Lowastatyna

Lek zmniejszający stężenie lipidów z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn), kod ATC C10AA02. Hamuje wewnątrzustrojową syntezę cholesterolu i obniża stężenie cholesterolu całkowitego oraz frakcji LDL. Dostępna wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych (tabletki). Stosowana w pierwotnej hipercholesterolemii oraz w miażdżycy tętnic wieńcowych, jako uzupełnienie diety ubogiej w cholesterol.

Działanie lowastatyny

Lowastatyna należy do statyn, czyli inhibitorów reduktazy HMG-CoA, i jest podawana w postaci nieczynnego laktonu, który po wchłonięciu z przewodu pokarmowego szybko przekształca się w organizmie w czynny β-hydroksykwas. Ten metabolit współzawodniczy z naturalnym substratem o enzym reduktazę HMG-CoA, katalizujący jeden z początkowych i decydujących o szybkości etapów syntezy cholesterolu w wątrobie. Zahamowanie tego etapu zmniejsza wytwarzanie cholesterolu i pobudza wątrobę do zwiększenia liczby receptorów LDL, co przyspiesza wychwyt cholesterolu LDL z krwi.

Lowastatyna obniża stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL i VLDL, w umiarkowanym stopniu zmniejsza stężenie triglicerydów oraz nieznacznie zwiększa stężenie cholesterolu HDL. Wyraźną poprawę obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt po 4–6 tygodniach leczenia, przy czym utrzymuje się on tylko w trakcie stosowania leku. Terapia lowastatyną nie zwalnia z przestrzegania diety ubogiej w cholesterol.

Farmakologia

Lowastatyna jest nieczynną laktonową postacią odpowiedniego kwasu hydroksylowego, będącego silnym inhibitorem syntezy endogennego cholesterolu. Po wchłonięciu w przewodzie pokarmowym jest szybko hydrolizowana do β-hydroksykwasu, który jest kompetycyjnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA do mewalonianu na jednym z początkowych etapów biosyntezy cholesterolu¹.

W badaniach klinicznych (ACAPS) u chorych z wczesną, bezobjawową miażdżycą tętnic szyjnych lowastatyna powodowała regresję zmian miażdżycowych oraz zmniejszała liczbę poważnych zaburzeń sercowo-naczyniowych i całkowitą liczbę zgonów w porównaniu z placebo. Lek nie wpływa na stężenie glukozy we krwi i zachowuje skuteczność u chorych z współistniejącą cukrzycą¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym wchłania się około 30% dawki, jednak z powodu znacznego wychwytu w wątrobie (efekt pierwszego przejścia) mniej niż 5% dawki przenika do krążenia ogólnego w postaci czynnych inhibitorów. Maksymalne stężenie (C_max) czynnych inhibitorów i inhibitorów ogółem występuje po 2 do 4 godzin od przyjęcia dawki, a stężenie w stanie stacjonarnym ustala się między 2. a 3. dobą stosowania¹.

Podanie leku bezpośrednio po posiłku zwiększa dostępność czynnych inhibitorów – po podaniu na czczo ich stężenia osoczowe stanowią zaledwie 2/3 wartości uzyskiwanych po standardowym posiłku, co uzasadnia przyjmowanie lowastatyny podczas wieczornego posiłku. Lowastatyna i jej β-hydroksykwas w ponad 95% wiążą się z białkami osocza oraz przenikają przez barierę krew-mózg i przez łożysko¹.

Lowastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4 do czynnych metabolitów β-hydroksykwasowych. Wydalanie następuje głównie z kałem (83% dawki, z żółcią oraz jako lek niewchłonięty) i w mniejszym stopniu z moczem (10%). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) stężenie inhibitorów ogółem jest około 2-krotnie większe niż u osób zdrowych¹.

Wskazania leków z lowastatyną

Lowastatyna jest dostępna wyłącznie na receptę. Stosuje się ją w pierwotnej hipercholesterolemii (typu IIa i IIb), jednocześnie z odpowiednią dietą, w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u pacjentów, u których leczenie dietą lub innymi metodami nie było wystarczająco skuteczne¹.

Drugim wskazaniem jest miażdżyca tętnic wieńcowych u pacjentów ze zwiększonym stężeniem cholesterolu w surowicy, u których dieta lub inne metody nie były wystarczająco skuteczne. Lowastatyna jedynie umiarkowanie zmniejsza stężenie triglicerydów i nie jest zalecana w leczeniu zaburzeń, których głównym objawem jest hipertriglicerydemia¹.

Dawkowanie lowastatyny

Grupa	Dawka (raz na dobę, podczas wieczornego posiłku)	Maksymalnie na dobę
Dorośli, dawka początkowa	20 mg (przy łagodnej lub umiarkowanej hipercholesterolemii 10 mg)	80 mg
Dorośli, dawka 40 mg i większa	w dwóch dawkach podzielonych (rano i wieczorem, podczas posiłku)	80 mg
Leczenie immunosupresyjne, niewydolność nerek lub zaburzenia przepływu żółci	początkowa maks. 10 mg, podtrzymująca maks. 20 mg	20 mg
Niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)	maks. 20 mg	20 mg
Dzieci i młodzież	brak zaleceń dotyczących dawkowania	–

Dawkę zwiększa się nie częściej niż co 4 tygodnie, jeśli nie uzyskano co najmniej 20% zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL. Dawkę należy zmniejszyć po obniżeniu stężenia cholesterolu całkowitego poniżej 140 mg/100 ml (3,6 mmol/l) oraz cholesterolu LDL poniżej 75 mg/100 ml (1,94 mmol/l)¹.

Tabletki przyjmuje się doustnie, raz na dobę, podczas wieczornego posiłku. Tabletkę można podzielić na równe dawki¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania lowastatyny

Ciąża i karmienie piersią

Lowastatyna jest przeciwwskazana w ciąży (kategoria X) oraz w okresie karmienia piersią¹.

Czynna choroba wątroby

Lowastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z czynną chorobą wątroby oraz przy utrzymywaniu się podwyższonej aktywności aminotransferaz, przekraczającej więcej niż trzykrotnie górną granicę normy¹.

Ciężka niewydolność nerek

Lowastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek¹.

Choroby mięśni szkieletowych

Lowastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z chorobami mięśni szkieletowych (miopatiami)¹.

Cholestaza

Lowastatyna jest przeciwwskazana przy utrudnionym odpływie żółci (cholestazie)¹.

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4

Lowastatyna jest przeciwwskazana z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol, ketokonazol, inhibitory proteazy wirusa HIV, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon, ponieważ hamują one metabolizm lowastatyny i zwiększają ryzyko miopatii¹.

Jednoczesne stosowanie mibefradilu

Lowastatyna jest przeciwwskazana z mibefradilem, antagonistą kanału wapniowego z grupy pochodnych tetralolowych¹.

Nadużywanie alkoholu

Lowastatyny nie należy przyjmować równocześnie z alkoholem, a osoby uzależnione od alkoholu nie powinny jej stosować, ponieważ przyjmowanie lowastatyny przez osoby nadużywające alkoholu zwiększa ryzyko alkoholowego uszkodzenia wątroby¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu lowastatyny

Miopatia i rabdomioliza

Lowastatyna, podobnie jak inne statyny, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad 10-krotnie powyżej górnej granicy normy, która może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek wskutek mioglobinurii, a rzadko prowadzić do zgonu. Ryzyko jest zależne od dawki i rośnie przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4, fibratów, niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów, amiodaronu lub werapamilu, dlatego pacjenta należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłoszenia niewyjaśnionych bólów, tkliwości lub osłabienia mięśni, a lek natychmiast odstawić w razie podejrzenia miopatii¹.

Kontrola czynności wątroby

Zaleca się oznaczenie aktywności aminotransferaz przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w jego trakcie, zwłaszcza u chorych z nieprawidłowymi wynikami prób wątrobowych, spożywających znaczne ilości alkoholu oraz przyjmujących dawkę 40 mg lub większą na dobę. Jeśli aktywność aminotransferaz przekracza trzykrotnie górną granicę normy i utrzymuje się lub postępuje, lek należy odstawić¹.

Niewydolność nerek

Pacjenci z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min, nie powinni przyjmować lowastatyny w dawce większej niż 20 mg na dobę¹.

Czasowe przerwanie leczenia w stanach ostrych

Leczenie lowastatyną należy czasowo przerwać podczas ostrych chorób zakaźnych, dużych zabiegów chirurgicznych, znacznych urazów, poważnych zaburzeń metabolicznych lub elektrolitowych, w chorobach endokrynologicznych, niedociśnieniu i stanach drgawkowych, gdyż przerwanie leczenia obniżającego cholesterol na pewien czas nie ma istotnego wpływu na wynik leczenia miażdżycy¹.

Immunozależna miopatia martwicza i miastenia

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu, objawiającej się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej mimo odstawienia leku. Statyny mogą też wywołać lub nasilić miastenię, w tym miastenię oczną, a w razie nasilenia objawów należy przerwać stosowanie leku¹.

Cukrzyca i hiperglikemia

Statyny mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem cukrzycy powodować hiperglikemię wymagającą opieki diabetologicznej, jednak korzyść naczyniowa przeważa nad tym ryzykiem i nie jest ono powodem do przerwania leczenia. Pacjentów z grupy ryzyka należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej¹.

Śródmiąższowa choroba płuc

W pojedynczych przypadkach, szczególnie podczas długotrwałego leczenia statynami, występowała śródmiąższowa choroba płuc objawiająca się dusznością, nieproduktywnym kaszlem i pogorszeniem stanu ogólnego. W razie podejrzenia tej choroby leczenie należy przerwać¹.

Zawartość laktozy

Produkt zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brak danych dotyczących wpływu lowastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje lowastatyny

Silne inhibitory CYP3A4 + lowastatyna

Cyklosporyna, mibefradil, itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV oraz nefazodon są silnymi inhibitorami CYP3A4 i zmniejszają wydalanie lowastatyny, zwiększając ryzyko miopatii, zwłaszcza przy dużych dawkach lowastatyny. Należy unikać takich skojarzeń, a na czas nieuniknionego leczenia itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną lub klarytromycyną lowastatynę należy odstawić¹.

Gemfibrozyl, inne fibraty i niacyna + lowastatyna

Gemfibrozyl, inne fibraty oraz niacyna w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę) same mogą wywołać miopatię i zwiększają to ryzyko w skojarzeniu z lowastatyną. U pacjentów przyjmujących te leki nie należy stosować lowastatyny w dawce większej niż 20 mg na dobę, a łączenia z fibratami lub niacyną należy unikać, chyba że korzyść przewyższa ryzyko¹.

Amiodaron lub werapamil + lowastatyna

Jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (lecz nie innych leków blokujących kanał wapniowy) z dużymi dawkami statyn zwiększa ryzyko miopatii. U pacjentów przyjmujących amiodaron lub werapamil nie należy stosować lowastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę¹.

Sok grejpfrutowy + lowastatyna

Sok grejpfrutowy hamuje CYP3A4 i zwiększa osoczowe stężenie lowastatyny. Niewielkie ilości (około szklanki dziennie) wpływają na aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA nieznacznie i bez znaczenia klinicznego, natomiast bardzo dużych ilości (powyżej 1,1 l na dobę) należy unikać w czasie leczenia lowastatyną¹.

Pochodne kumaryny + lowastatyna

Podczas jednoczesnego stosowania lowastatyny i przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny u niektórych pacjentów może dojść do wydłużenia czasu protrombinowego. Czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem podawania lowastatyny, okresowo w trakcie leczenia oraz po każdej zmianie jej dawki¹.

Działania niepożądane lowastatyny

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

U ponad 1% chorych występują wzdęcia, biegunka, zaparcia, nudności, niestrawność, ból brzucha oraz suchość w ustach i zaburzenia smaku (te ostatnie u 0,5% do 1% chorych). Do rzadszych objawów należą wymioty i anoreksja¹.

⚠ Miopatia i rabdomioliza

Miopatia i rabdomioliza występowały rzadko (). Miopatia objawia się bólami, tkliwością lub osłabieniem mięśni ze zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej i może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek, rzadko zakończoną zgonem¹.

⚠ Immunozależna miopatia martwicza i miastenia

Immunozależna miopatia martwicza, miastenia oraz miastenia oczna są działaniami o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, w tym znaczne i długotrwałe, obserwowano w rzadkich () przypadkach, niekiedy z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych wątroby, w tym zwiększeniem aktywności fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny. Wśród objawów mogą wystąpić także zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna¹.

Zaburzenia neurologiczne i psychiczne

U ponad 1% chorych występują zawroty głowy, ból głowy i mimowolne skurcze mięśni, a u 0,5% do 1% chorych bezsenność i zaburzenia snu. Zgłaszano także parestezje, neuropatię obwodową, zaburzenia psychiczne (w tym lęki), a w trakcie leczenia niektórymi statynami utratę pamięci i zaburzenia seksualne¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne i zespół nadwrażliwości

Zgłaszano martwicę toksyczno-rozpływną naskórka oraz rumień wielopostaciowy, w tym zespół Stevensa-Johnsona, a także łysienie i świąd. W rzadkich () przypadkach występował zespół nadwrażliwości, obejmujący między innymi anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, zapalenie skórno-mięśniowe, trombocytopenię, eozynofilię, niedokrwistość hemolityczną, bóle i zapalenie stawów, pokrzywkę, nadwrażliwość na światło oraz gorączkę¹.

Zaburzenia oka

U ponad 1% chorych występuje niewyraźne widzenie. Wyniki długotrwałych obserwacji nie wskazują na niepożądany wpływ lowastatyny na soczewki u ludzi¹.

Cukrzyca

Cukrzyca była zgłaszana w trakcie leczenia statynami, z częstością zależną od obecności czynników ryzyka, takich jak stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI powyżej 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów oraz nadciśnienie tętnicze w wywiadzie¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a lowastatyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych lowastatyna należy do kategorii X i jest przeciwwskazana u kobiet w ciąży, podejrzewających ciążę oraz próbujących zajść w ciążę. Cholesterol i jego pochodne są niezbędne w rozwoju płodu, a stosowanie lowastatyny może zmniejszać stężenie mewalonianu, prekursora biosyntezy cholesterolu, we krwi płodu. Ponieważ miażdżyca jest chorobą przewlekłą, odstawienie leku na czas ciąży ma niewielki wpływ na wynik długotrwałego leczenia, a leczenie należy przerwać na czas ciąży lub do momentu jej wykluczenia¹.

Karmienie piersią a lowastatyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie wiadomo, czy lowastatyna przenika do mleka matki, a ponieważ wiele leków przenika do mleka i może wywoływać działania niepożądane u dziecka, kobiety przyjmujące lowastatynę nie powinny karmić piersią¹.

Produkty handlowe z lowastatyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Liprox	tabletki 20 mg	Rp