Granisetron

Wybiórczy antagonista receptora serotoninowego 5-HT₃, lek przeciwwymiotny stosowany w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią przeciwnowotworową. Dostępny na receptę, w preparacie jednoskładnikowym w postaci systemu transdermalnego (plastra) uwalniającego lek przez skórę – rozwiązanie dla pacjentów, u których doustne podawanie leków przeciwwymiotnych jest utrudnione z powodu trudności z połykaniem.

Działanie granisetronu

Granisetron jest lekiem przeciwwymiotnym o silnym działaniu, należącym do antagonistów receptora serotoninowego 5-HT₃. Blokuje pobudzanie tego receptora przez serotoninę, która uwalniana jest z komórek przewodu pokarmowego pod wpływem cytostatyków i wyzwala odruch wymiotny. Dzięki temu granisetron przeciwdziała nudnościom i wymiotom towarzyszącym leczeniu cytostatycznemu.

W postaci plastra transdermalnego lek uwalnia się powoli i stopniowo przez skórę, dlatego plaster nakleja się z wyprzedzeniem względem chemioterapii, a jego pełne działanie rozwija się później niż po podaniu doustnym.

Farmakologia

Granisetron jest wysoce wybiórczym antagonistą 5-hydroksytryptaminy w zakresie receptorów 5-HT₃. Badania farmakologiczne wykazały, że działa przeciw nudnościom i wymiotom będącym wynikiem leczenia cytostatycznego, a badania wiązania radioligandu wykazały jedynie nieznaczne powinowactwo do innych rodzajów receptorów, w tym 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₄ oraz receptorów dopaminowych D₂. W głównym badaniu fazy III potwierdzono równoważność plastra transdermalnego z granisetronem podawanym doustnie raz na dobę w dawce 2 mg w zapobieganiu nudnościom i wymiotom u pacjentów otrzymujących wielodniową chemioterapię o umiarkowanie lub silnie emetogennym działaniu¹.

Farmakokinetyka

Granisetron przenika przez nieuszkodzoną skórę do krążenia ogólnego na drodze biernej dyfuzji, a jego wchłanianie z plastra jest powolne – maksymalne stężenie (C_max) w osoczu osiągane jest dopiero po 24–48 godzinach. Na podstawie pomiaru pozostałości substancji czynnej w zużytym plastrze oszacowano, że do organizmu dostarczane jest około 65% granisetronu, co odpowiada średniej dawce 3,1 mg na dobę.

Granisetron ulega dystrybucji ze średnią objętością dystrybucji wynoszącą około 3 l/kg i wiąże się z białkami osocza w około 65%, swobodnie wymieniając się między osoczem a krwinkami czerwonymi.

Metabolizm granisetronu przebiega głównie w wątrobie, do 7-hydroksygranisetronu (z udziałem CYP1A1) oraz 9’N-desmetylogranisetronu (z udziałem CYP3A4), przy czym nie stwierdzono różnic w profilu metabolicznym po podaniu doustnym i przezskórnym. Lek jest usuwany przede wszystkim na drodze metabolizmu wątrobowego, a wydalanie metabolitów odbywa się z moczem i kałem. Po zastosowaniu plastra transdermalnego pozorny okres półtrwania (t_½) w osoczu jest wydłużony i u osób zdrowych wynosi około 36 godzin, co wynika z powolnego wchłaniania leku przez skórę¹.

Wskazania leków z granisetronem

Plaster transdermalny z granisetronem jest wskazany do stosowania na receptę u dorosłych w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym przez chemioterapię o działaniu umiarkowanie lub silnie emetogennym, planowaną przez okres 3 do 5 kolejnych dni. Postać transdermalna przeznaczona jest w szczególności dla pacjentów, u których doustne podawanie leków przeciwwymiotnych jest utrudnione w związku z występowaniem trudności z połykaniem¹.

Dawkowanie granisetronu

Grupa	Dawka	Czas stosowania plastra
Dorośli	jeden plaster (3,1 mg/24 h)	nakleić 24–48 h przed chemioterapią, usunąć nie wcześniej niż 24 h po jej zakończeniu, maksymalnie do 7 dni
Pacjenci w podeszłym wieku	jak u dorosłych	jak u dorosłych
Zaburzenia czynności nerek lub wątroby	jak u dorosłych (bez dostosowania dawki)	jak u dorosłych
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat	nie stosować	–

Plaster nakleja się na 24 do 48 godzin przed rozpoczęciem chemioterapii, ponieważ stężenie granisetronu w osoczu narasta stopniowo, a jego skuteczne działanie może wystąpić później niż po podaniu doustnym. Plaster usuwa się nie wcześniej niż 24 godziny po zakończeniu chemioterapii i można go stosować przez okres do 7 dni, w zależności od czasu trwania leczenia¹.

Plaster nakleja się na czystą, suchą, nieuszkodzoną i zdrową skórę na zewnętrznej, górnej części ramienia, a jeśli nie jest to możliwe – na brzuchu. Nie należy przecinać plastra na części ani naklejać go na skórę zaczerwienioną, podrażnioną lub uszkodzoną¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania granisetronu

Nadwrażliwość na inne leki z grupy antagonistów 5-HT₃

Poza nadwrażliwością na sam granisetron, plaster transdermalny jest przeciwwskazany także u pacjentów z nadwrażliwością na innych antagonistów receptora 5-HT₃, co istotne jest przy kwalifikowaniu pacjenta z reakcją alergiczną na leki z tej grupy w wywiadzie¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu granisetronu

Reakcje w miejscu naklejenia plastra

W badaniach klinicznych z granisetronem w postaci plastra transdermalnego zgłaszano w miejscu naklejenia reakcje o na ogół łagodnym nasileniu, które nie prowadziły do przerwania stosowania. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje lub uogólniona reakcja skórna, na przykład wysypka alergiczna z rumieniem, zmianami plamkowymi, grudkowymi lub świądem, plaster należy usunąć¹.

Ekspozycja miejsca naklejenia na światło słoneczne

Bezpośrednie naturalne lub sztuczne światło słoneczne może mieć wpływ na działanie granisetronu, dlatego jeśli istnieje ryzyko ekspozycji na słońce, pacjent musi zasłaniać miejsce naklejenia plastra, na przykład za pomocą ubrań, przez cały okres jego stosowania oraz do 10 dni po jego usunięciu¹.

Kąpiele, źródła ciepła i aktywność fizyczna

Podczas stosowania plastra można korzystać z prysznica i kąpieli, natomiast należy unikać aktywności takich jak pływanie, wyczerpujące ćwiczenia lub pobyt w saunie. Miejsca naklejenia plastra nie należy narażać na zewnętrzne źródła ciepła, na przykład termofory lub kompresy rozgrzewające¹.

Zaburzenia serca i wpływ na EKG

Stosowanie antagonistów receptora 5-HT₃, w tym granisetronu, może powodować arytmię lub nieprawidłowe wyniki EKG, co może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z wcześniej występującą arytmią lub zaburzeniami przewodzenia w sercu, a także u pacjentów leczonych lekami przeciwarytmicznymi lub beta-adrenolitykami. W badaniach klinicznych plastra transdermalnego nie obserwowano klinicznie istotnych działań tego rodzaju¹.

Maskowanie niedrożności przewodu pokarmowego

Granisetron może maskować postępującą niedrożność i (lub) rozdęcie żołądka spowodowane chorobą podstawową, a ponieważ może zmniejszać perystaltykę dolnej części jelita, pacjentów z oznakami podostrej niedrożności jelit należy po zastosowaniu leku monitorować¹.

Zespół serotoninowy

Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptora 5-HT₃ w monoterapii, jednak znacznie częściej w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi, w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Zaleca się odpowiednie obserwowanie pacjentów w kierunku objawów podobnych do zespołu serotoninowego¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie badano wpływu plastra transdermalnego z granisetronem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje granisetronu

Leki serotoninergiczne (SSRI i SNRI) + granisetron

Po zastosowaniu antagonistów receptora 5-HT₃ w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi, w tym z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny oraz inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego, dlatego skojarzone stosowanie wymaga obserwacji pacjenta¹.

Buprenorfina i opioidy + granisetron

Istnieją doniesienia o możliwych interakcjach lekowych między buprenorfiną lub opioidami a lekami serotoninergicznymi, prowadzących do zespołu serotoninowego, co należy uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu z granisetronem¹.

Paracetamol + granisetron

Zgłaszano, że równoczesne dożylne stosowanie antagonistów receptora 5-HT₃ oraz doustnego paracetamolu u ludzi prowadziło do zahamowania działania przeciwbólowego paracetamolu na drodze mechanizmu farmakodynamicznego¹.

Fenobarbital + granisetron

Granisetron jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe z grupy cytochromów P450 (CYP1A1 i CYP3A4), a substancje pobudzające te enzymy mogą zmieniać jego klirens i okres półtrwania. Indukcja enzymów wątrobowych przez fenobarbital prowadziła u ludzi do zwiększenia całkowitego klirensu granisetronu w osoczu o około 25% po jego podaniu dożylnym¹.

Ketokonazol + granisetron

Badania in vitro wykazały, że ketokonazol może hamować metabolizm granisetronu przez izoenzymy cytochromu P450 3A, jednak nie wiadomo, na ile proces ten jest klinicznie istotny¹.

Działania niepożądane granisetronu

Zaparcia i inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym są zaparcia, które w badaniach klinicznych wystąpiły u około 8,7% pacjentów i są działaniem częstym (). Suchość w ustach, nudności oraz torsje są działaniami niezbyt częstymi ()¹.

Ból głowy i zawroty głowy

Ból głowy oraz zawroty głowy są działaniami niezbyt częstymi ()¹.

Reakcje pozapiramidowe

Dystonia i dyskinezy są działaniami rzadkimi ()¹.

⚠ Zespół serotoninowy

Zespół serotoninowy jest działaniem o nieznanej częstości (), zgłaszanym podczas stosowania antagonistów receptora 5-HT₃ w monoterapii, a znacznie częściej w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości są działaniem o nieznanej częstości (). Wśród działań charakterystycznych dla tej grupy leków, obserwowanych dla doustnej i dożylnej postaci granisetronu, wymienia się reakcje nadwrażliwości o typie anafilaksji oraz pokrzywkę¹.

Reakcje i podrażnienie w miejscu naklejenia plastra

Podrażnienie w miejscu naklejenia, obejmujące świąd i podrażnienie skóry, jest działaniem niezbyt częstym (). Reakcje w miejscu naklejenia, do których należą rumień, wysypka, ból, nadwrażliwość, pęcherz, oparzenie, pokrzywka i przebarwienie skóry, są działaniem o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej oraz gamma-glutamylotranspeptydazy jest działaniem niezbyt częstym ()¹.

Zmniejszony apetyt, obrzęk, zaczerwienienie skóry i ból stawów

Zmniejszony apetyt, uogólniony obrzęk, zaczerwienienie skóry oraz ból stawów są działaniami niezbyt częstymi ()¹.

⚠ Wydłużenie odcinka QT

Wśród działań charakterystycznych dla tej grupy leków, obserwowanych dla doustnej i dożylnej postaci granisetronu, wymienia się wydłużenie odcinka QT. W badaniach klinicznych plastra transdermalnego, w tym w szczegółowym badaniu odcinka QTc u 240 zdrowych osób, nie stwierdzono jednak istotnego wydłużenia odcinka QTc¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a granisetron

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania granisetronu u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania plastra transdermalnego z granisetronem w okresie ciąży¹.

Karmienie piersią a granisetron

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego nie wiadomo, czy granisetron lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, dlatego podczas leczenia plastrem transdermalnym z granisetronem należy przerwać karmienie piersią¹.

Produkty handlowe z granisetronem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Sancuso	system transdermalny (plaster) 3,1 mg/24 h	Rp