Estradiol

Naturalny estrogen (17β-estradiol) stosowany w hormonalnej terapii zastępczej niedoboru estrogenów w okresie menopauzy. Wydawany wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci doustnej (tabletki powlekane) oraz przezskórnej (system transdermalny, plaster). Estradiol podaje się jako monoterapię estrogenową, przy czym u kobiet z zachowaną macicą konieczne jest dodanie progestagenu w celu ochrony endometrium. Kod ATC: G03CA03.

Działanie estradiolu

Estradiol jest najsilniejszym estrogenem wytwarzanym fizjologicznie przez jajniki. W okresie menopauzy jego wydzielanie staje się nieregularne i w końcu ustaje, co wywołuje objawy niedoboru estrogenów, takie jak uderzenia gorąca, zaburzenia snu, obniżenie nastroju, zanik błon śluzowych sromu, pochwy i dróg moczowych oraz zwiększona utrata masy kostnej. Hormonalna terapia zastępcza uzupełnia ten niedobór i znosi objawy menopauzalne.

Zastosowany w leku estradiol jest chemicznie i biologicznie identyczny z estradiolem endogennym, dlatego działa tak samo jak hormon własny organizmu.

Droga podania różnicuje profil leku. Postać doustna podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, natomiast podanie przezskórne ten efekt omija, przez co w mniejszym stopniu pobudza wątrobową syntezę białek. Zgodnie z charakterystyką produktu Systen 50 podczas podawania przezskórnego nie stwierdza się wpływu na stężenia krążących substratów reniny, globulin wiążących hormony tarczycy i płciowe ani na czynniki krzepnięcia¹.

Farmakologia

Estradiol należy do estrogenów naturalnych i półsyntetycznych. Jak wszystkie hormony steroidowe przenika do komórek docelowych, gdzie wiąże się ze swoistymi receptorami, a powstały kompleks estradiol-receptor wpływa na DNA i zmienia aktywność transkrypcyjną, prowadząc do zmian syntezy białek i czynności komórek. Endometrium jest szczególnie wrażliwe na estradiol, który reguluje jego proliferację. Ustąpienie objawów menopauzalnych następuje w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia^2,1.

Przezskórne podanie estradiolu w dawce 50 µg na dobę jest skuteczne w leczeniu objawów menopauzy oraz w ograniczaniu pomenopauzalnej utraty masy kostnej. W badaniach z placebo plaster zmniejszał częstość wszystkich uderzeń gorąca o 86% wobec 55% dla placebo, a po dwóch latach leczenia zwiększał gęstość mineralną kręgosłupa lędźwiowego o 4,1% w stosunku do wartości wyjściowych, hamując resorpcję kości¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym zmikronizowany estradiol jest szybko i skutecznie wchłaniany z przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenie (C_max) w osoczu, około 44 pg/ml, jest osiągane w ciągu 4–6 godzin po przyjęciu dawki 2 mg. Ponad 90% estradiolu wiąże się z białkami osocza. W wątrobie estradiol podlega metabolizmowi przez utlenianie do estronu, a następnie do siarczanu estronu, a estrogeny wydzielane z żółcią ulegają ponownemu wchłanianiu w krążeniu jelitowo-wątrobowym. Okres półtrwania (t_½) estradiolu wynosi około 14–16 godzin, a wydalanie zachodzi głównie z moczem (90–95%) w postaci nieaktywnych glukuronianów i siarczanów².

Po podaniu przezskórnym estradiol dociera do krążenia z pominięciem intensywnego metabolizmu jelitowego i wątrobowego. Stężenie estradiolu w surowicy zwiększa się szybko od wartości wyjściowej około 3 pg/ml do ponad 20 pg/ml po 4 godzinach od naklejenia plastra, a przez cały okres stosowania utrzymuje się wartość przekraczająca stężenie wyjściowe o około 44 pg/ml. Estradiol wiąże się z albuminami (około 60–65%) i globuliną wiążącą hormony płciowe (około 35–45%). Okres półtrwania (t_½) estradiolu w surowicy po zdjęciu plastra wynosi od 5 do 11 godzin, co wskazuje na jego magazynowanie w skórze. W przeciwieństwie do preparatów doustnych stosunek stężeń estradiolu do estronu pozostaje w zakresie fizjologicznym poniżej 2¹.

Wskazania leków z estradiolem

Wszystkie preparaty estradiolu są dostępne wyłącznie na receptę i stosowane w hormonalnej terapii zastępczej. Wskazania różnią się jednak między postacią doustną a przezskórną.

Preparat doustny (Estrofem) jest wskazany w leczeniu objawów spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet po menopauzie i przeznaczony głównie dla kobiet z usuniętą macicą, u których nie jest wymagana złożona terapia estrogenowo-progestagenowa².

Preparat przezskórny (Systen 50) jest wskazany w leczeniu objawów niedoboru estrogenów, takich jak zaburzenia naczynioruchowe (uderzenia gorąca) i zanik narządów moczowo-płciowych związany z menopauzą u kobiet po histerektomii. Dodatkowym wskazaniem plastra jest zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie z podwyższonym ryzykiem złamań, u których występuje nietolerancja lub przeciwwskazanie do innych leków zalecanych w profilaktyce osteoporozy¹.

U kobiet z zachowaną macicą, niezależnie od postaci, estradiol należy stosować w skojarzeniu z progestagenem przez co najmniej 12–14 dni cyklu, aby zapobiec przerostowi i rakowi endometrium^2,1.

Dawkowanie estradiolu

Postać i grupa	Dawka	Uwagi
Estrofem, doustnie	1 tabletka 2 mg raz na dobę, bez przerwy	najmniejsza skuteczna dawka, przez najkrótszy czas
Systen 50, przezskórnie	1 plaster dwa razy w tygodniu (co 3–4 dni)	cykl 3-tygodniowy z 7-dniową przerwą lub leczenie ciągłe
Systen 50, kobiety po histerektomii	nie przekraczać 100 µg estradiolu na dobę	–
Systen 50, kobiety z zachowaną macicą	nie przekraczać 50 µg estradiolu na dobę	ze względu na profil bezpieczeństwa progestagenu
Dzieci i młodzież	nie stosować	–

Leczenie objawów menopauzalnych rozpoczyna się od najmniejszej skutecznej dawki i kontynuuje przez możliwie najkrótszy czas, a stosunek korzyści do ryzyka ocenia się co najmniej raz w roku^2,1.

Plaster przykleja się na czystą, suchą i nieuszkodzoną skórę tułowia poniżej talii, nie na piersiach ani w ich okolicy, za każdym razem w innym miejscu. Nie ma potrzeby zdejmowania plastra podczas kąpieli, należy go jednak zdjąć przed sauną¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania estradiolu

⚠ Rak piersi

Estradiol jest przeciwwskazany u kobiet z rozpoznanym, podejrzewanym lub przebytym w przeszłości rakiem piersi^2,1.

⚠ Estrogenozależne nowotwory złośliwe

Przeciwwskazaniem jest rozpoznanie, podejrzenie lub przebycie estrogenozależnego nowotworu złośliwego, na przykład raka endometrium^2,1.

Nieleczona hiperplazja endometrium

Nieleczony rozrost błony śluzowej macicy stanowi przeciwwskazanie do stosowania estradiolu^2,1.

Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych

Estradiolu nie wolno stosować u kobiet z niezdiagnozowanym krwawieniem z dróg rodnych^2,1.

⚠ Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Przebyta lub czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, na przykład zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna, jest przeciwwskazaniem do stosowania estradiolu^2,1.

Rozpoznana skłonność do zakrzepicy

Estradiol jest przeciwwskazany u kobiet z rozpoznanymi zaburzeniami zwiększającymi skłonność do zakrzepicy, takimi jak niedobór białka C, białka S lub antytrombiny^2,1.

⚠ Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic

Przeciwwskazaniem są czynne lub ostatnio przebyte tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, na przykład choroba niedokrwienna serca, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy^2,1.

Choroba wątroby

Estradiol jest przeciwwskazany w ostrej chorobie wątroby oraz w chorobie wątroby w wywiadzie do czasu powrotu wyników prób wątrobowych do wartości prawidłowych^2,1.

Porfiria

Porfiria stanowi przeciwwskazanie do stosowania estradiolu^2,1.

Środki ostrożności przy wydawaniu estradiolu

⚠ Ochrona endometrium u kobiet z zachowaną macicą

U kobiet z zachowaną macicą długotrwałe stosowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko rozrostu i raka endometrium od 2 do 12 razy w porównaniu z kobietami niestosującymi takiej terapii, a ryzyko to może utrzymywać się przez co najmniej 10 lat po zakończeniu leczenia. Dodanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w cyklu zapobiega temu zwiększonemu ryzyku, dlatego monoterapii estrogenowej nie należy wydawać kobietom z zachowaną macicą bez jednoczesnego progestagenu^2,1.

⚠ Ryzyko raka piersi

Hormonalna terapia zastępcza zwiększa ryzyko rozpoznania raka piersi, a wielkość ryzyka zależy od czasu jej stosowania. W przypadku samej terapii estrogenowej wzrost ryzyka jest mniejszy niż przy leczeniu skojarzonym estrogenowo-progestagenowym, a po zakończeniu leczenia ryzyko z czasem maleje. Kobiety należy poinformować o konieczności zgłaszania wszelkich zmian w piersiach i o tym, że HTZ zwiększa gęstość obrazu mammograficznego^2,1.

⚠ Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej wiąże się z 1,3- do 3-krotnie większym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a zdarzenia te są bardziej prawdopodobne w pierwszym roku leczenia. Przed planowaną operacją związaną z długotrwałym unieruchomieniem zaleca się przerwanie terapii na 4 do 6 tygodni. W razie wystąpienia bolesnego obrzęku kończyny, nagłego bólu w klatce piersiowej lub duszności pacjentka powinna niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, a lek należy odstawić^2,1.

Ryzyko sercowo-naczyniowe i udar mózgu

Terapia estrogenowa wiąże się z około 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu, którego całkowite ryzyko rośnie wraz z wiekiem, natomiast nie zwiększa ryzyka udaru krwotocznego. Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone przy leczeniu skojarzonym u kobiet po 60. roku życia, a badania nie wykazały działania chroniącego przed zawałem serca^2,1.

Nowotwór jajnika

Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej samymi estrogenami lub estrogenami z progestagenem wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się po odstawieniu leczenia^2,1.

Stany wymagające szczególnego nadzoru

Pacjentka wymaga dokładnego monitorowania, jeśli obecnie lub w przeszłości występowały u niej mięśniaki macicy lub endometrioza, nadciśnienie tętnicze, choroby wątroby, cukrzyca, kamica żółciowa, migrena lub silne bóle głowy, toczeń rumieniowaty układowy, padaczka, astma albo otoskleroza. Leczenie należy natychmiast przerwać w razie wystąpienia żółtaczki, znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego, nowego napadu bólu głowy typu migrenowego lub ciąży^2,1.

Hipertriglicerydemia

U kobiet ze stwierdzoną wcześniej hipertriglicerydemią estrogeny mogą rzadko powodować znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki, dlatego pacjentki te wymagają uważnej obserwacji^2,1.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej hormon tarczycy oraz innych białek nośnikowych, co podnosi całkowite stężenie krążących hormonów tarczycy i sterydowych, podczas gdy stężenie frakcji wolnych pozostaje niezmienione. Terapia estrogenowa może też wpływać na wyniki testu tolerancji glukozy i innych badań czynnościowych^2,1.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu estradiolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, a charakterystyki produktów określają ten wpływ jako nieznany^2,1.

Interakcje estradiolu

Induktory enzymów wątrobowych + estradiol

Leki pobudzające enzymy cytochromu P450, w tym przeciwpadaczkowe (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz przeciwzakaźne (ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz), a także preparaty ziołowe z dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum), nasilają metabolizm estrogenów. Może to osłabić działanie lecznicze estradiolu i zmienić profil krwawień, przy czym w przypadku podania przezskórnego, omijającego pierwsze przejście przez wątrobę, wpływ induktorów bywa mniejszy niż przy podaniu doustnym^2,1.

Rytonawir i nelfinawir + estradiol

Rytonawir i nelfinawir, mimo że są silnymi inhibitorami enzymów cytochromu P450, podane równocześnie z hormonami płciowymi wykazują właściwości indukujące ich metabolizm^2,1.

Lamotrygina + estradiol

Estrogeny mogą znacznie zmniejszać stężenie lamotryginy w osoczu na skutek indukcji jej glukuronidacji, co może osłabiać kontrolę napadów padaczkowych u kobiet przyjmujących oba leki jednocześnie^2,1.

Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HCV + estradiol

Podczas leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C schematami zawierającymi ombitaswir, parytaprewir, rytonawir i dazabuwir lub glekaprewir z pibrentaswirem obserwowano istotne zwiększenie aktywności AlAT u kobiet stosujących preparaty z etynyloestradiolem. W przypadku estradiolu częstość zwiększenia aktywności aminotransferaz była podobna jak u kobiet nieprzyjmujących estrogenów, jednak ze względu na ograniczone dane zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych schematów^2,1.

Działania niepożądane estradiolu

⚠ Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Zatorowość żylna jest w przypadku preparatu doustnego działaniem niezbyt częstym ()². W charakterystyce plastra zakrzepica występuje rzadko (), a zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna mają nieznaną częstość ()¹.

⚠ Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic

W charakterystyce plastra zawał mięśnia sercowego i incydent naczyniowo-mózgowy mają nieznaną częstość ()¹. Charakterystyka preparatu doustnego wymienia zawał mięśnia sercowego, zastoinową niewydolność serca i udar mózgu wśród działań zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu, o częstości bardzo rzadkiej lub nieznanej².

⚠ Nowotwory estrogenozależne

W charakterystyce plastra rak piersi występuje rzadko (), a rak endometrium ma nieznaną częstość ()¹. Charakterystyka preparatu doustnego wymienia estrogenozależne nowotwory łagodne i złośliwe, w tym raka endometrium, hiperplazję endometrium i powiększenie mięśniaków macicy, jako działania zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu².

Dolegliwości piersi i zaburzenia miesiączkowania

Tkliwość, powiększenie lub ból piersi są w przypadku preparatu doustnego działaniem częstym ()². W charakterystyce plastra ból piersi i krwawienie z macicy występują często (), a powiększenie piersi oraz zaburzenia miesiączkowania – niezbyt często ()¹.

Ból głowy, migrena i zaburzenia nastroju

Ból głowy oraz depresja są w przypadku preparatu doustnego działaniem częstym ()². W charakterystyce plastra migrena, zawroty głowy, ból głowy oraz obniżony nastrój występują często (), a padaczka – rzadko ()¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

W przypadku preparatu doustnego ból brzucha i nudności występują często (), a niestrawność, wymioty oraz wzdęcia i (lub) wiatry – niezbyt często ()². W charakterystyce plastra ból brzucha, biegunka i nudności są działaniem częstym (), wzdęcia – niezbyt częstym (), a wzdęcie brzucha – rzadkim ()¹.

Kamica żółciowa i choroba pęcherzyka żółciowego

Kamica żółciowa jest w przypadku preparatu doustnego działaniem niezbyt częstym ()², a w charakterystyce plastra – działaniem rzadkim ()¹. Obie charakterystyki wymieniają ponadto chorobę pęcherzyka żółciowego wśród działań zgłaszanych w związku z leczeniem estrogenami^2,1.

Reakcje skórne i nadwrażliwość

W przypadku preparatu doustnego wysypka lub pokrzywka są działaniem niezbyt częstym (), a uogólnione reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja i wstrząs anafilaktyczny, zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu². W charakterystyce plastra świąd i wysypka występują często (), nadwrażliwość – niezbyt często (), a obrzęk naczynioruchowy ma nieznaną częstość ()¹.

Reakcje w miejscu naklejenia plastra

Charakterystyczne dla postaci przezskórnej są odczyny w miejscu podania. Świąd i wysypka w miejscu naklejenia plastra występują bardzo często (), a ból, rumień, obrzęk oraz inne reakcje w miejscu podania – często ()¹.

Obrzęki i zwiększenie masy ciała

W przypadku preparatu doustnego obrzęki obwodowe i zwiększenie masy ciała są działaniem częstym ()². W charakterystyce plastra zwiększenie masy ciała występuje często (), a obrzęk, obrzęk uogólniony i obrzęk obwodowy – niezbyt często ()¹.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

W przypadku preparatu doustnego kurcze mięśni kończyn dolnych są działaniem częstym ()². W charakterystyce plastra ból stawów występuje często (), a ból mięśni – niezbyt często ()¹.

Zaburzenia oka

W przypadku preparatu doustnego zaburzenia widzenia są działaniem niezbyt częstym ()². W charakterystyce plastra wśród działań związanych z terapią estrogenowo-progestagenową wymienia się zespół suchego oka i zmianę składu filmu łzowego¹.

Drożdżyca narządów płciowych

W charakterystyce plastra drożdżyca narządów płciowych jest działaniem niezbyt częstym ()¹, a charakterystyka preparatu doustnego wymienia kandydozę pochwy wśród działań związanych z leczeniem estrogenami².

Prawdopodobne otępienie

Obie charakterystyki zwracają uwagę na prawdopodobne zwiększone ryzyko otępienia u kobiet rozpoczynających hormonalną terapię zastępczą po 65. roku życia^2,1.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a estradiol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych estradiolu nie stosuje się w okresie ciąży. W przypadku preparatu doustnego stosowanie w ciąży nie jest wskazane, a jeśli w trakcie leczenia zostanie stwierdzona ciąża, leczenie należy natychmiast przerwać². W przypadku plastra stosowanie w ciąży jest przeciwwskazane, a produkt należy natychmiast odstawić po rozpoznaniu ciąży¹.

Karmienie piersią a estradiol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych estradiolu nie stosuje się w okresie karmienia piersią. W przypadku preparatu doustnego stosowanie w tym okresie nie jest wskazane², a w przypadku plastra jest przeciwwskazane¹.

Produkty handlowe z estradiolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Estrofem	tabletki powlekane 2 mg	Rp
Systen 50	system transdermalny (plaster) 50 µg/24 h	Rp