Empagliflozyna

Doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), zwanych potocznie flozynami. Wydawana wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych (tabletki powlekane 10 mg i 25 mg). Substancja wielowskazaniowa – poza cukrzycą typu 2 jest zarejestrowana także w przewlekłej niewydolności serca i przewlekłej chorobie nerek.

Działanie empagliflozyny

Empagliflozyna hamuje w nerkach białko SGLT2 odpowiedzialne za wchłanianie zwrotne glukozy z moczu pierwotnego do krwi. Zablokowanie tego transportera sprawia, że nadmiar glukozy jest wydalany z moczem, co obniża stężenie glukozy we krwi niezależnie od insuliny. Wraz z glukozą organizm traci kalorie oraz sód, dlatego lekowi towarzyszą dodatkowo umiarkowane zmniejszenie masy ciała i ciśnienia tętniczego oraz działanie moczopędne (diureza osmotyczna).

W odróżnieniu od leków pobudzających wydzielanie insuliny mechanizm empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta trzustki, dlatego stosowana samodzielnie wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Poza kontrolą glikemii korzystnie wpływa na serce i nerki, co jest podstawą jej wskazań w niewydolności serca i przewlekłej chorobie nerek.

Farmakologia

Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Jest około 5000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiadającego za wchłanianie glukozy z jelita, a białko SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, gdzie jako najważniejszy transporter odpowiada za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego¹.

Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem, sięgające na koniec 4-tygodniowego leczenia przeciętnie około 78 g na dobę, oraz zwiększone wydalanie sodu prowadzące do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. Zwiększone dostarczanie sodu do kanalika dalszego nasila sprzężenie zwrotne kanalikowo-kłębuszkowe i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe, zmniejsza obciążenie wstępne i następcze serca oraz napięcie ściany lewej komory, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca oraz zachowanie struktury i czynności nerek².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym empagliflozyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu (C_max) występuje przy medianie t_max wynoszącej 1,5 godziny po podaniu dawki. W stanie stacjonarnym średnie stężenie C_max wynosi 259 nmol/l przy dawce 10 mg raz na dobę i 687 nmol/l przy dawce 25 mg raz na dobę, a ekspozycja ogólnoustrojowa rośnie w sposób zależny od dawki¹. Posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny nieznacznie zmniejsza ekspozycję (AUC o około 16%, C_max o około 37%), co nie ma znaczenia klinicznego, dlatego lek można przyjmować niezależnie od posiłku³.

Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 73,8 l, a wiązanie z białkami osocza około 86%.

Głównym szlakiem metabolizmu jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez transferazy UGT (UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9), przy czym w ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów. Pozorny końcowy okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi około 12,4 godziny, a stan stacjonarny osiągany jest po piątej dawce przy podawaniu raz na dobę. Wydalanie odbywa się w około 96% z kałem (41%) i moczem (54%), w znacznej części w postaci niezmienionej².

Wskazania leków z empagliflozyną

Wszystkie preparaty (tabletki 10 mg i 25 mg) mają te same wskazania i są dostępne wyłącznie na receptę.

W cukrzycy typu 2 empagliflozyna jest wskazana u dorosłych oraz u dzieci w wieku 10 lat i starszych, w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy łącznie z dietą i aktywnością fizyczną – w monoterapii, gdy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji, oraz w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi¹.

U dorosłych empagliflozyna jest ponadto wskazana w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca oraz w leczeniu przewlekłej choroby nerek².

Dawkowanie empagliflozyny

Grupa / wskazanie	Dawka (raz na dobę)	Uwagi
Cukrzyca typu 2, dorośli i dzieci ≥10 lat	10 mg, przy dobrej tolerancji i potrzebie ściślejszej kontroli do 25 mg	maksymalnie 25 mg na dobę
Niewydolność serca, dorośli	10 mg	–
Przewlekła choroba nerek, dorośli	10 mg	–
eGFR < 60 ml/min/1,73 m²	10 mg	dawka dobowa nie większa niż 10 mg
eGFR < 20 ml/min/1,73 m²	nie rozpoczynać leczenia	ograniczone doświadczenie
Dzieci < 10 lat (cukrzyca), < 18 lat (niewydolność serca, choroba nerek)	nie stosować	brak danych

Zwiększenie dawki do 25 mg dotyczy wyłącznie cukrzycy typu 2 u pacjentów tolerujących dawkę 10 mg, z wartością eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² i wymagających ściślejszej kontroli glikemii³.

Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego, połykając je w całości i popijając wodą. W razie pominięcia dawki należy ją przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu sobie, nie przyjmując dwóch dawek tego samego dnia².

Istotne przeciwwskazania do stosowania empagliflozyny

Charakterystyki produktów leczniczych z empagliflozyną wymieniają jako jedyne przeciwwskazanie nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą¹. Istotne ograniczenia bezpieczeństwa – niestosowanie w cukrzycy typu 1, przebyta kwasica ketonowa podczas leczenia inhibitorem SGLT2 oraz ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby – nie mają statusu formalnego przeciwwskazania, lecz omówiono je w środkach ostrożności².

Środki ostrożności przy wydawaniu empagliflozyny

⚠ Cukrzycowa kwasica ketonowa

U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano przypadki kwasicy ketonowej, w tym zagrażające życiu i zakończone zgonem, niekiedy o nietypowym przebiegu z tylko umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl), a także rzadziej u osób bez cukrzycy. Należy pomyśleć o kwasicy ketonowej i pilnie zbadać pacjenta w razie objawów takich jak nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność, niezależnie od stężenia glukozy¹. Leczenie należy przerwać u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób i wznowić dopiero po ustabilizowaniu stanu i normalizacji stężenia ciał ketonowych, a przy podejrzeniu lub rozpoznaniu kwasicy ketonowej odstawić natychmiast².

Cukrzyca typu 1

Empagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1, ponieważ w badaniach klinicznych w tej grupie obserwowano częstsze występowanie kwasicy ketonowej niż w grupie placebo¹.

Czynność nerek i dawkowanie

Działanie hipoglikemizujące empagliflozyny zależy od czynności nerek i jest zmniejszone u pacjentów z eGFR < 45 ml/min/1,73 m², a prawdopodobnie nie występuje przy eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Nie zaleca się rozpoczynania leczenia przy eGFR < 20 ml/min/1,73 m², a czynność nerek należy ocenić przed rozpoczęciem terapii i kontrolować co najmniej raz w roku oraz przed włączeniem innych leków mogących niekorzystnie wpływać na nerki².

Ryzyko zmniejszenia objętości płynów

Diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii może powodować niewielki spadek ciśnienia krwi, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek mógłby być groźny (rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa, leczenie przeciwnadciśnieniowe z epizodami niedociśnienia w wywiadzie, wiek 75 lat i starszy). W stanach grożących utratą płynów, na przykład w chorobie przewodu pokarmowego, zaleca się dokładne monitorowanie nawodnienia i rozważenie czasowego wstrzymania leczenia¹. Szczególną uwagę na przyjmowaną objętość płynów należy zwrócić przy jednoczesnym stosowaniu leków moczopędnych lub inhibitorów ACE².

⚠ Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

U pacjentów obu płci przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym empagliflozynę, zgłaszano martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) – rzadkie, lecz ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie wymagające pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjenta należy pouczyć, aby zgłosił się do lekarza w razie bólu, tkliwości, rumienia lub obrzęku w okolicy narządów płciowych lub krocza z towarzyszącą gorączką lub uczuciem rozbicia, a przy podejrzeniu zgorzeli lek należy odstawić i niezwłocznie rozpocząć leczenie¹.

Powikłane zakażenia dróg moczowych

U pacjentów leczonych empagliflozyną zgłaszano powikłane zakażenia dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną, dlatego przy takim zakażeniu należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia².

Amputacje w obrębie kończyn dolnych

W długoterminowych badaniach innego inhibitora SGLT2 obserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych, zwłaszcza palucha, i nie wiadomo, czy jest to efekt klasy, dlatego istotna jest edukacja pacjentów w zakresie profilaktycznej pielęgnacji stóp¹.

Zawartość laktozy

Tabletki Jardiance zawierają laktozę, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Empagliflozyna wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy pouczyć o zachowaniu środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza gdy empagliflozyna jest stosowana w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną².

Interakcje empagliflozyny

Leki moczopędne + empagliflozyna

Empagliflozyna może nasilać moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia¹.

Insulina i pochodne sulfonylomocznika + empagliflozyna

Insulina oraz leki pobudzające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększać ryzyko hipoglikemii, dlatego w razie ich stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika².

Lit + empagliflozyna

Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki, przez co jego stężenie we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu leczenia empagliflozyną i po zmianach dawki należy częściej kontrolować stężenie litu w surowicy¹.

Leki indukujące enzymy UGT + empagliflozyna

Nie badano wpływu leków indukujących enzymy UGT (na przykład ryfampicyny lub fenytoiny) na empagliflozynę, a ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. Jeśli podanie takiego leku jest konieczne, należy monitorować kontrolę glikemii².

Działania niepożądane empagliflozyny

Hipoglikemia

Hipoglikemia jest działaniem bardzo częstym () przy stosowaniu empagliflozyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, natomiast w monoterapii i w wielu innych skojarzeniach jej częstość jest podobna jak po placebo. Ryzyko ciężkiej hipoglikemii wymagającej interwencji nie było zwiększone względem placebo, poza skojarzeniami z insuliną i pochodną sulfonylomocznika^1,3,2.

Zakażenia narządów płciowych

Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi oraz inne zakażenia narządów płciowych są działaniem częstym (), obserwowanym częściej u kobiet niż u mężczyzn i mającym zwykle nasilenie łagodne lub umiarkowane. Opisywano też przypadki stulejki towarzyszącej zakażeniom, w części wymagające obrzezania^1,3,2.

Zakażenia dróg moczowych

Zakażenia dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica moczopochodna, są działaniem częstym (), zgłaszanym częściej u kobiet oraz u pacjentów z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie^1,3,2.

⚠ Cukrzycowa kwasica ketonowa

Cukrzycowa kwasica ketonowa jest działaniem niezbyt częstym (), może mieć przebieg ciężki i zagrażać życiu, w tym przebiegać z tylko umiarkowanie zwiększonym stężeniem glukozy (euglikemiczna kwasica ketonowa)^1,3,2.

⚠ Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) jest działaniem rzadkim (), ciężkim i mogącym zagrażać życiu, wymagającym pilnego leczenia chirurgicznego i antybiotykoterapii^1,3,2.

Zmniejszenie objętości płynów i pragnienie

Zmniejszenie objętości płynów, obejmujące spadek ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie i omdlenie, jest działaniem bardzo częstym (), z częstością rosnącą u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Pragnienie jest działaniem częstym ()^1,3,2.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zwiększone oddawanie moczu, obejmujące częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy, jest działaniem częstym () o zwykle łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, a bolesne oddawanie moczu (dyzuria) jest działaniem niezbyt częstym (). Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek jest działaniem bardzo rzadkim ()^1,3,2.

Reakcje skórne

Świąd (uogólniony) i wysypka są działaniem częstym (), natomiast pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy są działaniem niezbyt częstym ()^1,3,2.

Zaparcie

Zaparcie jest działaniem częstym ()^1,2.

Odchylenia w badaniach laboratoryjnych

Zwiększenie stężenia lipidów w surowicy jest działaniem częstym (), a zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi lub zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej oraz zwiększenie wartości hematokrytu są działaniem niezbyt częstym (). Początkowe zwiększenie stężenia kreatyniny i obniżenie eGFR u pacjentów leczonych empagliflozyną zwykle ustępowało w trakcie leczenia lub było odwracalne po jego zakończeniu^1,3,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a empagliflozyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest danych dotyczących stosowania empagliflozyny u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy, dlatego w celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania empagliflozyny w okresie ciąży¹.

Karmienie piersią a empagliflozyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ma danych o przenikaniu empagliflozyny do mleka ludzkiego, a dane z badań na zwierzętach wskazują na jej przenikanie do mleka i nie pozwalają wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci, dlatego empagliflozyny nie należy stosować podczas karmienia piersią².

Produkty handlowe z empagliflozyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Empelic	tabletki powlekane 10 mg	Rp
Jardiance	tabletki powlekane 10 mg	Rp
Jardiance	tabletki powlekane 25 mg	Rp