Metoklopramid

Prokinetyk i lek przeciwwymiotny z grupy antagonistów receptora dopaminowego D2, pochodna benzamidu, przyspieszający opróżnianie żołądka i hamujący nudności oraz wymioty. Dostępny wyłącznie na receptę w preparatach jednoskładnikowych – w postaci tabletek doustnych oraz roztworu do wstrzykiwań (dożylnie lub domięśniowo). Ze względu na ryzyko neurologiczne jego stosowanie objęto ścisłymi ograniczeniami: krótki czas leczenia (maksymalnie 5 dni), zawężone wskazania oraz ograniczenia wiekowe i dawkowe.

Działanie metoklopramidu

Metoklopramid jest lekiem przeciwwymiotnym i prokinetycznym, czyli pobudzającym motorykę przewodu pokarmowego. Działa dwutorowo: ośrodkowo blokuje receptory dopaminowe w strukturach mózgu odpowiedzialnych za odruch wymiotny, a obwodowo przyspiesza opróżnianie żołądka i zwiększa napięcie dolnego zwieracza przełyku. Dzięki temu tłumi nudności i wymioty oraz porządkuje pasaż treści pokarmowej, nie wpływając przy tym na wydzielanie żołądkowe.

W odróżnieniu od typowych leków przeciwwymiotnych działających wyłącznie miejscowo metoklopramid łączy komponent ośrodkowy z obwodowym, co odpowiada zarówno za jego skuteczność, jak i za neurologiczne działania niepożądane wynikające z blokady dopaminy w mózgu.

Farmakologia

Metoklopramid jest podstawionym benzamidem, którego działanie przeciwwymiotne wynika z dwóch mechanizmów ośrodkowych: blokady receptorów dopaminowych D2 w strefie chemowrażliwej i ośrodku wymiotnym w rdzeniu przedłużonym oraz blokady receptorów serotoninowych 5HT3 i pobudzenia receptorów 5HT4, odpowiedzialnych za wymioty wywołane chemioterapią¹.

Poza działaniem ośrodkowym metoklopramid poprzez mechanizm obwodowy pobudza motorykę przewodu pokarmowego – wykazuje działanie antydopaminergiczne i wzmaga działanie acetylocholiny, co przyspiesza opróżnianie żołądka i zwiększa ciśnienie w dolnym zwieraczu przełyku, nie wpływając na wydzielanie żołądkowe².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym względna biodostępność metoklopramidu w porównaniu z podaniem dożylnym wynosi od 60 do 100%, a maksymalne stężenie w osoczu (C_max) występuje w ciągu 0,5 do 2 godzin¹.

Objętość dystrybucji wynosi 2–3 l/kg, a z białkami osocza metoklopramid wiąże się w niewielkim stopniu (13–22%)².

Metoklopramid jest wydalany głównie z moczem, zarówno w postaci niezmienionej, jak i sprzężonej z kwasem siarkowym i glukuronowym, a głównym metabolitem jest siarczan w położeniu N-4. Okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi od 5 do 6 godzin, niezależnie od drogi podania¹.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek klirens metoklopramidu zmniejsza się o 70%, a okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się (około 10 godzin przy klirensie kreatyniny 10–50 ml/min i 15 godzin przy klirensie poniżej 10 ml/min). U pacjentów z marskością wątroby obserwowano kumulację leku związaną z 50% zmniejszeniem klirensu osoczowego².

Wskazania leków z metoklopramidem

Wszystkie preparaty metoklopramidu wydaje się wyłącznie na receptę, a wskazania różnią się w zależności od postaci farmaceutycznej.

Tabletki doustne stosuje się u dorosłych w zapobieganiu opóźnionym nudnościom i wymiotom po chemioterapii (CINV), zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z radioterapią (RINV) oraz w objawowym leczeniu nudności i wymiotów, w tym związanych z ostrym napadem migreny. W napadzie migreny metoklopramid można łączyć z doustnymi lekami przeciwbólowymi w celu zwiększenia ich wchłaniania¹.

Roztwór do wstrzykiwań stosuje się u dorosłych w zapobieganiu nudnościom i wymiotom po zabiegach chirurgicznych (PONV), w objawowym leczeniu nudności i wymiotów, w tym związanych z ostrym napadem migreny, oraz w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z radioterapią (RINV)².

U dzieci i młodzieży (w wieku 1–18 lat) metoklopramid stosuje się wyłącznie jako lek drugiego rzutu. Tabletki są wskazane w zapobieganiu opóźnionym nudnościom i wymiotom po chemioterapii (CINV)¹, natomiast roztwór do wstrzykiwań dodatkowo w leczeniu nudności i wymiotów po zabiegach chirurgicznych (PONV). W innych wskazaniach nie zaleca się stosowania metoklopramidu u dzieci i młodzieży².

Dawkowanie metoklopramidu

Grupa	Dawka jednorazowa (odstęp)	Maksymalnie na dobę
Dorośli	10 mg, do 3 razy na dobę (co najmniej 6 godzin przerwy)	30 mg lub 0,5 mg/kg mc.
Dzieci i młodzież 1–18 lat	0,1–0,15 mg/kg mc., do 3 razy na dobę	0,5 mg/kg mc.
Pacjenci w podeszłym wieku	zmniejszyć w zależności od czynności nerek i wątroby	–
Umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (klirens 15–60 ml/min)	dawka dobowa zmniejszona o 50%	–
Schyłkowa niewydolność nerek (klirens ≤ 15 ml/min)	dawka dobowa zmniejszona o 75%	–
Ciężka niewydolność wątroby	dawka zmniejszona o 50%	–
Dzieci poniżej 1. roku życia	nie stosować (przeciwwskazane)	–

Maksymalny zalecany czas leczenia wynosi 5 dni. Między kolejnymi dawkami należy zachować co najmniej sześciogodzinny odstęp, nawet w przypadku wystąpienia wymiotów i wydalenia dawki, aby uniknąć przedawkowania¹.

Dawki dożylne roztworu do wstrzykiwań podaje się w postaci powolnego bolusa przez co najmniej 3 minuty, co zmniejsza ryzyko działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze i akatyzja. Postać do wstrzykiwań należy stosować możliwie jak najkrócej, a następnie jak najszybciej przejść na leczenie doustne lub doodbytnicze².

Tabletki nie są odpowiednią postacią leku u dzieci o masie ciała poniżej 30 kg – dla tej grupy należy zastosować inne postacie lub moce produktu¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania metoklopramidu

Krwawienie, niedrożność lub perforacja przewodu pokarmowego

Metoklopramid jest przeciwwskazany w przypadku krwawienia, niedrożności lub perforacji przewodu pokarmowego, gdy pobudzenie perystaltyki może stanowić ryzyko¹.

Dyskineza późna w wywiadzie

Metoklopramid jest przeciwwskazany u pacjentów z dyskinezą późną wywołaną wcześniej lekami neuroleptycznymi lub samym metoklopramidem².

Padaczka

Metoklopramid jest przeciwwskazany u pacjentów z padaczką, ponieważ może zwiększać częstość i intensywność napadów drgawek¹.

Choroba Parkinsona

Metoklopramid jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą Parkinsona, której objawy może nasilać².

Guz chromochłonny

Metoklopramid jest przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym guzem chromochłonnym, ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich epizodów nadciśnienia tętniczego¹.

Jednoczesne stosowanie lewodopy lub agonistów dopaminy

Metoklopramid jest przeciwwskazany w skojarzeniu z lewodopą lub agonistami receptorów dopaminergicznych, ponieważ leki te działają względem siebie antagonistycznie².

Methemoglobinemia lub niedobór reduktazy NADH cytochromu b5

Metoklopramid jest przeciwwskazany u pacjentów z methemoglobinemią indukowaną wcześniej metoklopramidem w wywiadzie lub z niedoborem reduktazy NADH cytochromu b5¹.

Dzieci poniżej 1. roku życia

Metoklopramid jest przeciwwskazany u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych².

Środki ostrożności przy wydawaniu metoklopramidu

Objawy pozapiramidowe

Podczas stosowania metoklopramidu mogą wystąpić objawy pozapiramidowe, zwłaszcza u dzieci i młodzieży oraz po podaniu dużych dawek. Reakcje te pojawiają się zwykle na początku leczenia i mogą wystąpić nawet po jednorazowym podaniu, dlatego w razie ich wystąpienia należy natychmiast przerwać stosowanie leku. Objawy zwykle całkowicie ustępują po odstawieniu produktu, choć mogą wymagać leczenia objawowego¹.

Dyskinezy późne i ograniczenie czasu leczenia

Długotrwałe leczenie metoklopramidem może wywołać dyskinezy późne, potencjalnie nieodwracalne, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Z tego względu czas leczenia nie powinien przekraczać 3 miesięcy, a w razie wystąpienia klinicznych objawów dyskinezy późnej leczenie należy przerwać².

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego podczas leczenia metoklopramidem, zarówno w skojarzeniu z lekami neuroleptycznymi, jak i samym metoklopramidem. W razie wystąpienia jego objawów należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie¹.

Methemoglobinemia

Zgłaszano przypadki methemoglobinemii, która może być powiązana z niedoborem reduktazy NADH cytochromu b5. W takiej sytuacji należy natychmiast i na stałe odstawić metoklopramid oraz włączyć odpowiednie środki, na przykład leczenie błękitem metylenowym².

Zaburzenia serca

Zgłaszano poważne działania niepożądane dotyczące układu krążenia, w tym zapaść krążeniową, ciężką bradykardię, zatrzymanie akcji serca i wydłużenie odstępu QT, zwłaszcza po podaniu dożylnym. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów w podeszłym wieku, z zaburzeniami przewodzenia w sercu, z niewyrównanymi zaburzeniami elektrolitowymi, z bradykardią oraz przyjmujących inne leki wydłużające odstęp QT².

Niewydolność nerek i wątroby

U pacjentów z niewydolnością nerek lub ciężką niewydolnością wątroby zaleca się zmniejszenie dawki¹.

Zawartość laktozy w tabletkach

Tabletki metoklopramidu zawierają laktozę, dlatego nie powinni ich stosować pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Metoklopramid wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może wywoływać senność, zawroty głowy, dyskinezy i dystonie, które zaburzają widzenie. Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn².

Interakcje metoklopramidu

Lewodopa i agoniści dopaminy + metoklopramid

Lewodopa lub agoniści dopaminy i metoklopramid działają względem siebie antagonistycznie, dlatego ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane¹.

Alkohol + metoklopramid

Alkohol nasila działanie uspokajające metoklopramidu, dlatego jego jednoczesne spożywanie nie jest zalecane².

Leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy + metoklopramid

Działanie uspokajające leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy – pochodnych morfiny, leków przeciwlękowych, leków przeciwhistaminowych H1 o działaniu sedacyjnym, leków przeciwdepresyjnych o działaniu sedacyjnym, barbituranów oraz klonidyny i leków powiązanych – ulega nasileniu w skojarzeniu z metoklopramidem¹.

Leki przeciwcholinergiczne i pochodne morfiny + metoklopramid

Leki przeciwcholinergiczne i pochodne morfiny w skojarzeniu z metoklopramidem mogą wzajemnie osłabiać wpływ na motorykę przewodu pokarmowego².

Leki neuroleptyczne + metoklopramid

Metoklopramid może wzmacniać działanie innych neuroleptyków wywołujące objawy pozapiramidowe¹.

Leki serotoninergiczne + metoklopramid

Jednoczesne stosowanie metoklopramidu z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego².

Digoksyna + metoklopramid

Metoklopramid może zmniejszać biodostępność digoksyny, dlatego wymagana jest ścisła kontrola stężenia digoksyny w osoczu¹.

Cyklosporyna + metoklopramid

Metoklopramid zwiększa biodostępność cyklosporyny (C_max o 46% i ekspozycję o 22%), dlatego wymagana jest ścisła kontrola stężenia cyklosporyny w osoczu, choć znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest znane².

Miwakurium i suksametonium + metoklopramid

Metoklopramid podany we wstrzyknięciu może przedłużyć czas trwania blokady przewodnictwa mięśniowo-nerwowego poprzez zahamowanie cholinoesterazy osoczowej².

Silne inhibitory CYP2D6 + metoklopramid

Podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2D6, takimi jak fluoksetyna lub paroksetyna, zwiększa się stężenie metoklopramidu, dlatego pacjentów należy obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych¹.

Ryfampicyna i silne induktory enzymatyczne + metoklopramid

Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg przez 6 dni zmniejszała ekspozycję na metoklopramid w osoczu (AUC) o 68% i maksymalne stężenie (C_max) o 35%. Przy jednoczesnym stosowaniu z ryfampicyną lub innymi silnymi induktorami, takimi jak karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina, pacjentów należy obserwować pod kątem braku działania przeciwwymiotnego².

Działania niepożądane metoklopramidu

⚠ Objawy pozapiramidowe

Senność jest działaniem bardzo częstym (), a zaburzenia pozapiramidowe – częstym (), szczególnie u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych oraz w razie przekroczenia zalecanej dawki, nawet po podaniu pojedynczej dawki. Do zaburzeń pozapiramidowych zalicza się objawy choroby Parkinsona i akatyzję, opisywane jako częste ()¹. Dystonia, obejmująca zaburzenia widzenia i napady przymusowego patrzenia w górę, dyskineza oraz obniżony poziom świadomości są działaniem niezbyt częstym (), a drgawki, zwłaszcza u pacjentów z padaczką, występują rzadko ()².

⚠ Dyskineza późna i złośliwy zespół neuroleptyczny

Dyskineza późna, która może być długotrwała i wystąpić w trakcie lub po długotrwałym leczeniu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, oraz złośliwy zespół neuroleptyczny są działaniami o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia psychiczne

Depresja jest działaniem częstym (), omamy – niezbyt częstym (), a dezorientacja – rzadkim (). Myśli samobójcze są działaniem o nieznanej częstości ()².

⚠ Zaburzenia serca

Bradykardia, zwłaszcza po podaniu dożylnym, jest działaniem niezbyt częstym (). O nieznanej częstości () pozostają zatrzymanie akcji serca następujące krótko po podaniu leku we wstrzyknięciu i mogące wynikać z bradykardii, blok przedsionkowo-komorowy, zahamowanie zatokowe, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG oraz częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes².

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie tętnicze, zwłaszcza po podaniu dożylnym, jest działaniem częstym ()¹. O nieznanej częstości () pozostają wstrząs i omdlenie po podaniu dożylnym, ostre nadciśnienie tętnicze u pacjentów z guzem chromochłonnym oraz przemijające zwiększenie ciśnienia tętniczego².

Zaburzenia endokrynologiczne

Podczas długotrwałego leczenia, w powiązaniu z hiperprolaktynemią, mogą wystąpić zaburzenia endokrynologiczne. Brak miesiączki i hiperprolaktynemia są działaniem niezbyt częstym (), mlekotok – rzadkim (), a ginekomastia ma nieznaną częstość ()¹.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i anafilaksja

Nadwrażliwość jest działaniem niezbyt częstym (), a reakcja anafilaktyczna, w tym wstrząs anafilaktyczny, zwłaszcza po podaniu dożylnym, ma nieznaną częstość ()².

Methemoglobinemia i sulfhemoglobinemia

Methemoglobinemia, która może być powiązana z niedoborem reduktazy NADH cytochromu b5, szczególnie u noworodków, oraz sulfhemoglobinemia, głównie po jednoczesnym stosowaniu dużych dawek produktów uwalniających siarkę, są działaniami o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe i astenia

Biegunka oraz astenia (osłabienie) są działaniem częstym ()².

Objawy pozapiramidowe (ostra dystonia i dyskineza, objawy choroby Parkinsona, akatyzja) oraz senność, obniżony poziom świadomości, splątanie i omamy występują z większą częstością po zastosowaniu dużych dawek, nawet po podaniu pojedynczej dawki, szczególnie u dzieci i młodzieży¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a metoklopramid

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane z ponad 1000 opisanych przypadków narażenia w okresie ciąży nie wskazują, aby metoklopramid wywoływał wady rozwojowe lub działał szkodliwie na płód, dlatego może być stosowany w ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Ze względu na właściwości farmakologiczne, podobnie jak w przypadku innych neuroleptyków, nie można wykluczyć wystąpienia objawów pozapiramidowych u noworodka przy stosowaniu leku pod koniec ciąży, dlatego należy tego okresu unikać, a w razie zastosowania metoklopramidu prowadzić obserwację noworodka².

Karmienie piersią a metoklopramid

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych metoklopramid przenika w niewielkim stopniu do mleka kobiecego, jednak nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Z tego względu stosowanie metoklopramidu w okresie karmienia piersią nie jest zalecane i należy rozważyć jego przerwanie¹.

Produkty handlowe z metoklopramidem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Metoclopramide hameln	roztwór do wstrzykiwań 5 mg/ml	Rp
Olamide	tabletki 10 mg	Rp