Morfina

Silny opioidowy lek przeciwbólowy z grupy naturalnych alkaloidów opium (kod ATC N02AA01). Wydawana wyłącznie na receptę, przy czym jako środek odurzający wymaga recepty oznaczonej symbolem Rpw, a roztwór do podania zewnątrzoponowego i podpajęczynówkowego Morphini sulfas WZF 0,1% Spinal ma w rejestrze kategorię produktu lecznictwa zamkniętego.

Dostępna w trzech grupach postaci: doustnych o natychmiastowym uwalnianiu (tabletki Sevredol, roztwór doustny i krople Oramorph), doustnych o zmodyfikowanym i przedłużonym uwalnianiu (MST Continus, Vendal retard) oraz w roztworach do wstrzykiwań (Morphini sulfas, Morphini sulfas WZF, Morphine Kalceks, Autostrzykawka Morfina Przeciwko Bólowi, Morphini sulfas WZF 0,1% Spinal). Hasło opisuje wyłącznie preparaty jednoskładnikowe.

Preparaty zawierają różne sole morfiny i dawki w charakterystykach odnoszą się zawsze do konkretnej soli, a nie do zasady morfiny. Siarczan lub półsiarczan morfiny zawierają MST Continus¹, Sevredol², oba roztwory Oramorph^3,4, roztwory do wstrzykiwań Polpharmy^5,6,7 oraz autostrzykawka⁸. Chlorowodorek morfiny zawierają Vendal retard, w którym 10 mg chlorowodorku odpowiada 7,6 mg morfiny⁹, oraz Morphine Kalceks, w którym 10 mg/ml chlorowodorku trójwodnego odpowiada 7,6 mg/ml morfiny¹⁰.

Działanie morfiny

Morfina znosi ból przez pobudzenie receptorów opioidowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Poza działaniem przeciwbólowym uspokaja, obniża nastrój lub wywołuje euforię, hamuje odruch kaszlu i zwęża źrenice. Najgroźniejszym jej działaniem jest zależne od dawki hamowanie ośrodka oddechowego, które decyduje o obrazie przedawkowania.

Poza ośrodkowym układem nerwowym morfina zwiększa napięcie mięśni gładkich przewodu pokarmowego i dróg moczowych przy jednoczesnym skurczu zwieraczy. Stąd biorą się zaparcia, opóźnione opróżnianie żołądka, wzrost ciśnienia w drogach żółciowych i zaburzenia oddawania moczu, czyli objawy towarzyszące leczeniu praktycznie od pierwszych dawek.

Osobną właściwością klasy jest tolerancja i uzależnienie. Przy dłuższym leczeniu do utrzymania tej samej kontroli bólu potrzebne bywają coraz większe dawki, a nagłe odstawienie leku wywołuje zespół abstynencyjny.

Farmakologia

Morfina jest wybiórczym agonistą receptorów opioidowych, silnym wobec receptora mi i słabszym wobec receptorów kappa i delta^1,2. Receptory mi pośredniczą w analgezji nadrdzeniowej, depresji oddechowej i euforii, a receptory kappa w analgezji rdzeniowej, zwężeniu źrenic i sedacji, przy czym morfina działa też bezpośrednio na sploty nerwowe ścian jelit, powodując zaparcia⁹.

Depresja oddechowa powstaje przez bezpośredni wpływ na ośrodki oddechowe w rdzeniu przedłużonym¹, a mechanizmem jest zahamowanie pobudzającego wpływu dwutlenku węgla na te ośrodki, co u pacjentów z upośledzoną wentylacją płuc może prowadzić do niewydolności oddechowej¹⁰. Morfina hamuje również odruch kaszlu, przy czym efekt przeciwkaszlowy pojawia się już po dawkach mniejszych niż przeciwbólowe². Zwężenie źrenic występuje nawet w zupełnej ciemności, a szpileczkowate źrenice są objawem przedawkowania opioidu, choć niedotlenienie tkanek w zatruciu może dać obraz odwrotny, czyli rozszerzenie źrenic¹.

Morfina może uwalniać histaminę, z rozszerzeniem naczyń obwodowych lub bez niego, co objawia się świądem, zaczerwienieniem skóry, zaczerwienieniem oczu, poceniem się i niedociśnieniem ortostatycznym², a u chorych na astmę może wywołać skurcz oskrzeli⁵. Opioidy wpływają też na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza i oś podwzgórze-przysadka-gonady, zwiększając stężenie prolaktyny oraz obniżając stężenie kortyzolu i testosteronu¹.

Podanie zewnątrzoponowe i podpajęczynówkowe zapewnia długotrwałe działanie przeciwbólowe bez zaburzeń czucia, zaburzeń ruchowych i zaburzeń czynności układu współczulnego⁷.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym morfina wchłania się szybko z górnego odcinka jelita cienkiego, ale jej biodostępność jest mała z powodu nasilonego efektu pierwszego przejścia przez wątrobę i wynosi 20–40%² albo około 25%³. Dlatego ta sama dawka podana doustnie daje mniejszą ekspozycję niż podana dożylnie lub domięśniowo⁹.

Po jednorazowym podaniu doustnym stężenie maksymalne (C_max) pojawia się po 10–30 minutach², a po podaniu roztworu doustnego po około godzinie³. Postać o zmodyfikowanym uwalnianiu spowalnia wchłanianie bez zmniejszania dostępności biologicznej, przez co maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1–6 godzinach i możliwe jest podawanie co 12 godzin¹. Dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu Vendal retard wartość t_max wzrasta z 2,4 godziny na czczo do 3,4 godziny po posiłku⁹.

Po podaniu pozajelitowym wchłanianie jest szybkie. Po domięśniowym podaniu 10 mg maksymalne stężenie w surowicy obserwowano po 10–20 minutach, a po dożylnym podaniu 10 mg stężenie 60 ng/ml występuje po 15 minutach i zmniejsza się o połowę po 30 minutach^5,6. U dorosłego o masie ciała 70 kg po podaniu domięśniowym stężenie morfiny w osoczu mieściło się w zakresie 30–140 ng/ml⁸. Po podaniu zewnątrzoponowym i podpajęczynówkowym maksymalne stężenie w surowicy występuje po 30 minutach, działanie przeciwbólowe zaczyna się po 15–60 minutach i utrzymuje do 24 godzin⁷.

Morfina rozmieszcza się w całym organizmie, głównie w nerkach, wątrobie, płucach i śledzionie, a mniejsze stężenia osiąga w tkance mózgowej i mięśniowej. Jej objętość dystrybucji wynosi około 3 l/kg^10,9, a według charakterystyki Oramorph mieści się w zakresie od 1,0 do 4,7 l/kg³. Z białkami osocza morfina wiąże się w 20–35%², około 30%⁹ lub 35%⁵. Przenika przez łożysko i do mleka kobiecego¹⁰.

Metabolizm przebiega głównie przez glukuronidację w wątrobie, a dodatkowo w nerkach i błonie śluzowej jelita. Powstają dwa główne metabolity: morfino-3-glukuronian, który praktycznie nie wiąże się z receptorami opioidowymi, oraz czynny morfino-6-glukuronian o działaniu agonistycznym. Stężenia morfino-3-glukuronianu są około ośmiokrotnie, a morfino-6-glukuronianu około półtorakrotnie większe niż stężenia samej morfiny⁹. Morfino-6-glukuronian podany ogólnoustrojowo jest dwukrotnie silniejszy od morfiny i przy długotrwałym podawaniu istotnie wpływa na efekt przeciwbólowy¹⁰.

Okres półtrwania (t_½) morfiny w surowicy wynosi około 2,5–3 godzin¹, a po podaniu domięśniowym lub dożylnym 1,5–4,5 godziny⁵. U wcześniaków, ze względu na niedojrzałość enzymatyczną wątroby i niedojrzałość nerek, po pojedynczej dawce dożylnej wydłuża się do około 9 godzin, u noworodków donoszonych do około 6 godzin, a u niemowląt i małych dzieci wynosi około 2 godzin⁶.

Wydalanie odbywa się przede wszystkim przez nerki w postaci glukuronianów. Po podaniu doustnym w ciągu doby z moczem usuwane jest około 60% dawki, a po podaniu pozajelitowym około 90%, przy czym do 10% dawki może być wydalone z żółcią⁵. U pacjentów z niewydolnością nerek dochodzi do kumulacji czynnego morfino-6-glukuronianu, co tłumaczy przedłużone działanie leku w tej grupie^10,2.

Wskazania leków z morfiną

Wszystkie postacie morfiny stosuje się w bólu na tyle silnym, że nie ustępuje po lekach przeciwbólowych o słabszym działaniu. Tabletki o natychmiastowym uwalnianiu oraz tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu są wskazane w bólu średnio natężonym i silnym nieustępującym po słabszych lekach przeciwbólowych^2,1, a tabletki o przedłużonym uwalnianiu Vendal retard w łagodzeniu silnego i bardzo silnego bólu opornego na słabiej działające środki przeciwbólowe⁹.

Roztwór doustny i krople doustne Oramorph są wskazane w silnym bólu lub bólu nieustępującym po lekach o słabszym działaniu, w szczególności w bólu nowotworowym, u dorosłych, młodzieży i dzieci powyżej 1. roku życia^3,4.

Roztwory Morphini sulfas i Morphini sulfas WZF są wskazane w bólu ostrym i przewlekłym o nasileniu od umiarkowanego do silnego, nieustępującym po lekach przeciwbólowych innych niż opioidowe, we wszystkich rodzajach bólu, w tym pooperacyjnym i przewlekłym, najczęściej pochodzenia nowotworowego. Charakterystyka wyłącza z tego zakresu ból spowodowany skurczem mięśni gładkich, na przykład dróg żółciowych^5,6. Morphine Kalceks ma wskazanie zapisane ogólniej, jako silne stany bólowe, które mogą być odpowiednio łagodzone wyłącznie opioidowymi lekami przeciwbólowymi¹⁰.

Dwa preparaty mają wskazania wyraźnie węższe od pozostałych. Autostrzykawka Morfina Przeciwko Bólowi jest przeznaczona do silnych bólów wywołanych rozległymi urazami⁸. Morphini sulfas WZF 0,1% Spinal jest wskazany do stosowania dożylnego, zewnątrzoponowego i podpajęczynówkowego w leczeniu bólów o dużym nasileniu, nieustępujących po podaniu nieopioidowych leków przeciwbólowych⁷.

MST Continus jest jedynym z omawianych preparatów, którego charakterystyka wprost dopuszcza zwalczanie silnych bólów pooperacyjnych, i to nie wcześniej niż od drugiej doby po operacji¹.

Dawkowanie morfiny

Dawkę morfiny zawsze ustala się indywidualnie, w zależności od natężenia bólu, wieku i stanu pacjenta oraz reakcji na wcześniej stosowane leki przeciwbólowe, tak aby ból ustąpił i aby działanie przeciwbólowe utrzymało się do następnej dawki¹. Charakterystyki nie podają dobowej dawki maksymalnej dla postaci doustnych i pozajelitowych, poza wyraźnymi ograniczeniami przy podaniu zewnątrzoponowym i podpajęczynówkowym.

Dawki podane niżej odnoszą się do soli wymienionej w danej charakterystyce i nie są przenoszalne między preparatami ani między drogami podania.

Postacie doustne

Postać i grupa	Dawka jednorazowa i odstęp	Maksymalnie na dobę
Sevredol 20 mg, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, dorośli i młodzież powyżej 12 lat	10 mg (pół tabletki) lub 20 mg siarczanu morfiny co 4 godziny	nie określono, dawkę zwiększa się wraz z nasileniem bólu
Sevredol 20 mg, dzieci w wieku od 6 do 12 lat	10 mg siarczanu morfiny (pół tabletki) co 4 godziny	nie określono
MST Continus, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, dorośli o niskiej masie ciała	10 mg co 12 godzin, kolejne dawki zwiększane o 30–50%	nie określono
MST Continus, pozostali dorośli	30 mg co 12 godzin, kolejne dawki zwiększane o 30–50%	nie określono
MST Continus, młodzież powyżej 12 lat, ciężki ból nowotworowy	dawka początkowa 0,2–0,8 mg/kg mc. co 12 godzin	nie określono
MST Continus, ból pooperacyjny nie wcześniej niż 24 godziny po operacji	2 tabletki po 10 mg co 12 godzin przy masie ciała poniżej 70 kg, 1 tabletka 30 mg co 12 godzin powyżej 70 kg	nie określono
Vendal retard, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, dorośli o masie ciała poniżej 70 kg	10 mg chlorowodorku morfiny co 12 godzin, kolejne dawki zwiększane o 30–50%	nie określono
Vendal retard, pozostali dorośli	30 mg chlorowodorku morfiny co 12 godzin	nie określono
Vendal retard, osoby w wieku 65 lat i starsze	zwykle wystarcza 1–2 tabletki 10 mg dwa razy na dobę	nie określono
Vendal retard, młodzież od 12 lat, silny ból nowotworowy	dawka początkowa 0,2–0,8 mg/kg mc. co 12 godzin	nie określono
Oramorph 2 mg/ml, roztwór doustny, dorośli i młodzież powyżej 16 lat	10–20 mg siarczanu morfiny, czyli 5–10 ml, co 4–6 godzin	nie określono
Oramorph 2 mg/ml, młodzież 13–16 lat (40–50 kg)	10–20 mg siarczanu morfiny, czyli 5–10 ml, co 4–6 godzin	nie określono
Oramorph 2 mg/ml, dzieci 6–12 lat (20–40 kg)	maksymalnie 5–10 mg siarczanu morfiny, czyli 2,5–5 ml, co 4 godziny	nie określono
Oramorph 2 mg/ml, dzieci 1–5 lat (10–20 kg)	maksymalnie 5 mg siarczanu morfiny, czyli 2,5 ml, co 4 godziny	nie określono
Oramorph 20 mg/ml, krople doustne, dorośli i młodzież powyżej 16 lat	10–20 mg siarczanu morfiny, czyli 0,5–1,0 ml (8–16 kropli), co 4–6 godzin	nie określono
Oramorph 20 mg/ml, młodzież 13–16 lat (40–50 kg)	10–20 mg siarczanu morfiny, czyli 0,5–1,0 ml (8–16 kropli), co 4–6 godzin	nie określono
Oramorph 20 mg/ml, dzieci 6–12 lat (20–40 kg)	maksymalnie 5–10 mg siarczanu morfiny, czyli 0,25–0,5 ml (4–8 kropli), co 4 godziny	nie określono
Oramorph 20 mg/ml, dzieci 1–5 lat (10–20 kg)	maksymalnie 5 mg siarczanu morfiny, czyli 0,25 ml (4 krople), co 4 godziny	nie określono
Pacjenci w podeszłym wieku (75 lat i powyżej) oraz w złym stanie ogólnym	mniejsza dawka lub dłuższe odstępy między dawkami	nie określono

Oba roztwory doustne Oramorph mają tę samą markę i to samo wskazanie, ale różne stężenie i różny sposób odmierzania. Roztwór 2 mg/ml odmierza się pipetką dołączoną do opakowania, przeznaczoną do dawek od 0,25 do 5 ml z podziałką co 0,25 ml³. Krople 20 mg/ml odmierza się licząc krople, przy czym jedna kropla odpowiada 1,25 mg siarczanu morfiny, 4 krople to 5 mg, 8 kropli to 10 mg, 16 kropli to 20 mg, a 24 krople to 30 mg⁴. Ze względu na stężenie żaden z tych preparatów nie jest odpowiedni dla dzieci, które nie ukończyły 1. roku życia^3,4.

Tabletki o zmodyfikowanym i przedłużonym uwalnianiu przyjmuje się w stałych odstępach co 12 godzin, niezależnie od posiłków¹. Nawrót lub nasilenie bólu między dawkami wymaga zwiększenia dawki, a nie skrócenia odstępu między kolejnymi dawkami⁹. Ból przebijający leczy się preparatami morfiny o natychmiastowym uwalnianiu⁹, a tabletki Sevredol można stosować zarówno do ustalania dawki początkowej, czyli miareczkowania, jak i jako uzupełnienie leczenia tabletkami o przedłużonym uwalnianiu². Ponieważ dobór dawki postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu bywa trudny, charakterystyka MST Continus zaleca rozpoczęcie leczenia produktem morfiny o szybkim uwalnianiu¹.

Roztwory do wstrzykiwań podawane podskórnie, domięśniowo i dożylnie

Preparat i grupa	Dawka jednorazowa i odstęp	Maksymalnie na dobę
Morphini sulfas i Morphini sulfas WZF, dorośli, ból ostry, podanie podskórne lub domięśniowe	10–15 mg (0,1–0,15 mg/kg mc.), w razie potrzeby co 4 godziny	nie określono
Morphini sulfas i Morphini sulfas WZF, dorośli, ból ostry, podanie dożylne	2–8 mg z szybkością 2 mg/min, w razie potrzeby co 4 godziny	nie określono
Morphini sulfas i Morphini sulfas WZF, dorośli, ból przewlekły	5–20 mg doustnie, podskórnie lub domięśniowo co 4 godziny	nie określono
Morphini sulfas i Morphini sulfas WZF, dzieci, podanie podskórne lub domięśniowe	0,1–0,2 mg/kg mc., w razie potrzeby co 4 godziny, nie więcej niż 15 mg na dawkę	nie określono
Morphini sulfas i Morphini sulfas WZF, dzieci powyżej 1. roku życia i młodzież do 18 lat, podanie dożylne	0,05–0,1 mg/kg mc. co 2–4 godziny lub wlew ciągły 0,01–0,04 mg/kg mc. na godzinę	nie określono
Morphini sulfas i Morphini sulfas WZF, noworodki, podanie podskórne	0,1 mg/kg mc., w razie potrzeby co 4–6 godzin	nie określono
Morphine Kalceks, dorośli, podanie podskórne lub domięśniowe	1–1,5 ml roztworu, czyli 10–15 mg chlorowodorku morfiny trójwodnego, 1–3 razy na dobę	trzy dawki na dobę
Autostrzykawka Morfina Przeciwko Bólowi, dorośli o masie ciała około 70 kg, podanie domięśniowe	stała dawka 20 mg, produkt do jednokrotnego zastosowania	jedna autostrzykawka
Pacjenci w podeszłym wieku	zwykle połowa dawki przeznaczonej dla młodszych osób dorosłych	nie określono

Autostrzykawka dostarcza stałą dawkę 20 mg po podaniu domięśniowym, działanie przeciwbólowe pojawia się w ciągu 15 do 20 minut, a pełne działanie po godzinie od podania. Pojedyncza dawka wystarcza większości pacjentów o standardowym wzroście, a produkt nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży⁸. Roztworów Morphini sulfas i Morphini sulfas WZF nie wolno podawać podpajęczynówkowo ani nadtwardówkowo^5,6.

Podanie zewnątrzoponowe i podpajęczynówkowe – wyłącznie Morphini sulfas WZF 0,1% Spinal

Poniższe dawki dotyczą jednego preparatu, są rzędu ułamków miligrama do kilku miligramów i nie są przenoszalne na żadną inną drogę podania ani na żaden inny preparat morfiny. Produkt może być stosowany zewnątrzoponowo i podpajęczynówkowo wyłącznie przez doświadczonego lekarza znającego technikę podania i działania niepożądane związane z tą drogą⁷.

Droga podania (dorośli)	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dożylnie	dawka początkowa 2–10 mg na 70 kg mc.	nie określono
Zewnątrzoponowo, wstrzyknięcie w odcinku lędźwiowym	dawka początkowa 5 mg, może działać przeciwbólowo przez 24 godziny, a przy braku efektu w ciągu godziny ostrożnie 1–2 mg dawki uzupełniającej	10 mg
Zewnątrzoponowo, wlew ciągły	dawka początkowa 2–4 mg na dobę, w razie potrzeby dawka uzupełniająca 1–2 mg	10 mg
Podpajęczynówkowo, wstrzyknięcie w odcinku lędźwiowym	pojedyncza dawka 0,2–1 mg, która może działać przeciwbólowo przez 24 godziny	nie więcej niż 1 ml roztworu, nie zaleca się powtarzania wstrzyknięcia

Charakterystyka tego preparatu podaje wprost, że podpajęczynówkowo stosuje się jedną dziesiątą dawki zewnątrzoponowej, a podanie podpajęczynówkowe obarczone jest większym ryzykiem zahamowania oddychania niż zewnątrzoponowe, dlatego jeśli to możliwe należy wybierać drogę zewnątrzoponową⁷. Podanie zewnątrzoponowe w odcinku piersiowym kręgosłupa nawet w dawce 1–2 mg może spowodować wczesne lub późne objawy zahamowania ośrodka oddechowego⁷. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu u pacjentów poniżej 18 lat, a bezpieczeństwa podania zewnątrzoponowego i podpajęczynówkowego u dzieci nie ustalono⁷.

Dwie charakterystyki podają własne zasady przeliczania dawki przy zmianie drogi podania i zasady te obowiązują wyłącznie dla tych preparatów. Przy zamianie morfiny w postaci szybko uwalnianej na MST Continus dotychczasową dawkę dobową zachowuje się, dzieląc ją na dwie dawki podawane co 12 godzin, natomiast przy przechodzeniu z morfiny podawanej pozajelitowo na MST Continus dotychczasową dawkę dobową zwiększa się o 50–100% i podaje w dwóch dawkach podzielonych¹. Tak samo opisuje przejście z morfiny pozajelitowej charakterystyka Vendal retard, dodając, że biodostępność różnych preparatów morfiny o przedłużonym uwalnianiu może się różnić i przy zmianie preparatu konieczne jest ponowne dostosowanie dawki⁹. Przy przechodzeniu z podania podskórnego lub dożylnego na Oramorph charakterystyka tego preparatu każe uwzględnić współczynniki konwersji wynoszące dwa dla drogi podskórnej i trzy dla drogi dożylnej^3,4.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek dawkę ustala się szczególnie ostrożnie, a u dzieci z zaburzeniami czynności nerek stosuje się 75% dawki przy klirensie kreatyniny 10–50 ml/min/1,73 m² i 50% dawki przy klirensie poniżej 10 ml/min/1,73 m²⁵. Leczenia nie należy prowadzić dłużej, niż jest to konieczne, a przed planowanym odstawieniem dawkę trzeba zmniejszać stopniowo, ponieważ nagłe zaprzestanie podawania opioidu przyspiesza wystąpienie zespołu abstynencyjnego^1,2.

Istotne przeciwwskazania do stosowania morfiny

Ciężka depresja oddechowa i ciężkie choroby obturacyjne płuc

Morfina jest przeciwwskazana w ciężkiej depresji oddechowej z niedotlenieniem lub hiperkapnią, w ciężkiej przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc i w ciężkiej astmie oskrzelowej^1,2,9. Charakterystyka Oramorph wymienia w tym miejscu napady astmy oraz ostrą i ciężką niedrożność oskrzeli, a także niewydolność oddechową lub depresję oddechową w sytuacji, gdy wentylacja mechaniczna nie jest możliwa^3,4. W roztworach do wstrzykiwań przeciwwskazaniem jest upośledzenie oddychania lub choroba obturacyjna górnych dróg oddechowych⁵, zaburzenia oddychania⁸, a także zastój śluzu w drogach oddechowych¹⁰. Dla preparatu do podania zewnątrzoponowego przeciwwskazaniem jest ostry napad astmy oskrzelowej lub choroba obturacyjna górnych dróg oddechowych⁷.

Niedrożność porażenna jelit i zespół ostrego brzucha

Morfiny nie wolno stosować przy niedrożności porażennej jelit ani przy jej podejrzeniu, a także w zespole ostrego brzucha^2,1,3. Charakterystyki MST Continus i Vendal retard wymieniają wśród przeciwwskazań również opóźnione opróżnianie żołądka^11,9.

Ostre choroby wątroby

Ostra choroba wątroby jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania morfiny^1,2,9,10. Charakterystyka Oramorph precyzuje, że chodzi o zapalenie wątroby i porfirię wątrobową^3,4.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO

Dla części preparatów jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy oraz okres dwóch tygodni po ich odstawieniu jest bezwzględnym przeciwwskazaniem, ponieważ grozi zagrażającymi życiu działaniami na ośrodkowy układ nerwowy, oddychanie i krążenie^3,5,8. Charakterystyka Vendal retard wymienia to skojarzenie wśród skojarzeń przeciwwskazanych⁹, natomiast charakterystyki MST Continus i Sevredol traktują je jako sytuację wymagającą szczególnej ostrożności, a nie jako przeciwwskazanie^1,2.

Urazy głowy i podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe

Urazy głowy, stany z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym i śpiączka są przeciwwskazaniem do podania morfiny w roztworach do wstrzykiwań^5,8 oraz w roztworze doustnym i kroplach^3,4, a charakterystyka Vendal retard wymienia urazy głowy wśród przeciwwskazań bezwzględnych⁹.

Padaczka i stany przebiegające z drgawkami

Morfina obniża próg drgawkowy, dlatego padaczka lub zwiększona podatność na napady drgawkowe jest przeciwwskazaniem do stosowania tabletek o przedłużonym uwalnianiu⁹, a stany chorobowe przebiegające z drgawkami do stosowania roztworów do wstrzykiwań^6,8. Charakterystyka Sevredol wymienia w tym miejscu niekontrolowane drgawki².

Ostre zatrucie alkoholem i alkoholizm

Ostre zatrucie alkoholem wyklucza podanie morfiny^5,8,3. Charakterystyka Oramorph wymienia dodatkowo pobudzenie u pacjentów w wyniku picia alkoholu lub przyjmowania produktów nasennych⁴, charakterystyka Morphine Kalceks stany lękowe występujące podczas uzależnienia od alkoholu lub leków nasennych¹⁰, a charakterystyka Vendal retard alkoholizm i majaczenie alkoholowe⁹.

Ciąża i karmienie piersią przy niektórych preparatach

Zakres przeciwwskazań położniczych różni się między preparatami i jest to różnica istotna przy wydawaniu. Charakterystyka Oramorph wymienia ciążę i karmienie piersią wśród bezwzględnych przeciwwskazań^3,4, charakterystyka Sevredol wymienia karmienie piersią², natomiast charakterystyki MST Continus i Morphini sulfas WZF traktują oba te stany jako sytuacje wymagające szczególnej ostrożności lub jako stany, w których leku się nie zaleca^1,5.

Okres okołooperacyjny i wiek poniżej 1. roku życia

Charakterystyka Vendal retard zabrania podawania leku przed zabiegiem chirurgicznym i w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji oraz u dzieci poniżej 1. roku życia⁹. Charakterystyki MST Continus i Sevredol ujmują okres okołooperacyjny łagodniej, jako sytuację, w której podawania produktu się nie zaleca^1,2.

Guz chromochłonny i kolka wątrobowa

Roztworów Morphini sulfas, Morphini sulfas WZF oraz autostrzykawki nie wolno podawać pacjentom z guzem chromochłonnym nadnerczy ani w kolce wątrobowej^6,8. W przypadku autostrzykawki dodatkowym przeciwwskazaniem jest prowadzona terapia spazmolityczna⁸.

Środki ostrożności przy wydawaniu morfiny

Depresja oddechowa

Zahamowanie czynności ośrodka oddechowego jest głównym zagrożeniem związanym z przedawkowaniem opioidów, dlatego pacjenta trzeba obserwować w kierunku objawów depresji oddechowej i nadmiernego uspokojenia, a pacjentów i ich opiekunów poinformować, że takie objawy mogą wystąpić^1,9. Po podaniu zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym pacjent musi przez 24 godziny pozostawać pod ścisłym nadzorem wyszkolonego personelu, z dostępem do sprzętu resuscytacyjnego, tlenu i naloksonu⁷. U osób z zaburzeniem czynności nerek po podaniu morfiny obserwowano długotrwałe i ciężkie zahamowanie czynności oddechowej⁵.

Jednoczesne stosowanie benzodiazepin i innych leków uspokajających

Połączenie morfiny z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub leki pochodne, może prowadzić do nadmiernego uspokojenia, depresji oddechowej, śpiączki lub śmierci. Takie leczenie skojarzone należy zarezerwować dla pacjentów, dla których nie ma alternatywnych metod leczenia, podając najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas^2,10,7.

Alkohol podczas leczenia morfiną

Jednoczesne picie alkoholu i przyjmowanie morfiny może nasilać działania niepożądane leku i wzmacniać jego działanie farmakodynamiczne, dlatego alkoholu należy unikać przez cały czas leczenia^1,9. Nawet niewielkie ilości alkoholu mogą znacząco nasilić słabą depresję oddechową wywołaną morfiną¹⁰.

Tolerancja, uzależnienie i zaburzenia związane z używaniem opioidów

Wielokrotne podawanie morfiny może prowadzić do tolerancji oraz uzależnienia fizycznego i psychicznego, a ryzyko rośnie wraz z dawką i czasem leczenia¹. Ryzyko zaburzeń związanych z używaniem opioidów jest większe u pacjentów z uzależnieniami w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, u osób używających wyrobów tytoniowych oraz u pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi, takimi jak ciężka depresja, zaburzenia lękowe lub zaburzenia osobowości. Konieczna jest obserwacja zachowań związanych z aktywnym poszukiwaniem leku, na przykład zbyt wczesnych próśb o uzupełnienie zapasu, wraz z przeglądem równocześnie stosowanych opioidów i leków psychoaktywnych^9,3,10. Nadużywanie morfiny stosowanej doustnie lub pozajelitowo może skutkować ciężkimi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zgonu, a podanie dożylne postaci doustnej wywołuje ciężkie działania niepożądane¹.

Zakaz nagłego przerwania leczenia

Nagłe zaprzestanie podawania opioidu przyspiesza wystąpienie zespołu abstynencyjnego, dlatego przed planowanym odstawieniem dawkę zmniejsza się stopniowo^2,1. Cele leczenia i plan jego zakończenia ustala się z pacjentem jeszcze przed rozpoczęciem podawania morfiny⁴. Zespół odstawienny osiąga maksimum 36–72 godziny po zaprzestaniu terapii morfiną³.

Postacie o zmodyfikowanym i przedłużonym uwalnianiu

Tabletki MST Continus trzeba połykać w całości, nie wolno ich dzielić, gryźć, żuć ani kruszyć, ponieważ prowadzi to do natychmiastowego uwolnienia morfiny i przyjęcia potencjalnie toksycznej dawki¹. Tabletek Vendal retard nie wolno rozgryzać ani żuć, ponieważ może to spowodować uwolnienie dawki potencjalnie zagrażającej życiu⁹. Rozgniecenie preparatu o przedłużonym uwalnianiu, a następnie jego spożycie lub wstrzyknięcie, może spowodować natychmiastowe uwolnienie morfiny i potencjalnie śmiertelne przedawkowanie⁹. Tabletki Sevredol także połyka się w całości, bez żucia, łamania i kruszenia, z tym że można je podzielić na połowy wzdłuż kreski dzielącej, jeśli wymaga tego ustalony schemat dawkowania².

Dwa stężenia roztworu doustnego Oramorph

Pod tą samą nazwą handlową dostępne są dwa preparaty doustne o dziesięciokrotnie różnym stężeniu i o różnym sposobie odmierzania dawki. Ta sama dawka 10–20 mg siarczanu morfiny odpowiada 5–10 ml roztworu 2 mg/ml odmierzanego pipetką³ albo 0,5–1,0 ml, czyli 8–16 kropli, w preparacie 20 mg/ml, w którym jedna kropla odpowiada 1,25 mg siarczanu morfiny⁴. Przy wydawaniu i przy przekazywaniu instrukcji dawkowania moc preparatu trzeba podać razem z objętością.

Zaparcia

Morfina powoduje zaparcia i profilaktykę zaparć należy prowadzić od chwili rozpoczęcia leczenia^1,2. Charakterystyka Vendal retard zaleca leczyć zaparcia profilaktycznie środkiem przeczyszczającym, a nudnościom i wymiotom przeciwdziałać lekami przeciwwymiotnymi⁹. Zaparcie jest charakterystycznym działaniem niepożądanym długotrwałego leczenia¹¹.

Hiperalgezja

Podczas leczenia, zwłaszcza dużymi dawkami, może wystąpić hiperalgezja, która nie ustępuje po dalszym zwiększeniu dawki morfiny. Konieczne bywa wtedy zmniejszenie dawki lub zmiana leku opioidowego^2,10. Jeśli nie udaje się kontrolować bólu, obok hiperalgezji trzeba rozważyć rozwój tolerancji i postęp choroby podstawowej³.

Niewydolność nadnerczy i zaburzenia hormonalne

Opioidowe leki przeciwbólowe mogą wywołać niewydolność nadnerczy wymagającą obserwacji pacjenta i terapii zastępczej glikokortykosteroidami, a jej objawy, czyli nudności, wymioty, utrata apetytu, zmęczenie, osłabienie, zawroty głowy i niskie ciśnienie krwi, łatwo pomylić z działaniami niepożądanymi samego opioidu^9,8. Długotrwałe leczenie może się wiązać ze zmniejszeniem wydzielania hormonów płciowych i zwiększeniem wydzielania prolaktyny, co objawia się spadkiem popędu seksualnego, impotencją lub brakiem miesiączki⁵.

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku z leczeniem morfiną notowano ostrą uogólnioną osutkę krostkową, która może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, a większość tych reakcji wystąpiła w ciągu pierwszych 10 dni leczenia. Pacjenta trzeba poinformować o objawach i pouczyć, aby zgłosił się do lekarza, jeśli one wystąpią, a przy podejrzeniu takiej reakcji morfinę należy natychmiast odstawić^9,4,10.

Zaburzenia oddychania podczas snu

Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym ośrodkowy bezdech senny i hipoksemię, a ryzyko rośnie wraz z dawką. U pacjentów z ośrodkowym bezdechem sennym należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów, przy czym opioidy mogą też nasilać już istniejący bezdech senny^1,2.

Pacjenci w podeszłym wieku, wyniszczeni oraz z zaburzeniami czynności nerek i wątroby

Pacjenci w wieku 75 lat i starsi oraz pacjenci w ogólnie złym stanie zdrowia mogą być bardziej wrażliwi na morfinę, dlatego dawkę dostosowuje się ostrożniej, wydłuża odstępy między dawkami lub ją zmniejsza^2,3. U pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi, zaburzoną czynnością wątroby lub nerek oraz niedoczynnością tarczycy eliminacja morfiny jest opóźniona⁷.

Ograniczenia drogi podania roztworów do wstrzykiwań

Roztworów Morphini sulfas i Morphini sulfas WZF nie należy podawać podpajęczynówkowo ani nadtwardówkowo, a podanie podskórne nie jest wskazane u pacjentów ze złym stanem miejscowym skóry, czyli przy jej uszkodzeniu, miejscowym stanie zapalnym lub obrzęku limfatycznym⁵. Preparat przeznaczony do podania zewnątrzoponowego i podpajęczynówkowego nie zawiera środków konserwujących i wymaga sprawdzenia położenia igły lub cewnika przez aspirację przed podaniem⁷. Autostrzykawki nie wolno używać w zatruciach środkami paralityczno-drgawkowymi, ponieważ związki fosforoorganiczne hamują przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe, a morfina pogłębia wtedy depresję oddechową⁸.

Substancje pomocnicze

Roztwór doustny Oramorph 2 mg/ml zawiera 80 mg etanolu w każdym mililitrze, co odpowiada 8% m/v, i nie wolno go podawać pacjentom z alkoholizmem, a zawartość alkoholu trzeba uwzględnić u dzieci i u pacjentów z chorobą wątroby. Ten sam preparat zawiera parahydroksybenzoesany mogące wywołać reakcje alergiczne, 100 mg ciekłej glukozy i 300 mg sacharozy na mililitr, przy czym 5 ml roztworu odpowiada 0,17 jednostki chlebowej³. Krople Oramorph 20 mg/ml zawierają natomiast sodu benzoesan⁴. Tabletki MST Continus i Vendal retard oraz Sevredol zawierają laktozę^1,2, a moce 30 mg i 60 mg MST Continus zawierają barwnik żółcień pomarańczową, która może wywoływać reakcje alergiczne^11,12. Roztwory Morphini sulfas i Morphini sulfas WZF oraz autostrzykawka zawierają sodu pirosiarczyn, który sporadycznie może powodować ciężkie reakcje nadwrażliwości i skurcz oskrzeli^6,8.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Morfina obniża sprawność psychomotoryczną i wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn, dlatego podczas jej stosowania nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn^5,3. Dotyczy to szczególnie początku leczenia, zwiększania dawki i zamiany leków opioidowych, a także jednoczesnego stosowania alkoholu lub leków uspokajających². U niektórych pacjentów z ustabilizowanym bólem decyzję o możliwości prowadzenia pojazdów podejmuje się w porozumieniu z lekarzem¹.

Interakcje morfiny

Benzodiazepiny i leki uspokajające + morfina

Jednoczesne stosowanie opioidów i leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub leki pochodne, zwiększa ryzyko nadmiernego uspokojenia, depresji oddechowej, śpiączki lub śmierci wskutek addytywnego działania hamującego na ośrodkowy układ nerwowy, dlatego dawkę i czas trwania takiego leczenia należy ograniczyć^2,7. Skojarzenie morfiny z midazolamem zwiększa ryzyko depresji oddechowej i wymaga obserwacji pacjenta⁵.

Leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy i alkohol + morfina

Morfina nasila działanie leków hamujących czynność ośrodkowego układu nerwowego, w tym leków uspokajających i nasennych, innych opioidów, środków znieczulenia ogólnego, pochodnych fenotiazyny, leków przeciwlękowych, gabapentyny, leków miorelaksujących, przeciwnadciśnieniowych i alkoholu, a takie skojarzenia mogą prowadzić do depresji ośrodka oddechowego, niedociśnienia tętniczego, nadmiernego uspokojenia, śpiączki lub śmierci^1,6. Do leków przeciwdepresyjnych, przy których charakterystyka Vendal retard wymienia to ryzyko, należą imipramina, amitryptylina, paroksetyna, fluoksetyna i citalopram⁹.

Gabapentyna i pregabalina + morfina

Podczas jednoczesnego stosowania morfiny z gabapentyną lub pregabaliną należy zwrócić uwagę na ryzyko objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego, obserwować pacjenta pod kątem senności i odpowiednio zmniejszyć dawkę gabapentyny lub morfiny¹⁰. Charakterystyka Vendal retard zalicza gabapentynoidy do leków, których połączenie z morfiną może wywołać depresję oddechową, niedociśnienie, głęboką sedację lub śpiączkę już przy standardowych dawkach morfiny⁹.

Inhibitory MAO + morfina

Inhibitorów monoaminooksydazy nie należy stosować z morfiną ani w ciągu dwóch tygodni po ich odstawieniu, ponieważ mogą wystąpić zagrażające życiu działania na ośrodkowy układ nerwowy, oddychanie i krążenie^8,3. Inhibitory MAO mogą nasilać działanie morfiny, w tym depresję oddechową i niedociśnienie tętnicze, a ponieważ zespół serotoninowy opisywano przy skojarzeniu inhibitorów MAO z petydyną, nie można go wykluczyć również przy morfinie^10,9.

Buprenorfina, nalbufina i pentazocyna + morfina

Leków o mieszanym działaniu agonistyczno-antagonistycznym wobec receptora opioidowego, czyli buprenorfiny, nalbufiny, pentazocyny i butorfanolu, nie należy podawać pacjentom leczonym pełnym agonistą, ponieważ przez konkurencyjne hamowanie receptorów osłabiają działanie przeciwbólowe i mogą wywołać objawy odstawienia^2,9,4.

Nalokson i inne antagonisty receptorów opioidowych + morfina

Środki działające wybiórczo antagonistycznie na receptory opioidowe, na przykład nalokson, znoszą działanie morfiny¹. U osób uzależnionych fizycznie od morfiny nagłe przerwanie działania opioidu przez nalokson może wywołać ostry zespół odstawienia, dlatego leku tego nie podaje się przy braku klinicznie istotnej depresji krążeniowej lub oddechowej².

Leki przeciwcholinergiczne + morfina

Produkty o działaniu przeciwcholinergicznym, na przykład leki przeciwhistaminowe, przeciwwymiotne, psychotropowe i stosowane w chorobie Parkinsona, nasilają przeciwcholinergiczne działania niepożądane opioidów, czyli zaparcia, suchość w jamie ustnej i zaburzenia oddawania moczu^1,3. Leki cholinolityczne, takie jak atropina, tylko częściowo odwracają skurcz dróg żółciowych, a jednocześnie mogą powodować ciężkie zaparcia i zatrzymanie moczu⁶.

Doustne inhibitory P2Y12 + morfina

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym leczonych morfiną obserwowano opóźnioną i zmniejszoną ekspozycję na doustną terapię przeciwpłytkową inhibitorem P2Y12, prawdopodobnie z powodu zmniejszonej ruchliwości przewodu pokarmowego. Gdy morfiny nie można odstawić, a szybkie zahamowanie P2Y12 uznaje się za kluczowe, można rozważyć zastosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12^2,10.

Ryfampicyna + morfina

Ryfampicyna indukuje metabolizm morfiny i zmniejsza jej stężenie w osoczu na tyle, że do uzyskania działania przeciwbólowego potrzebne bywają większe dawki. Działanie przeciwbólowe trzeba obserwować i dostosować dawkowanie morfiny w trakcie leczenia ryfampicyną oraz po jego zakończeniu^10,3.

Rytonawir + morfina

Rytonawir indukuje enzymy odpowiedzialne za glukuronidację morfiny i może zmniejszać jej stężenie w surowicy, także wtedy, gdy jest stosowany jako wzmacniacz farmakokinetyczny innych inhibitorów proteazy^1,10.

Cymetydyna + morfina

Cymetydyna hamuje metabolizm morfiny i może zwiększać jej stężenie w osoczu, dlatego zalecana jest ostrożność przynajmniej na początku leczenia, ze stopniowym zwiększaniem dawek, aby zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego^4,2.

Amitryptylina, klomipramina i nortryptylina + morfina

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne nasilają działanie przeciwbólowe morfiny, co można częściowo przypisać zwiększeniu jej biodostępności, i mogą wymagać dostosowania dawki^3,10.

Barbiturany + morfina

Barbiturany nasilają depresję oddechową wywołaną opiatami i opioidami, dlatego takiego skojarzenia należy unikać¹⁰.

Cyprofloksacyna + morfina

Opioidowe leki przeciwbólowe zmniejszają stężenie cyprofloksacyny w osoczu, dlatego nie zaleca się ich stosowania w premedykacji u pacjentów otrzymujących cyprofloksacynę^5,8.

Metoklopramid, domperydon i cyzapryd + morfina

Podczas jednoczesnego stosowania z morfiną może dojść do zahamowania działania tych leków na przewód pokarmowy^6,8.

Leki dopaminergiczne i selegilina + morfina

Podczas jednoczesnego stosowania morfiny z lekami dopaminergicznymi, w tym z selegiliną, obserwowano wysoką temperaturę ciała oraz działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy^5,8.

Hydroksyzyna, metylofenidat i nimodypina + morfina

Hydroksyzyna przez działanie addytywne może nasilać depresję ośrodkowego układu nerwowego i senność, dlatego warto rozważyć zamianę na niesedatywny lek przeciwhistaminowy. Metylofenidat i nimodypina mogą nasilać działanie przeciwbólowe morfiny, co uzasadnia rozważenie zmniejszenia jej dawki¹⁰.

Leki zwiotczające mięśnie + morfina

Morfina może nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie oraz leków przeciwnadciśnieniowych^3,2. Charakterystyka Vendal retard zalicza leki zwiotczające mięśnie, leki przeciwhistaminowe i działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe do skojarzeń wymagających monitorowania pacjenta i możliwego dostosowania dawki⁹.

Meksyletyna + morfina

Morfina opóźnia wchłanianie meksyletyny⁶.

Działania niepożądane morfiny

⚠ Depresja oddechowa

Morfina powoduje zależną od dawki depresję oddechową, a niewydolność oddechowa może prowadzić do zgonu³. Depresja ośrodka oddechowego występuje niezbyt często () w tabletkach o zmodyfikowanym i przedłużonym uwalnianiu oraz w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu^1,9,2, tak samo jest opisana w roztworach doustnych⁴ oraz w charakterystyce Morphine Kalceks¹⁰, przy czym ta ostatnia zaznacza, że depresja oddechowa jest zwykle zależna od dawki i sporadycznie stanowi problem kliniczny¹⁰. Po podaniu zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym zahamowanie ośrodka oddechowego jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym o nieznanej częstości () i może wystąpić wcześnie albo późno, do 24 godzin po podaniu, częściej po podaniu podpajęczynówkowym niż zewnątrzoponowym⁷.

⚠ Uzależnienie, tolerancja i zespół odstawienny

Tolerancja i zespół odstawienny są w tabletkach o zmodyfikowanym i przedłużonym uwalnianiu oraz w roztworach doustnych działaniami o nieznanej częstości ()^1,9,3, natomiast charakterystyka Sevredol opisuje uzależnienie fizyczne objawiające się zespołem odstawiennym jako rzadkie (), a samo uzależnienie od leku jako bardzo rzadkie ()². Charakterystyka MST Continus również określa uzależnienie od leku jako bardzo rzadkie ()¹². Fizjologiczne objawy odstawienia obejmują bóle ciała, drgawki, zespół niespokojnych nóg, biegunkę, kolkę brzuszną, nudności, objawy grypopodobne, tachykardię i rozszerzenie źrenic, a psychiczne nastrój dysforyczny, niepokój i drażliwość⁵. Charakterystyki roztworów do wstrzykiwań Polpharmy zaznaczają, że u chorych otrzymujących morfinę ze wskazań medycznych uzależnienie należy do rzadkości⁶, a według charakterystyki Morphine Kalceks uzależnienie i tolerancja zwykle nie stanowią problemu w leczeniu silnego bólu nowotworowego¹⁰.

Zaparcia, nudności i wymioty

Nudności i zaparcia są działaniem bardzo częstym () w tabletkach o zmodyfikowanym i przedłużonym uwalnianiu oraz w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu, przy czym charakterystyka Sevredol odnosi zaparcia do długotrwałego leczenia^1,9,2. Wymioty, zwłaszcza na początku leczenia, bóle brzucha, jadłowstręt i suchość w jamie ustnej występują często ()². W roztworach doustnych nudności, wymioty, zaparcia, anoreksja, niestrawność i zaburzenia smaku są działaniem częstym (), a suchość w ustach i kolka niezbyt częstym ()^3,4. W charakterystyce Morphine Kalceks zaparcia, nudności i wymioty są częste (), a nudności i wymioty występują u około 20% pacjentów¹⁰. Niedrożność jelit jest w tabletkach działaniem niezbyt częstym ()¹¹, a w roztworach doustnych bardzo rzadkim ()³.

Senność, zawroty i bóle głowy

Zawroty głowy, bóle głowy, senność oraz mimowolne skurcze mięśni występują często () po podaniu tabletek^9,2. W roztworach doustnych często () opisywane są zawroty i ból głowy, natomiast senność, uspokojenie, dezorientację i pobudzenie zaliczono do działań niezbyt częstych ()³. Charakterystyka Morphine Kalceks podaje sedację i zawroty głowy jako częste () i zaznacza, że sedacja zwykle maleje po kilku dniach stosowania¹⁰, natomiast w charakterystykach Morphini sulfas, Morphini sulfas WZF i autostrzykawki senność, stan splątania i zawroty głowy mają nieznaną częstość ()^5,8.

⚠ Drgawki i zaburzenia napięcia mięśniowego

Napady drgawkowe, wzmożone napięcie mięśniowe, parestezje i omdlenia są działaniem niezbyt częstym () w tabletkach^2,9, a napady padaczkowe i drżenie w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu są bardzo rzadkie ()⁹. W roztworach doustnych drgawki, hipotermia i podwyższone ciśnienie śródczaszkowe są działaniem rzadkim (), a drżenie, mimowolne drgawki mięśni i napady padaczkowe bardzo rzadkim ()^3,4. Sztywność mięśni ma w charakterystyce Morphini sulfas WZF nieznaną częstość ()⁶, a charakterystyka Morphini sulfas WZF 0,1% Spinal zaznacza, że duże dawki morfiny mogą powodować pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego⁷.

Hiperalgezja i allodynia

Hiperalgezja i allodynia mają w większości charakterystyk nieznaną częstość ()^2,9,3,10, natomiast charakterystyka MST Continus klasyfikuje przeczulicę i allodynię jako działanie bardzo rzadkie ()¹.

Zaburzenia psychiczne

Morfina wywołuje różnorodne psychiczne działania niepożądane, których ciężkość i charakter zmieniają się indywidualnie². Zmienność nastroju, głównie euforia, ale też obniżenie nastroju, jest w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu i w roztworach doustnych działaniem bardzo częstym ()^2,3, podczas gdy charakterystyki MST Continus i Vendal retard wymieniają zmienność nastroju, euforię, pobudzenie i omamy dopiero jako działanie niezbyt częste ()^1,9. Zmiany poziomu aktywności, bezsenność oraz zmiany czynności poznawczych i sensorycznych, w tym zaburzenia percepcji, omamy i stan splątania, występują często ()^2,4. Dezorientacja i zaburzenia snu są w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu częste ()⁹, a dysforia ma nieznaną częstość ()². Charakterystyka Morphini sulfas WZF 0,1% Spinal wymienia dodatkowo psychozy po zastosowaniu dużych dawek morfiny, o nieznanej częstości ()⁷.

Zwężenie źrenic i zaburzenia widzenia

Zwężenie źrenic jest w roztworach doustnych działaniem częstym () i typowym objawem towarzyszącym leczeniu³, w charakterystyce Morphine Kalceks również częstym ()¹⁰, natomiast w tabletkach ma nieznaną częstość ()^2,9. Osłabienie widzenia jest w charakterystykach MST Continus i Sevredol działaniem niezbyt częstym (), a niewyraźne widzenie, podwójne widzenie i oczopląs bardzo rzadkim ()^1,2, podczas gdy w roztworach doustnych niewyraźne widzenie, podwójne widzenie i oczopląs opisano jako rzadkie ()⁴.

Zatrzymanie moczu i zaburzenia oddawania moczu

Zaburzenia oddawania moczu występują w charakterystykach MST Continus i Sevredol często (), a zatrzymanie moczu niezbyt często ()^2,1. Kolka nerkowa jest działaniem rzadkim ()⁹. W charakterystyce Morphine Kalceks zatrzymanie moczu jest częste (), a skurcz dróg moczowych niezbyt częsty ()¹⁰. Po podaniu zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym zatrzymanie moczu występuje często (), może utrzymywać się przez 10 do 20 godzin po pojedynczym podaniu, dotyczy przede wszystkim mężczyzn i bywa znoszone dożylnym podaniem małej dawki naloksonu⁷.

Skurcz dróg żółciowych i zapalenie trzustki

Zwiększenie stężenia enzymów trzustkowych lub zapalenie trzustki są w charakterystykach MST Continus i Sevredol działaniem rzadkim ()^1,2, a w charakterystyce Vendal retard wzrost aktywności enzymów trzustkowych jest rzadki (), natomiast samo zapalenie trzustki ma nieznaną częstość ()⁹. Kolka żółciowa jest w charakterystyce Sevredol działaniem rzadkim ()², a w roztworach doustnych skurcz dróg żółciowych opisano jako niezbyt częsty ()³. Skurcz zwieracza Oddiego ma nieznaną częstość ()⁵.

⚠ Reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości są w tabletkach działaniem niezbyt częstym (), a reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne mają nieznaną częstość ()^1,2,9. W roztworach doustnych reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne oraz ataki astmy u wrażliwych pacjentów są działaniem rzadkim ()³, natomiast w charakterystykach Morphini sulfas WZF i autostrzykawki reakcje anafilaktyczne po podaniu dożylnym opisano jako rzadkie (), a reakcje anafilaktoidalne mają nieznaną częstość ()^6,8.

⚠ Ostra uogólniona osutka krostkowa

Ostra uogólniona osutka krostkowa jest działaniem o nieznanej częstości (), które może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, i występuje zwykle w ciągu pierwszych 10 dni leczenia^9,3,10,7.

Świąd, pocenie się i wysypka

Nadmierne pocenie się, wysypka oraz świąd występują w tabletkach często (), pokrzywka niezbyt często (), a osutka bardzo rzadko ()^1,9. W roztworach doustnych pocenie się oraz reakcje nadwrażliwości takie jak pokrzywka i świąd są częste ()⁴, a w charakterystyce Morphine Kalceks świąd jest niezbyt częsty ()¹⁰. Po podaniu zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym pojedynczej dawki świąd może wystąpić często () i nie tylko w miejscu wstrzyknięcia, a bywa znoszony dożylnym podaniem małej dawki naloksonu⁷.

Zaburzenia serca i naczyń

Istotne klinicznie obniżenie lub podwyższenie ciśnienia tętniczego, zaczerwienienie twarzy i tachykardia są w charakterystykach MST Continus i Sevredol działaniem niezbyt częstym ()^1,2. Charakterystyka Vendal retard wymienia jako niezbyt częste () klinicznie istotne zmniejszenie lub zwiększenie częstości akcji serca, kołatanie serca oraz osłabienie prowadzące aż do omdlenia i niewydolności serca⁹. W roztworach doustnych obniżenie ciśnienia krwi, bradykardia, tachykardia, astenia, omdlenia i niewydolność serca są rzadkie ()³, a w charakterystyce Morphine Kalceks kołatanie serca, tachykardia, omdlenia, niedociśnienie ortostatyczne i nadciśnienie tętnicze również rzadkie ()¹⁰. W charakterystykach Morphini sulfas, Morphini sulfas WZF i autostrzykawki bradykardia, kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze i niedociśnienie ortostatyczne mają nieznaną częstość ()^5,8.

⚠ Obrzęk płuc i skurcz oskrzeli

Obrzęk płuc i skurcz oskrzeli są w tabletkach działaniem niezbyt częstym (), a duszność bardzo rzadkim ()^1,9. Charakterystyka Sevredol precyzuje, że obrzęk płuc pochodzenia niesercowego może być następstwem pośpiesznego zwiększania dawki², a charakterystyka Oramorph zaznacza, że niekardiogenny obrzęk płuc zgłaszano u pacjentów leczonych w warunkach intensywnej opieki medycznej³.

⚠ Zespół ośrodkowego bezdechu sennego

Zespół ośrodkowego bezdechu sennego jest działaniem o nieznanej częstości ()^2,9,4,10,8. Tak samo klasyfikowane jest zmniejszenie odruchu kaszlowego¹.

Zaburzenia endokrynologiczne

Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego, którego objawem wiodącym jest hiponatremia, jest w tabletkach i w roztworach doustnych działaniem bardzo rzadkim ()^2,9,3. Charakterystyka Morphine Kalceks podaje natomiast zwiększone wydzielanie hormonu antydiuretycznego jako działanie częste ()¹⁰. Brak miesiączki, obniżone libido i zaburzenia erekcji mają w charakterystykach MST Continus i Vendal retard nieznaną częstość ()^1,9.

Miejscowe działania niepożądane po wstrzyknięciu

Ból i podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, kontaktowe zapalenie skóry, zaczerwienienie twarzy i potliwość są w charakterystykach Morphini sulfas WZF i autostrzykawki działaniami o nieznanej częstości ()^6,8. Po podaniu zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym opisywano też pokrzywkę, bąbel pokrzywkowy i miejscowe podrażnienia tkanek jako reakcje związane z wydzielaniem histaminy⁷.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a morfina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych dane dotyczące stosowania morfiny u kobiet w ciąży są ograniczone lub ich brak, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa. Stanowiska poszczególnych preparatów są jednak różne i przy wydawaniu trzeba je rozróżniać. Charakterystyka Oramorph wymienia ciążę wśród przeciwwskazań i stwierdza wprost, że nie wolno podawać morfiny w czasie ciąży^3,4. Charakterystyki MST Continus i Sevredol nie zalecają stosowania u kobiet w ciąży, chyba że w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu^1,2, charakterystyka Vendal retard nie zaleca stosowania w okresie ciąży⁹, a charakterystyki roztworów do wstrzykiwań dopuszczają podanie wyłącznie w przypadku zdecydowanej konieczności lub gdy korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu^5,10,8.

Morfina przenika przez łożysko i hamuje czynność skurczową macicy, a jej stosowania w czasie porodu nie zaleca się ze względu na ryzyko depresji oddechowej u noworodka^2,6. Noworodki matek przyjmujących w ciąży opioidowe leki przeciwbólowe trzeba obserwować pod kątem noworodkowego zespołu odstawiennego, a leczenie może obejmować podanie leków opioidowych oraz leczenie objawowe¹. U noworodków matek długotrwale przyjmujących morfinę objawy zespołu odstawiennego mogą obejmować nadpobudliwość, zaburzenia czynności żołądka i jelit, ciężkie zaburzenia oddychania, ziewanie, kichanie, osutkę plamistą i podwyższoną temperaturę ciała⁵.

Ze względu na mutagenne właściwości morfiny charakterystyki zalecają podawanie jej kobietom i mężczyznom w wieku rozrodczym wyłącznie wtedy, gdy stosują skuteczną antykoncepcję^2,10.

Karmienie piersią a morfina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych morfina przenika do mleka kobiecego, gdzie osiąga stężenia większe niż w osoczu matki, a ponieważ u niemowląt mogą wystąpić stężenia istotne klinicznie, karmienia piersią podczas stosowania leku nie zaleca się^1,10.

Zakres tego zalecenia różni się między preparatami. Charakterystyki Sevredol i Oramorph wymieniają karmienie piersią wśród bezwzględnych przeciwwskazań, przy czym charakterystyka Oramorph wymaga odstawienia od piersi przed podaniem produktu i zaznacza, że u noworodków matek leczonych długotrwale można zaobserwować objawy odstawienia^2,3. Charakterystyka Vendal retard nie zaleca podawania morfiny kobietom karmiącym piersią⁹, a charakterystyka autostrzykawki zaleca przerwanie karmienia na czas podawania leku⁸. Charakterystyki roztworów do wstrzykiwań Polpharmy stwierdzają natomiast, że nie ustalono, jaki wpływ na karmione piersią niemowlę ma morfina zawarta w mleku, i zalecają zachowanie ostrożności^6,7.

Produkty handlowe z morfiną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Autostrzykawka Morfina Przeciwko Bólowi	roztwór do wstrzykiwań 20 mg/2 ml	Rpw
Morphine Kalceks	roztwór do wstrzykiwań 10 mg/ml	Rpw
Morphini sulfas	roztwór do wstrzykiwań 10 mg/ml	Rpw
Morphini sulfas WZF	roztwór do wstrzykiwań 20 mg/ml	Rpw
Morphini sulfas WZF 0,1% Spinal	roztwór do wstrzykiwań 1 mg/ml	Lz
MST Continus	tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu 10 mg	Rpw
MST Continus	tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu 30 mg	Rpw
MST Continus	tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu 60 mg	Rpw
Oramorph	roztwór doustny 2 mg/ml	Rpw
Oramorph	krople doustne, roztwór 20 mg/ml	Rpw
Sevredol	tabletki powlekane 20 mg	Rpw
Vendal retard	tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu 10 mg	Rpw