końcowej wynosi około 50 dni we krwi pełnej i 32 dni w osoczu. Wydalanie odbywa się głównie przez nerki, w 23–25% w postaci niezmienionej, a także z żółcią. Hydroksychlorochina nie podlega dializie¹.

Wskazania leków z hydroksychlorochiną

Wszystkie preparaty hydroksychlorochiny wydaje się na receptę. U dorosłych lek stosuje się w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w toczniu rumieniowatym układowym, w toczniu rumieniowatym krążkowym (postać skórna) oraz w fotodermatozach¹.

Hydroksychlorochina jest też lekiem przeciwmalarycznym stosowanym u dorosłych w zapobieganiu i leczeniu ostrych napadów niepowikłanej malarii wywołanej przez Plasmodium vivax, P. falciparum, P. ovale i P. malariae. W wielu regionach występują szczepy P. falciparum i coraz częściej P. vivax oporne na chlorochinę, co ogranicza przydatność leku, dlatego należy przestrzegać oficjalnych wytycznych dotyczących oporności na leki przeciwmalaryczne¹.

U dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat i o masie ciała co najmniej 31 kg lek stosuje się w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów (w skojarzeniu z innymi metodami leczenia), w toczniu rumieniowatym układowym, w toczniu rumieniowatym krążkowym oraz w zapobieganiu i leczeniu niepowikłanej malarii. Tabletka 200 mg nie jest odpowiednia dla dzieci o masie ciała poniżej 31 kg¹.

Dawkowanie hydroksychlorochiny

Grupa i wskazanie	Dawka	Maksymalnie
Dorośli, choroby reumatyczne	200–400 mg na dobę w jednej dawce lub w 2 dawkach podzielonych	≤ 5 mg/kg mc. na dobę lub 400 mg na dobę (wartość niższa)
Dzieci i młodzież (≥ 6 lat, ≥ 31 kg), choroby reumatyczne	najmniejsza skuteczna dawka 4–6,5 mg/kg mc. na dobę w 1–2 dawkach podzielonych	400 mg na dobę, nie więcej niż 5 mg/kg mc. na dobę
Dorośli, fotodermatozy	400 mg na dobę w jednej dawce (tylko w okresach maksymalnej ekspozycji na światło)	400 mg na dobę
Dorośli, profilaktyka malarii	400 mg raz w tygodniu tego samego dnia	400 mg na tydzień
Dzieci i młodzież, profilaktyka malarii	6,5 mg/kg mc. raz w tygodniu	400 mg na tydzień
Dorośli, leczenie napadu malarii	800 mg, po 6–8 godzinach 400 mg, następnie 400 mg na dobę przez 2 kolejne dni	łącznie 2 g siarczanu hydroksychlorochiny

Profilaktykę malarii rozpoczyna się na tydzień przed przybyciem na obszar występowania malarii i kontynuuje przez około 4 tygodnie po jego opuszczeniu. Każdą dawkę przyjmuje się po posiłku¹.

Ze względu na ryzyko toksyczności siatkówkowej większość pacjentów nie powinna otrzymywać dawki dobowej większej niż 5 mg/kg mc. przy rzeczywistej masie ciała. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby konieczne może być zmniejszenie dawki¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania hydroksychlorochiny

Wcześniej istniejąca makulopatia oka

Hydroksychlorochina jest przeciwwskazana u pacjentów z wcześniej istniejącą makulopatią oka¹.

Barwnikowe zwyrodnienie siatkówki

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki¹.

Dzieci poniżej 6 lat lub o masie ciała poniżej 31 kg

Tabletki 200 mg są przeciwwskazane u dzieci w wieku poniżej 6 lat lub o masie ciała poniżej 31 kg, ponieważ nie są dostosowane do tak małej masy ciała, a małe dzieci są szczególnie wrażliwe na toksyczne działanie pochodnych 4-aminochinoliny¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu hydroksychlorochiny

Retinopatia i badania okulistyczne

Podczas długotrwałego leczenia dużymi dawkami może rozwinąć się retinopatia prowadząca do nieodwracalnego uszkodzenia siatkówki. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia, a następnie powtarzać je nie rzadziej niż co 12 miesięcy. Toksyczny wpływ na siatkówkę jest w dużej mierze zależny od dawki i jest małe przy dawkach do 5 mg/kg mc. na dobę, natomiast przekroczenie zalecanej dawki gwałtownie je zwiększa¹.

Częstsza kontrola okulistyczna w grupach ryzyka

Badania okulistyczne należy wykonywać częściej u pacjentów, u których dawka dobowa przekracza 5 mg/kg mc., z niewydolnością nerek, z pogorszeniem ostrości widzenia, w wieku powyżej 65 lat oraz gdy dawka skumulowana przekracza 200 g. Leczenie należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia zaburzeń widzenia barw, ubytku pola widzenia lub innych nieprawidłowości, przy czym zmiany w siatkówce mogą postępować nawet po odstawieniu leku¹.

Hipoglikemia

Hydroksychlorochina może wywołać ciężką hipoglikemię, w tym utratę przytomności zagrażającą życiu, zarówno u pacjentów leczonych lekami przeciwcukrzycowymi, jak i nieleczonych. Pacjentów należy poinformować o objawach hipoglikemii, a w razie ich wystąpienia oznaczyć stężenie glukozy we krwi i w razie potrzeby zmodyfikować leczenie¹.

Wydłużenie odstępu QTc

Lek może wydłużać odstęp QTc, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT oraz z czynnikami ryzyka, takimi jak choroba serca, bradykardia poniżej 50 uderzeń na minutę, arytmia komorowa w wywiadzie, nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia oraz równoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT. Stopień wydłużenia odstępu QT rośnie wraz ze stężeniem leku, dlatego nie należy przekraczać zaleconej dawki¹.

Kardiomiopatia i przewlekła kardiotoksyczność

Opisywano przypadki kardiomiopatii powodującej niewydolność serca, w niektórych przypadkach zakończonej zgonem. Zaleca się okresową obserwację kliniczną, a w razie wystąpienia objawów kardiomiopatii lub rozpoznania zaburzeń przewodzenia (bloku odnogi pęczka Hisa lub bloku przedsionkowo-komorowego) i przerostu obu komór lek należy odstawić i przeprowadzić diagnostykę przewlekłej toksyczności¹.

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, porfiria i łuszczyca

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z nadwrażliwością na chininę, z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD, ryzyko hemolizy), z porfirią skórną późną, która może ulec zaostrzeniu, oraz z łuszczycą, ponieważ hydroksychlorochina zwiększa ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i może wywoływać napady łuszczycy¹.

Ototoksyczność

Ototoksyczność wywołana hydroksychlorochiną występuje bardzo rzadko, jednak może być nieodwracalna. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o tym ryzyku i rozważyć obserwację osób z zaburzeniami przedsionka ucha wewnętrznego w wywiadzie¹.

Zaburzenia czynności szpiku kostnego

Zgłaszano niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczną, agranulocytozę, zmniejszenie liczby białych krwinek i małopłytkowość, dlatego podczas długotrwałego leczenia wskazane są okresowe badania morfologii krwi, a w razie pojawienia się nieprawidłowości leczenie należy przerwać¹.

Obniżenie progu drgawkowego

Hydroksychlorochina może obniżać próg drgawkowy oraz osłabiać działanie leczenia przeciwdrgawkowego, co wymaga ostrożności u pacjentów z padaczką¹.

Zaburzenia psychiczne

U niektórych pacjentów notowano zachowania samobójcze i zaburzenia psychiczne, które występują zwykle w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, także u osób bez wcześniejszych zaburzeń psychicznych w wywiadzie. Pacjentom należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów psychiatrycznych niezwłocznie zasięgnęli porady lekarza¹.

Ciężkie skórne działania niepożądane

Notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Reakcje te mogą zagrażać życiu, dlatego w razie ich wystąpienia należy natychmiast przerwać leczenie i rozważyć inne postępowanie¹.

Hepatotoksyczność i reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Zgłaszano ciężkie polekowe uszkodzenie wątroby (DILI), w tym piorunującą niewydolność wątroby zakończoną zgonem, dlatego u pacjentów z objawami uszkodzenia wątroby należy przeprowadzić ocenę kliniczną i testy czynnościowe wątroby. U pacjentów leczonych jednocześnie innymi lekami immunosupresyjnymi obserwowano reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B¹.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby oraz mięśni

Ostrożność jest wskazana u pacjentów z chorobą wątroby lub nerek oraz przyjmujących leki wpływające na te narządy, u których dawkę należy odpowiednio dostosować. U pacjentów leczonych długotrwale należy okresowo oceniać czynność mięśni szkieletowych i odruchy ścięgniste, a w razie osłabienia mięśni lek odstawić¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Hydroksychlorochina może obniżać akomodację oczu i powodować niewyraźne widzenie, a dodatkowo zawroty głowy, dlatego może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje hydroksychlorochiny

Inhibitory monoaminooksydazy + hydroksychlorochina

Istnieją doniesienia, że pochodne 4-aminochinoliny, takie jak hydroksychlorochina, są farmakologicznie niezgodne z inhibitorami monoaminooksydazy¹.

Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe + hydroksychlorochina

Hydroksychlorochina może nasilać działanie leczenia hipoglikemizującego, dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub leku przeciwcukrzycowego¹.

Inne leki o działaniu hipoglikemizującym + hydroksychlorochina

Równoczesne stosowanie leków o właściwościach hipoglikemizujących, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (cytalopram, escitalopram), inhibitory MAO, androgeny, pegwisomant, protionamid, salicylany i zioła związane z hipoglikemią, może nasilać hipoglikemizujące działanie hydroksychlorochiny¹.

Fluorochinolony + hydroksychlorochina

Hydroksychlorochina może nasilać hiperglikemię lub hipoglikemię oraz wydłużanie odstępu QTc powodowane przez leki przeciwbakteryjne z grupy fluorochinolonów, takie jak cyprofloksacyna, gemifloksacyna, moksyfloksacyna, lewofloksacyna i sparfloksacyna¹.

Leki wydłużające odstęp QT + hydroksychlorochina

Ostrożność jest konieczna u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odstęp QT, na przykład leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne oraz niektóre leki przeciwzakaźne, w tym makrolidy takie jak azytromycyna, ze względu na zwiększone ryzyko arytmii komorowej. Halofantryny nie należy stosować równocześnie z hydroksychlorochiną¹.

Artemeter z lumefantryną + hydroksychlorochina

Produktu złożonego artemeter z lumefantryną nie należy stosować z hydroksychlorochiną, chyba że nie ma innej możliwości leczenia, a w terapii łączonej trzeba monitorować pacjentów pod kątem zwiększonej toksyczności obu leków, w tym wydłużenia odstępu QTc¹.

Digoksyna i inne glikozydy nasercowe + hydroksychlorochina

Hydroksychlorochina zwiększa stężenie glikozydów nasercowych w osoczu, dlatego u pacjentów otrzymujących oba leki należy ściśle monitorować stężenie digoksyny w surowicy¹.

Dapson + hydroksychlorochina

Równoczesne stosowanie leków przeciwmalarycznych z dapsonem może zwiększać ryzyko reakcji hemolitycznych, dlatego pacjentów należy ściśle monitorować, zwłaszcza z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, reduktazy methemoglobiny lub z hemoglobiną M¹.

Cyklosporyna + hydroksychlorochina

Zgłaszano zwiększone stężenie cyklosporyny w osoczu podczas jej równoczesnego podawania z hydroksychlorochiną¹.

Metoprolol + hydroksychlorochina

Hydroksychlorochina może zwiększać stężenie metoprololu w surowicy¹.

Tamoksyfen + hydroksychlorochina

Równoczesne stosowanie tamoksyfenu i hydroksychlorochiny może zwiększać ryzyko toksyczności siatkówkowej, dlatego nie zaleca się łączenia hydroksychlorochiny z lekami o znanym działaniu indukującym toksyczny wpływ na siatkówkę¹.

Leki przeciwpsychotyczne z grupy pochodnych fenotiazyny + hydroksychlorochina

Leki przeciwmalaryczne mogą zwiększać stężenie leków przeciwpsychotycznych będących pochodnymi fenotiazyny w surowicy¹.

Meflochina i inne leki obniżające próg drgawkowy + hydroksychlorochina

Hydroksychlorochina może zwiększać wrażliwość na epizody padaczkowe, a jej łączenie z lekami przeciwmalarycznymi obniżającymi próg drgawkowy, takimi jak meflochina, może zwiększać ryzyko drgawek i wydłużenia odstępu QTc. Należy unikać takiego skojarzenia i zachować odstęp co najmniej 12 godzin między podaniem meflochiny a ostatnią dawką hydroksychlorochiny¹.

Leki przeciwpadaczkowe + hydroksychlorochina

Działanie leków przeciwpadaczkowych może być zmniejszone podczas równoczesnego podawania z hydroksychlorochiną¹.

Szczepionka przeciw wściekliźnie + hydroksychlorochina

Pochodne 4-aminochinoliny mogą zmniejszać odpowiedź przeciwciał na szczepionkę przeciw wściekliźnie, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu hydroksychlorochiny nie zaleca się podskórnego podawania tej szczepionki, a odpowiedź po podaniu domięśniowym uznaje się za wystarczającą¹.

Remdesywir i agalzydaza alfa + hydroksychlorochina

Hydroksychlorochina może osłabiać działanie terapeutyczne remdesywiru, którego równoczesnego stosowania należy unikać, oraz agalzydazy alfa¹.

Działania niepożądane hydroksychlorochiny

⚠ Retinopatia i zaburzenia oka

Retinopatia ze zmianami postrzegania barw i wpływem na pole widzenia jest działaniem rzadkim (). We wczesnej postaci jest odwracalna po odstawieniu leku, jednak gdy pozwoli się jej rozwinąć, może postępować nawet po jego odstawieniu. Działaniem o nieznanej częstości () są mroczki, zmiany rogówki obejmujące jej obrzęk i zmętnienie oraz niewyraźne widzenie związane z zaburzeniami akomodacji¹.

⚠ Kardiomiopatia i zaburzenia serca

Kardiomiopatia, która może powodować niewydolność krążenia i w kilku przypadkach zakończyła się zgonem, oraz odchylenia załamka T w zapisie EKG są działaniami rzadkimi (). Działaniem o nieznanej częstości () są zaburzenia przewodzenia z blokiem odnogi pęczka Hisa lub blokiem przedsionkowo-komorowym, przerost obu komór oraz wydłużenie odstępu QT u pacjentów z grupy ryzyka, mogące prowadzić do arytmii, w tym częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Wysypka jest działaniem niezbyt częstym (). Działaniem o nieznanej częstości () są świąd, zmiany pigmentacyjne skóry i błon śluzowych, rozjaśnienie włosów i łysienie, reakcje skórne podobne do liszaju płaskiego, nadwrażliwość na światło, złuszczające zapalenie skóry oraz łuszczyca. O nieznanej częstości () są także rumień wielopostaciowy, zespół Sweeta oraz ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) oraz ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)¹.

⚠ Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Mielosupresja jest działaniem rzadkim (). Działaniem o nieznanej częstości () są niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, leukopenia, małopłytkowość oraz przyspieszenie wystąpienia lub zaostrzenie porfirii¹.

⚠ Hipoglikemia i jadłowstręt

Jadłowstręt jest działaniem częstym (), natomiast hipoglikemia, która może przebiegać ciężko, ma nieznaną częstość ()¹.

⚠ Utrata słuchu i zaburzenia błędnika

Utrata słuchu, która może być nieodwracalna, jest działaniem bardzo rzadkim (). Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i szumy uszne mają nieznaną częstość ()¹.

⚠ Zaburzenia psychiczne

Działaniami o nieznanej częstości () są zaburzenia psychiczne, w tym zachowania samobójcze, psychoza, depresja, omamy, niepokój, pobudzenie, splątanie, urojenia, mania, nerwowość, chwiejność emocjonalna oraz zaburzenia snu¹.

Zaburzenia układu nerwowego

Drgawki są działaniem rzadkim (). Działaniem o nieznanej częstości () są bóle głowy, zaburzenia emocjonalne oraz zaburzenia pozapiramidowe, takie jak dystonia i dyskineza¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności, biegunka i ból brzucha są działaniami niezbyt częstymi (), a wymioty działaniem rzadkim (). Objawy te zwykle ustępują po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia¹.

⚠ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Działaniami o nieznanej częstości () są nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych oraz polekowe uszkodzenie wątroby (DILI), obejmujące typ wątrobowokomórkowy, cholestatyczny i mieszany, a także piorunującą niewydolność wątroby¹.

Miopatia i neuromiopatia

Działaniem o nieznanej częstości () są miopatia oraz neuromiopatia prowadząca do postępującego osłabienia i zaniku mięśni proksymalnych, którym mogą towarzyszyć łagodne zmiany czuciowe, zahamowanie odruchów ścięgnistych i zaburzenia przewodnictwa nerwowego¹.

Reakcje ogólne

Działaniami o nieznanej częstości () są pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i skurcz oskrzeli¹.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Działaniem o nieznanej częstości () jest fosfolipidoza, w tym fosfolipidoza nerkowa, opisywana podczas długotrwałej terapii strukturalnie pokrewnym fosforanem chlorochiny, w której przebiegu zaburzenia czynności nerek mogą się nasilić¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a hydroksychlorochina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych należy unikać stosowania siarczanu hydroksychlorochiny w okresie ciąży, z wyjątkiem sytuacji, w których w ocenie lekarza indywidualne potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami. Hydroksychlorochina przenika przez łożysko, a jej stężenie we krwi płodu jest zbliżone do stężenia we krwi matki.

Dane z badania kohortowego sugerują niewielki wzrost względnego ryzyka wrodzonych wad rozwojowych po ekspozycji w pierwszym trymestrze, przy dawce dobowej co najmniej 400 mg. Jeśli leczenie w okresie ciąży jest konieczne, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, a przy leczeniu przedłużonym uwzględnić w monitorowaniu dziecka profil bezpieczeństwa leku, zwłaszcza okulistyczne działania niepożądane¹.

Karmienie piersią a hydroksychlorochina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych hydroksychlorochina przenika do mleka ludzkiego, a dostępne dane dotyczące niemowląt podczas długotrwałego stosowania są bardzo ograniczone, dlatego lekarz powinien rozważyć ryzyko i korzyści z uwzględnieniem wskazania i czasu trwania leczenia.

W przypadku dawkowania raz w tygodniu, na przykład w profilaktyce malarii, ilość leku dostępna dla niemowlęcia jest znacznie zmniejszona, a prawdopodobieństwo kumulacji i działania toksycznego mniejsze, dlatego w tym wskazaniu hydroksychlorochina może być stosowana podczas karmienia piersią. Ilość leku przenikająca do mleka jest jednak niewystarczająca, aby zapewnić działanie profilaktyczne u dziecka¹.

Produkty handlowe z hydroksychlorochiną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Hydroxychloroquine Adamed	tabletki powlekane 200 mg	Rp