Dydrogesteron

Progestagen do stosowania doustnego, pochodna pregnadienu (kod ATC G03DB01), aktywny po podaniu doustnym i pozbawiony działania estrogenowego, androgenowego, termogennego, anabolicznego i kortykosteroidowego. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych (tabletki powlekane 10 mg). Stosowany w stanach niedoboru progesteronu oraz jako składnik progestagenowy hormonalnej terapii zastępczej podawanej w skojarzeniu z estrogenem.

Działanie dydrogesteronu

Dydrogesteron jest syntetycznym progestagenem działającym po podaniu doustnym. Odtwarza działanie naturalnego progesteronu, powodując przemianę wydzielniczą błony śluzowej macicy uprzednio pobudzonej estrogenem. Dzięki temu uzupełnia niedobór endogennego progesteronu, a w hormonalnej terapii zastępczej chroni endometrium przed rozrostem i rakiem, do których może prowadzić stosowanie samego estrogenu.

W odróżnieniu od wielu innych progestagenów dydrogesteron nie wywiera działania estrogenowego, androgenowego, termogennego, anabolicznego ani kortykosteroidowego.

Farmakologia

Dydrogesteron jest progestagenem aktywnym po podaniu doustnym. Powoduje przemianę wydzielniczą endometrium w macicy poddanej uprzednio działaniu estrogenu, dzięki czemu chroni przed zwiększaniem przez estrogen ryzyka rozrostu endometrium i (lub) raka endometrium. Jest wskazany do stosowania we wszystkich przypadkach niedoboru endogennego progesteronu, a przy zachowaniu konfiguracji 4,6-dien-3-onu i braku 17α-hydroksylacji nie wykazuje aktywności estrogenowej ani androgenowej¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym dydrogesteron wchłania się szybko, a stężenie maksymalne (t_max) jest osiągane w czasie od 0,5 do 2,5 godziny. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi 28%.

Dydrogesteron jest szybko metabolizowany do głównego, czynnego farmakologicznie metabolitu 20α-dihydrodydrogesteronu (DHD), którego stężenie w osoczu jest znacznie większe niż stężenie związku macierzystego. Stężenie maksymalne (C_max) wynosi 2,1 ng/ml dla dydrogesteronu i 53,0 ng/ml dla DHD po pojedynczej dawce 10 mg.

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 1400 l, a dydrogesteron i DHD wiążą się z białkami osocza w ponad 90%.

W metabolizmie główny szlak prowadzący do powstania DHD katalizuje aldo-keto-reduktaza 1C (AKR1C), obok metabolizmu z udziałem cytochromu P450 (głównie izoenzymu CYP3A4). Średni okres półtrwania (t_½) wynosi od 5 do 7 godzin dla dydrogesteronu i od 14 do 17 godzin dla DHD.

Około 63% dawki przenika do moczu, całkowity klirens osoczowy wynosi 6,4 l/min, a wydalanie leku jest całkowite w ciągu 72 godzin¹.

Wskazania leków z dydrogesteronem

Wszystkie preparaty z dydrogesteronem są dostępne wyłącznie na receptę, w postaci tabletek powlekanych 10 mg.

W stanach niedoboru progesteronu dydrogesteron stosuje się w leczeniu bolesnego miesiączkowania, endometriozy, wtórnego braku miesiączki, nieregularnych cykli miesiączkowych, nieprawidłowych krwawień z macicy, zespołu napięcia przedmiesiączkowego, poronień zagrażających, poronień nawykowych oraz bezpłodności związanej z niewydolnością ciałka żółtego¹.

W hormonalnej terapii zastępczej dydrogesteron przeciwdziała wpływowi niezrównoważonego stężenia estrogenu na błonę śluzową macicy u kobiet z zachowaną macicą, u których występują zaburzenia spowodowane naturalną lub indukowaną chirurgicznie menopauzą. W tym wskazaniu stosowany jest w skojarzeniu z estrogenem¹.

Dawkowanie dydrogesteronu

Dawkowanie, schemat i czas leczenia dostosowuje się do ciężkości zaburzenia i odpowiedzi klinicznej. Przy większych dawkach tabletki przyjmuje się w równych porcjach rozłożonych w ciągu dnia.

Wskazanie	Dawka dobowa	Schemat
Bolesne miesiączkowanie	10–20 mg	od 5. do 25. dnia cyklu
Endometrioza	10–30 mg	od 5. do 25. dnia cyklu lub w sposób ciągły
Nieprawidłowe krwawienie z macicy (zatrzymanie krwawienia)	20–30 mg	przez okres do 10 dni
Nieprawidłowe krwawienie z macicy (zapobieganie)	10–20 mg	w drugiej części cyklu miesiączkowego
Wtórny brak miesiączki	10–20 mg	przez 14 dni drugiej części cyklu (z estrogenem w pierwszej części)
Zespół napięcia przedmiesiączkowego	10 mg dwa razy na dobę	od drugiej połowy cyklu do pierwszego dnia kolejnego cyklu
Nieregularne cykle miesiączkowe	10–20 mg	od drugiej połowy cyklu do pierwszego dnia kolejnego cyklu
Poronienie zagrażające	początkowo do 40 mg jednorazowo, następnie 20–30 mg	do ustąpienia objawów
Poronienie nawykowe	10 mg dwa razy na dobę	do 12. tygodnia ciąży
Bezpłodność z niewydolnością ciałka żółtego	10–20 mg	od drugiej połowy cyklu do pierwszego dnia kolejnego cyklu, przez co najmniej 3 kolejne cykle
Hormonalna terapia zastępcza (z estrogenem)	10 mg, w razie potrzeby do 20 mg	przez ostatnie 12–14 dni terapii estrogenowej

Nie zaleca się stosowania dydrogesteronu przed pierwszą miesiączką. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u młodzieży w wieku 12–18 lat i dla tej grupy wiekowej nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania dydrogesteronu

Nowotwory zależne od progestagenów

Dydrogesteron jest przeciwwskazany w razie rozpoznania lub uzasadnionego podejrzenia występowania nowotworów zależnych od progestagenów¹.

Oponiak

Dydrogesteron jest przeciwwskazany u pacjentek z oponiakiem lub oponiakiem w wywiadzie¹.

Krwawienie z pochwy o nieustalonej przyczynie

Dydrogesteron jest przeciwwskazany przy krwawieniu z pochwy o nieustalonej przyczynie¹.

Przeciwwskazania do stosowania estrogenu w skojarzeniu

W przypadku równoczesnego stosowania estrogenu z dydrogesteronem należy uwzględnić przeciwwskazania do stosowania estrogenów podane w charakterystyce produktu leczniczego zawierającego estrogen¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu dydrogesteronu

Nieprawidłowe krwawienia z pochwy

Przed rozpoczęciem leczenia dydrogesteronem nieprawidłowych krwawień z pochwy należy wyjaśnić ich etiologię. W pierwszych miesiącach terapii mogą pojawić się krwawienia i plamienia, a jeśli wystąpią dopiero po pewnym czasie stosowania lub utrzymują się po jego przerwaniu, konieczne jest ustalenie przyczyny, w tym rozważenie biopsji błony śluzowej macicy w celu wykluczenia nowotworu złośliwego¹.

Stany wymagające obserwacji

Pacjentkę należy poddać ścisłej obserwacji, jeżeli występują u niej obecnie lub występowały w przeszłości porfiria, depresja albo nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby z powodu ostrej lub przewlekłej choroby wątroby. W trakcie leczenia może dojść do nawrotu lub pogorszenia tych stanów, co może wymagać przerwania terapii¹.

Ryzyko wystąpienia oponiaka

W związku ze stosowaniem dydrogesteronu zgłaszano występowanie oponiaków, pojedynczych i mnogich. Należy obserwować, czy u pacjentki nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe oponiaka, a w razie jego rozpoznania leczenie należy przerwać. Po przerwaniu leczenia obserwowano zmniejszenie się guza¹.

Ryzyko onkologiczne w hormonalnej terapii zastępczej

Poniższe ostrzeżenia dotyczą stosowania dydrogesteronu w skojarzeniu z estrogenem w hormonalnej terapii zastępczej. U kobiet z zachowaną macicą długotrwałe stosowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko rozrostu i raka błony śluzowej macicy, a cykliczne dodanie progestagenu takiego jak dydrogesteron przez co najmniej 12 dni w 28-dniowym cyklu lub terapia metodą ciągłą złożoną może temu zapobiec. Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka piersi, ujawniającym się po około 3 latach i zależnym od czasu trwania leczenia, oraz z nieznacznie zwiększonym ryzykiem raka jajnika. Zaleca się okresowe badania, w tym mammografię, zgodnie z obowiązującymi zasadami badań przesiewowych¹.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w hormonalnej terapii zastępczej

Hormonalna terapia zastępcza wiąże się z 1,3–3-krotnym wzrostem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, to jest zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej, największym w pierwszym roku stosowania. U pacjentek ze skłonnością do zakrzepów lub ze stwierdzonymi ciężkimi zaburzeniami zakrzepowymi terapia zastępcza jest przeciwwskazana. W razie planowanego długotrwałego unieruchomienia po zabiegu zaleca się odstawienie terapii na cztery do sześciu tygodni, a po wystąpieniu objawów zakrzepowo-zatorowych leczenie należy przerwać¹.

Ryzyko sercowo-naczyniowe w hormonalnej terapii zastępczej

Hormonalna terapia zastępcza nie zmniejsza ryzyka zawału mięśnia sercowego, a leczenie skojarzone estrogenem z progestagenem wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca oraz z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko bezwzględne silnie zależy od wieku i wzrasta wraz z nim¹.

Nietolerancja laktozy

Produkt zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Dydrogesteron wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Rzadko może powodować niewielką senność i (lub) zawroty głowy, zwłaszcza w ciągu pierwszych kilku godzin po zastosowaniu, dlatego w tym czasie należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn¹.

Interakcje dydrogesteronu

Leki przeciwdrgawkowe + dydrogesteron

Substancje indukujące enzymy cytochromu P450, takie jak fenobarbital, fenytoina i karbamazepina, mogą przyspieszać metabolizm dydrogesteronu i jego metabolitu DHD, co klinicznie może zmniejszać skuteczność jego działania¹.

Leki przeciwzakaźne + dydrogesteron

Leki przeciwzakaźne indukujące enzymy cytochromu, takie jak ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina i efawirenz, mogą przyspieszać metabolizm dydrogesteronu i DHD, zmniejszając skuteczność jego działania¹.

Rytonawir i nelfinawir + dydrogesteron

Rytonawir i nelfinawir, mimo że są znane jako silne inhibitory enzymów cytochromu, stosowane równocześnie z hormonami steroidowymi wykazują właściwości indukujące, co może przyspieszać metabolizm dydrogesteronu¹.

Produkty ziołowe + dydrogesteron

Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), szałwię i miłorząb mogą indukować enzymy cytochromu i przyspieszać metabolizm dydrogesteronu oraz DHD, zmniejszając skuteczność jego działania¹.

Działania niepożądane dydrogesteronu

Zaburzenia miesiączkowania i dolegliwości piersi

Zaburzenia miesiączkowania, w tym krwotok maciczny, obfite lub skąpe krwawienie, brak miesiączki, bolesne miesiączkowanie i nieregularne miesiączki, oraz bolesność i (lub) tkliwość piersi są działaniem częstym (). Obrzęk piersi jest działaniem niezbyt częstym ()¹.

Bóle głowy, migrena i zaburzenia neurologiczne

Migrena i bóle głowy są działaniem częstym (), zawroty głowy występują niezbyt często (), a senność – rzadko ()¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności są działaniem częstym (), a wymioty – niezbyt częstym ()¹.

Obniżenie nastroju

Obniżony nastrój jest działaniem niezbyt częstym ()¹.

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby, którym mogą towarzyszyć żółtaczka, osłabienie lub złe samopoczucie oraz bóle brzucha, są działaniem niezbyt częstym ()¹.

Reakcje nadwrażliwości i skórne

Alergiczne reakcje skórne, na przykład wysypka, świąd i pokrzywka, są działaniem niezbyt częstym (), natomiast reakcje nadwrażliwości oraz obrzęk naczynioruchowy występują rzadko ()¹.

Obrzęki i zwiększenie masy ciała

Zwiększenie masy ciała jest działaniem niezbyt częstym (), a obrzęki – rzadkim ()¹.

⚠ Zwiększenie wielkości nowotworów progestagenozależnych i niedokrwistość hemolityczna

Zwiększenie wielkości nowotworów zależnych od progestagenów, w tym oponiaka, oraz niedokrwistość hemolityczna są działaniami rzadkimi (), zgłoszonymi ze zgłoszeń spontanicznych¹.

⚠ Działania związane ze skojarzeniem z estrogenem w hormonalnej terapii zastępczej

Przy stosowaniu dydrogesteronu w skojarzeniu z estrogenem opisywano dodatkowo raka piersi, rozrost i raka błony śluzowej macicy, raka jajnika, żylną chorobę zakrzepowo-zatorową oraz zawał mięśnia sercowego, chorobę niedokrwienną serca i udar niedokrwienny mózgu¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a dydrogesteron

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych na działanie dydrogesteronu w czasie ciąży było eksponowanych ponad 10 milionów kobiet i dotychczas nie uzyskano danych wskazujących na jego szkodliwy wpływ w trakcie ciąży. Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby kobiet leczonych we wczesnej ciąży nie wykazały zwiększenia ryzyka spodziectwa. Dydrogesteron może być przepisywany kobietom w ciąży, jeżeli występują wskazania do jego stosowania¹.

Karmienie piersią a dydrogesteron

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak danych dotyczących przenikania dydrogesteronu do mleka kobiet karmiących piersią, a badania innych progestagenów wykazały, że przenikają one do mleka w niewielkich ilościach. Ze względu na nieznane ryzyko dla dziecka dydrogesteronu nie należy stosować w okresie karmienia piersią¹.

Produkty handlowe z dydrogesteronem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Duphaston	tabletki powlekane 10 mg	Rp