Doksylamina

Lek przeciwhistaminowy pierwszej generacji (pochodna etanoloaminy) o silnym działaniu nasennym, uspokajającym i wyraźnym profilu przeciwcholinergicznym, stosowany w krótkotrwałym leczeniu sporadycznej bezsenności u osób dorosłych. Występuje jako wodorobursztynian doksylaminy, w preparatach jednoskładnikowych, wyłącznie doustnych (tabletki powlekane oraz proszek doustny w saszetkach). Dostępna zarówno bez recepty (Dorminox, Benosen), jak i na receptę (Noctis, Noctis Forte, Doxypat).

Działanie doksylaminy

Doksylamina należy do starszych, pierwszej generacji leków przeciwhistaminowych blokujących receptory histaminowe H1. W odróżnieniu od leków przeciwhistaminowych drugiej generacji łatwo przenika do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie blokada ośrodkowych receptorów H1 daje efekt uspokajający i nasenny. To działanie, uboczne w leczeniu alergii, jest tu wykorzystywane jako główny efekt terapeutyczny.

Poza wpływem na sen doksylamina wywołuje typowe dla tej grupy działanie przeciwcholinergiczne (suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, zaburzenia widzenia) oraz działanie przeciwwymiotne.

Początek działania nasennego następuje w ciągu 30 minut od przyjęcia, a efekt jest najsilniejszy w okresie od 1 do 3 godzin po podaniu i utrzymuje się przez 6 do 8 godzin. Ze względu na długi okres półtrwania (t_½) senność może utrzymywać się także następnego dnia, dlatego przed przyjęciem leku należy zapewnić sobie co najmniej 8 godzin snu.

Farmakologia

Doksylamina jest pochodną etanoloaminy będącą kompetycyjnym, odwracalnym i niespecyficznym antagonistą receptorów histaminowych H1¹. Wykazuje silne działanie nasenne i uspokajające, a także przeciwwymiotne i przeciwcholinergiczne. Przenika przez barierę krew-mózg i oddziałuje na ośrodkowe receptory H1, wywołując działanie uspokajające, które może dodatkowo wynikać z antagonizmu wobec receptorów muskarynowych i serotoninowych².

Doksylamina skutecznie skraca czas zasypiania oraz zwiększa głębokość i wydłuża czas trwania snu³. Działanie nasenne osiągane jest w ciągu 30 minut i jest najsilniejsze w okresie od 1 do 3 godzin po podaniu, co odpowiada maksymalnemu stężeniu leku w osoczu, a utrzymuje się przez 6 do 8 godzin⁴. Ze względu na długi okres półtrwania resztkowa sedacja w ciągu dnia może wystąpić, gdy lek przyjęto tuż przed snem, a u części pacjentów uczucie uspokojenia utrzymuje się jeszcze po ponad 10 godzinach od przyjęcia dawki².

Farmakokinetyka

Doksylamina jest dobrze rozpuszczalna i dobrze się wchłania – średnie stężenie maksymalne (C_max) w osoczu występuje w czasie t_max wynoszącym od 2 do 3 godzin po podaniu doustnym². W badaniach dostępności biologicznej po podaniu 25 mg C_max wynosiło około 120 ng/ml, mediana t_max od 2 do 2,5 godziny, a biodostępność była taka sama niezależnie od tego, czy lek przyjęto na czczo, czy z posiłkiem¹.

Wiązanie doksylaminy z białkami osocza jest niewielkie w porównaniu z innymi lekami przeciwhistaminowymi i wynosi około 24% (głównie z albuminami), a pozorna objętość dystrybucji wynosi 2,5 l/kg. Lek przenika przez barierę krew-mózg³.

Doksylamina jest szybko metabolizowana w wątrobie, przy czym enzymy odpowiedzialne za jej metabolizm nie zostały zidentyfikowane, a głównymi szlakami są N-demetylacja, N-oksydacja, hydroksylacja, N-acetylacja, N-dealkilacja i rozszczepienie wiązania eterowego⁵. Okres półtrwania (t_½) wynosi od 10 do 13 godzin u zdrowych młodych dorosłych i wydłuża się do 12 do 16 godzin u osób w podeszłym wieku². Lek jest wydalany głównie z moczem, w około 60% w postaci niezmienionej oraz w postaci metabolitów nordoksylaminy i dinordoksylaminy⁴.

Brak danych o farmakokinetyce doksylaminy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, spodziewana jest jednak u nich zwiększona ekspozycja na lek i jego metabolity³.

Wskazania leków z doksylaminą

Wszystkie preparaty doksylaminy są wskazane wyłącznie do krótkotrwałego, objawowego leczenia sporadycznie występującej bezsenności u osób dorosłych w wieku od 18 lat^1,4. Dotyczy to zarówno preparatów bez recepty (Dorminox, Benosen), jak i tych wydawanych na receptę (Noctis, Noctis Forte, Doxypat).

Charakterystyki preparatów Noctis i Noctis Forte doprecyzowują, że wskazanie obejmuje zwłaszcza sytuacje z trudnościami w zasypianiu, częstymi przebudzeniami nocnymi lub zbyt wczesnym budzeniem się w godzinach porannych^2,3. Żadnej z postaci nie stosuje się u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono w tej grupie bezpieczeństwa ani skuteczności leczenia⁵.

Dawkowanie doksylaminy

Grupa	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dorośli (od 18 lat)	12,5 mg na 30 minut przed snem, w razie potrzeby zwiększenie do 25 mg	25 mg
Osoby powyżej 65 lat (Dorminox, Benosen, Doxypat)	początkowo 12,5 mg, ewentualnie do 25 mg, przy działaniach niepożądanych zmniejszenie do 12,5 mg	25 mg
Osoby powyżej 65 lat (Noctis, Noctis Forte)	12,5 mg	12,5 mg
Łagodne zaburzenia czynności wątroby lub nerek	12,5 mg	12,5 mg
Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby	nie stosować	–
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	–

Zalecana dawka początkowa to 12,5 mg przyjmowana na 30 minut przed snem, a można ją zwiększyć do 25 mg, jeśli mniejsza dawka nie łagodzi wystarczająco objawów bezsenności². Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 25 mg, a u osób powyżej 65 lat charakterystyki preparatów Noctis i Noctis Forte ograniczają ją do 12,5 mg na dobę³.

Jeśli w ciągu dnia pojawia się senność, dawkę należy zmniejszyć z 25 mg do 12,5 mg lub przyjmować lek wcześniej, tak aby zachować co najmniej 8-godzinny odstęp między jego przyjęciem a planowaną pobudką¹. Leczenie powinno być jak najkrótsze, trwać zwykle od kilku dni do jednego tygodnia i nie przekraczać 7 dni bez konsultacji z lekarzem⁵. Proszek doustny (Doxypat) umieszcza się bezpośrednio na języku, gdzie się rozpuszcza, więc nie wymaga popijania płynem⁶.

Istotne przeciwwskazania do stosowania doksylaminy

Jaskra

Doksylamina jest przeciwwskazana u pacjentów z jaskrą, ponieważ jej działanie przeciwcholinergiczne może podnosić ciśnienie wewnątrzgałkowe^1,2,4. Charakterystyka preparatu Benosen zawęża to przeciwwskazanie do jaskry z zamkniętym kątem przesączania⁵.

Rozrost gruczołu krokowego

Rozrost gruczołu krokowego jest przeciwwskazaniem ze względu na ryzyko nasilenia zatrzymania moczu przez działanie przeciwcholinergiczne^3,4. W charakterystyce preparatu Benosen przeciwwskazaniem jest rozrost gruczołu krokowego przebiegający z zatrzymaniem moczu⁵.

Choroby układu oddechowego

Doksylamina jest przeciwwskazana w astmie, przewlekłym zapaleniu oskrzeli i rozedmie płuc, między innymi z uwagi na możliwość zagęszczenia wydzieliny oskrzelowej^1,2. Charakterystyka preparatu Benosen wymienia w tym miejscu ciężki napad astmy⁵.

Zwężenia w obrębie przewodu pokarmowego i dróg moczowych

Przeciwwskazaniami są zwężenie przewodu pokarmowego spowodowane chorobą wrzodową, zwężenie odźwiernikowo-dwunastnicze oraz zwężenie ujścia pęcherza moczowego, ponieważ działanie przeciwcholinergiczne może dodatkowo utrudniać pasaż^4,3.

Guz chromochłonny nadnerczy

Charakterystyka preparatu Benosen wymienia guz chromochłonny jako przeciwwskazanie, ponieważ u tych pacjentów leki przeciwhistaminowe mogą powodować uwalnianie katecholamin z guza⁵.

Padaczka

W charakterystyce preparatu Benosen padaczka jest przeciwwskazaniem, natomiast pozostałe charakterystyki traktują ją jako stan wymagający zachowania szczególnej ostrożności⁵.

Ciężka niewydolność nerek lub wątroby

Doksylamina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i wątroby oraz w schyłkowej niewydolności nerek, ponieważ dochodzi u nich do kumulacji leku i jego metabolitów^4,2.

Inhibitory monoaminooksydazy

Jednoczesne stosowanie doksylaminy z inhibitorami monoaminooksydazy jest przeciwwskazane^1,5.

Silne inhibitory izoenzymów CYP450

Doksylaminy nie wolno stosować jednocześnie z silnymi inhibitorami izoenzymów CYP450, takimi jak leki z grupy SSRI (fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna), antybiotyki makrolidowe, amiodaron, inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, terbinafina, chinidyna, nefazodon, bupropion i gemfibrozyl, ponieważ zwiększają one ekspozycję na doksylaminę i ryzyko sedacji w ciągu dnia^2,4. Przeciwwskazania tego nie wymienia charakterystyka preparatu Benosen⁵.

Środki ostrożności przy wydawaniu doksylaminy

Ryzyko niewłaściwego stosowania

Ze względu na charakter dolegliwości istnieje ryzyko niewłaściwego stosowania doksylaminy, polegającego na zbyt długim przyjmowaniu lub przekraczaniu zalecanych dawek, dlatego pacjenta należy pod tym kątem monitorować, a leku nie stosować dłużej niż 7 dni bez konsultacji z lekarzem¹.

Osoby w podeszłym wieku

U osób powyżej 65 lat zalecana jest ostrożność z powodu większej wrażliwości na działania niepożądane, w tym na skutki działania przeciwcholinergicznego, takie jak zaburzenia funkcji poznawczych, niekorzystny wpływ na pamięć oraz zwiększone ryzyko upadków i zranień².

Napady drgawkowe

Zaleca się ostrożność u pacjentów z padaczką, ponieważ leki przeciwhistaminowe mogą nawet w dawkach terapeutycznych powodować nadpobudliwość i obniżać próg drgawkowy, a u osób z organicznym uszkodzeniem mózgu i drgawkami w wywiadzie nawet małe dawki mogą wywołać napad³. W trakcie stosowania doksylaminy nie należy przerywać leczenia przeciwdrgawkowego⁴.

Zaburzenia serca i wydłużenie odstępu QT

Ostrożność zaleca się u pacjentów z niewydolnością serca oraz leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego, gdyż leki przeciwhistaminowe mogą podnosić ciśnienie krwi, a także u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT, ponieważ inne leki przeciwhistaminowe mogą je wydłużać, mimo że w przypadku samej doksylaminy tego nie obserwowano².

Maskowanie działania ototoksycznego

Doksylamina może maskować ototoksyczne działanie niektórych leków, między innymi aminoglikozydów podawanych pozajelitowo, karboplatyny, cisplatyny, chlorochiny i erytromycyny, dlatego przy jednoczesnym leczeniu zaleca się okresowe badanie słuchu¹.

Odwodnienie i udar cieplny

Leki przeciwhistaminowe blokujące receptory H1 mogą nasilać objawy odwodnienia i udaru cieplnego wskutek zmniejszonego wydzielania potu wynikającego z działania przeciwcholinergicznego⁵.

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek zaleca się ostrożność, a w łagodnych zaburzeniach dawkę dobową należy zmniejszyć do 12,5 mg, natomiast w zaburzeniach umiarkowanych leku nie należy stosować⁴.

Sok grejpfrutowy

Nie wiadomo, czy sok grejpfrutowy hamuje metabolizm doksylaminy, dlatego charakterystyki preparatów Dorminox, Noctis i Noctis Forte zalecają unikanie spożywania grejpfrutów w trakcie leczenia^1,3.

Tolerancja i niepamięć następcza

Wielokrotne stosowanie leków nasennych i uspokajających może prowadzić do utraty skuteczności (tolerancji), a leki nasenne mogą też wywoływać niepamięć następczą, zwłaszcza w pierwszych godzinach po zażyciu, choć oddziaływań tych nie przypisuje się bezpośrednio doksylaminie, a ich ryzyko ogranicza zapewnienie 7 do 8 godzin nieprzerwanego snu².

Substancje pomocnicze zależne od preparatu

Proszek doustny Doxypat zawiera aspartam będący źródłem fenyloalaniny, szkodliwy dla osób z fenyloketonurią, oraz znaczącą ilość sodu (od 53 do 107 mg na saszetkę)⁴. Tabletki Noctis zawierają czerwień koszenilową (E124), która może powodować reakcje alergiczne, a także astmę, zwłaszcza u pacjentów uczulonych na kwas acetylosalicylowy². Tabletki Dorminox zawierają barwniki azowe (żółcień pomarańczową E110 i czerwień koszenilową E124), mogące wywoływać reakcje alergiczne¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Doksylamina wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ powoduje senność, osłabia czujność i wydłuża czas reakcji. W okresie stosowania leku należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, przynajmniej w pierwszych dniach leczenia, do czasu poznania indywidualnej reakcji na lek, a ryzyko dodatkowo wzrasta w połączeniu z alkoholem^5,1.

Interakcje doksylaminy

Alkohol + doksylamina

W trakcie leczenia doksylaminą należy unikać picia alkoholu, ponieważ może on w nieprzewidywalny sposób nasilić jej działanie⁴.

Leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy + doksylamina

Doksylamina wykazuje addytywne działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy w skojarzeniu z alkoholem oraz innymi lekami działającymi depresyjnie na ten układ, takimi jak barbiturany, leki nasenne, uspokajające, przeciwlękowe, opioidowe leki przeciwbólowe, leki przeciwpsychotyczne i prokarbazyna¹. Działanie uspokajające nasilają również ośrodkowo działające leki przeciwnadciśnieniowe, takie jak guanabenz, klonidyna i metylodopa⁴.

Inhibitory monoaminooksydazy + doksylamina

Jednoczesnego stosowania doksylaminy z inhibitorami monoaminooksydazy (także w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia) należy unikać, ponieważ może ono nasilać i wydłużać działanie przeciwcholinergiczne oraz prowadzić do niedociśnienia i pogłębienia depresji ośrodkowego układu nerwowego i czynności oddechowej^2,5.

Leki przeciwcholinergiczne i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne + doksylamina

Działanie przeciwcholinergiczne może się nasilać przy jednoczesnym stosowaniu doksylaminy z innymi lekami o takim działaniu, w tym trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, lekami stosowanymi w chorobie Parkinsona, neuroleptykami, atropinowymi lekami rozkurczowymi i skopolaminą, co grozi między innymi porażenną niedrożnością jelit, zatrzymaniem moczu lub ostrą jaskrą^5,3.

Silne inhibitory izoenzymów CYP450 + doksylamina

Ponieważ enzymy metabolizujące doksylaminę nie są znane, nie wolno stosować z nią silnych inhibitorów izoenzymów CYP450 (leki z grupy SSRI, makrolidy, amiodaron, inhibitory proteazy, azole, terbinafina, chinidyna, nefazodon, bupropion, gemfibrozyl), gdyż zwiększają ekspozycję na doksylaminę i ryzyko sedacji w ciągu dnia⁴.

Leki wydłużające odstęp QT + doksylamina

Należy unikać jednoczesnego podawania doksylaminy z lekami wydłużającymi odstęp QT (leki przeciwarytmiczne, niektóre antybiotyki, leki przeciwmalaryczne, inne leki przeciwhistaminowe, leki zmniejszające stężenie lipidów, leki przeciwpsychotyczne), mimo że samej doksylaminie takiego działania nie przypisano².

Adrenalina + doksylamina

U pacjentów przyjmujących doksylaminę nie należy stosować adrenaliny do leczenia niedociśnienia, ponieważ może ona wówczas wywołać jeszcze większy spadek ciśnienia tętniczego (odwrócenie działania adrenaliny), a w ciężkim wstrząsie można zamiast niej użyć noradrenaliny¹.

Fenytoina i neuroleptyki + doksylamina

Charakterystyka preparatu Benosen wskazuje, że doksylamina może osłabiać działanie fenytoiny i neuroleptyków⁵.

Działania niepożądane doksylaminy

Senność

Senność jest najczęstszym działaniem niepożądanym i bezpośrednim skutkiem nasennego działania leku, występującym częściej w pierwszych dniach terapii. W charakterystykach preparatów Dorminox, Noctis i Noctis Forte jest ona działaniem bardzo częstym ()^1,2,3, natomiast charakterystyki preparatów Benosen i Doxypat klasyfikują ją jako działanie częste ()^5,4.

Zawroty głowy i ból głowy

Zawroty głowy oraz ból głowy występują często ()⁴. Charakterystyka preparatu Benosen wyróżnia przy tym zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego oraz zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, oba często ()⁵.

Objawy przeciwcholinergiczne

Typowe dla doksylaminy działanie przeciwcholinergiczne obejmuje suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcia oraz zatrzymanie moczu, które występują często ()^2,4. Nasilenie wydzielania oskrzelowego również jest działaniem częstym (), a duszność występuje niezbyt często ()⁵.

Zaburzenia widzenia

Niewyraźne widzenie występuje często (), a podwójne widzenie niezbyt często ()^3,1.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Ból w górnej części brzucha występuje często (), a nudności, wymioty, biegunka i niestrawność – niezbyt często ()^4,5.

Zaburzenia psychiczne

Pobudzenie, zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku, występuje rzadko ()². Koszmary senne są działaniem niezbyt częstym ()³. W charakterystykach preparatów Benosen i Doxypat bezsenność i nerwowość opisano jako działania częste ()^5,4.

⚠ Napady drgawkowe i drżenie

Drżenie oraz napady drgawkowe występują rzadko ()^1,2,4.

⚠ Zaburzenia krwi

Niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, leukopenia i agranulocytoza występują rzadko ()^5,3.

Niedociśnienie ortostatyczne

Niedociśnienie ortostatyczne jest działaniem niezbyt częstym ()^1,5.

Szumy uszne

Szumy uszne występują niezbyt często ()².

Zmęczenie, osłabienie i obrzęki obwodowe

Zmęczenie jest działaniem częstym (), osłabienie, obrzęki obwodowe i uczucie odprężenia występują niezbyt często (), a złe samopoczucie ogólne ma nieznaną częstość ()^4,5.

Wysypka skórna

Wysypka skórna występuje niezbyt często ()^3,1.

Poza działaniami przypisanymi bezpośrednio doksylaminie charakterystyki wymieniają też objawy opisywane ogólnie dla grupy leków przeciwhistaminowych, bez określonej częstości, w tym zaburzenia czynności wątroby z żółtaczką cholestatyczną, zaburzenia rytmu serca i kołatanie serca, łysienie, alergiczne zapalenie skóry, nadmierną potliwość, nadwrażliwość na światło oraz wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG^1,5.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a doksylamina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych badania epidemiologiczne nie wykazały teratogennego działania doksylaminy u ludzi. Charakterystyki preparatów wydawanych bez recepty, Dorminox i Benosen, zalecają jedynie unikanie stosowania doksylaminy w okresie ciąży, o ile potencjalna korzyść dla matki nie przewyższa ryzyka dla płodu^1,5. Charakterystyki preparatów Noctis, Noctis Forte i Doxypat uznają natomiast stosowanie doksylaminy w ciąży za przeciwwskazane, wskazując na niewystarczające dane z drugiego i trzeciego trymestru oraz brak możliwości wykluczenia wpływu na płód^2,4.

Karmienie piersią a doksylamina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych właściwości fizykochemiczne doksylaminy wskazują na jej przenikanie do mleka kobiecego, a noworodki mogą być bardziej wrażliwe na działanie leków przeciwhistaminowych i podatne na reakcje paradoksalne, takie jak rozdrażnienie i pobudliwość. Z tego względu stosowanie doksylaminy jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią^1,2,4. Charakterystyka preparatu Benosen zaleca w tej sytuacji przerwanie karmienia piersią na czas stosowania leku⁵.

Produkty handlowe z doksylaminą

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Benosen	tabletki powlekane 12,5 mg	OTC
Dorminox	tabletki powlekane 12,5 mg	OTC
Doxypat	proszek doustny 12,5 mg	Rp
Doxypat	proszek doustny 25 mg	Rp
Noctis	tabletki powlekane 12,5 mg	Rp
Noctis Forte	tabletki powlekane 25 mg	Rp