Setmelanotyd

Lek przeciw otyłości działający ośrodkowo, stosowany w leczeniu otyłości i kontroli uczucia głodu w rzadkich zaburzeniach szlaku leptyna-melanokortyna – w potwierdzonych badaniami genetycznymi niedoborze proopiomelanokortyny (POMC), w tym PCSK1, niedoborze receptora leptyny (LEPR) i zespole Bardeta-Biedla, a także w nabytej otyłości podwzgórzowej. Jest selektywnym agonistą receptora melanokortynowego MC4. Lek sierocy, dostępny wyłącznie na receptę, wydawany w jednym preparacie jednoskładnikowym w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych. Leczenie prowadzi się pod nadzorem lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu rzadkich postaci otyłości.

Działanie setmelanotydu

Setmelanotyd naśladuje działanie naturalnych hormonów pobudzających receptor melanokortynowy MC4 w mózgu, który reguluje uczucie głodu, sytość i wydatkowanie energii. W rzadkich chorobach, w których szlak tego receptora jest niedostatecznie pobudzany (na skutek wad genetycznych lub uszkodzenia podwzgórza), lek przywraca aktywność szlaku, zmniejsza uczucie głodu i wspomaga utratę masy ciała.

Zmniejszenie masy ciała i kontrola głodu utrzymują się tak długo, jak długo leczenie jest prowadzone bez przerw. Po przerwaniu terapii objawy otyłości i uczucia głodu powracają.

Farmakologia

Setmelanotyd jest selektywnym agonistą receptora melanokortyny 4 (MC4). Receptory MC4 w mózgu odpowiadają za regulację uczucia głodu, sytości i wydatkowania energii. W chorobie spowodowanej zaburzeniem szlaku receptora MC4 związanym z jego niewystarczającą aktywacją setmelanotyd przywraca aktywność tego szlaku, zmniejsza uczucie głodu oraz wspomaga utratę masy ciała dzięki zmniejszeniu liczby przyjmowanych kalorii i zwiększeniu wydatkowanej energii¹.

Wykazuje też mniejszą aktywność wobec receptora melanokortyny 1 (MC1), obecnego na melanocytach, którego pobudzenie prowadzi do gromadzenia się melaniny i nasilenia pigmentacji skóry niezależnie od promieniowania ultrafioletowego¹.

Farmakokinetyka

Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie setmelanotydu w osoczu rośnie powoli, a maksymalne stężenie (C_max) osiągane jest po medianie t_max równej 8 godzin od podania dawki. Bezwzględnej biodostępności po podaniu podskórnym nie badano u ludzi. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest w ciągu 2 dni, a jego akumulacja przy dawkowaniu raz na dobę wynosi około 30%¹.

Średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi około 75 litrów, a wiązanie z białkami osocza sięga 79,1%¹.

Setmelanotyd nie wydaje się podlegać metabolizmowi wątrobowemu ani nerkowemu. Jego okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi około 11 godzin, a około 39% podanej dawki ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu doby¹.

Wskazania leków z setmelanotydem

Setmelanotyd, dostępny wyłącznie na receptę, ma trzy wskazania, wszystkie obejmujące leczenie otyłości i kontrolę uczucia głodu w rzadkich zaburzeniach szlaku melanokortyny.

Pierwszym wskazaniem jest leczenie otyłości i kontrola uczucia głodu związanych z potwierdzoną w badaniach genetycznych bialleliczną mutacją typu „utrata funkcji” skutkującą niedoborem proopiomelanokortyny (POMC), w tym PCSK1, lub biallelicznym niedoborem receptora leptyny (LEPR), u osób dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat¹.

Drugim wskazaniem jest leczenie otyłości i kontrola uczucia głodu towarzyszącego potwierdzonemu w badaniach genetycznych zespołowi Bardeta-Biedla, u osób dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat¹.

Trzecim wskazaniem jest leczenie otyłości i kontrola uczucia głodu u osób dorosłych i dzieci od 4 lat z nabytą otyłością podwzgórzową, spowodowaną uszkodzeniem podwzgórza lub upośledzeniem jego czynności. Ta postać otyłości, w odróżnieniu od dwóch pozostałych wskazań, nie ma podłoża genetycznego¹.

Dawkowanie setmelanotydu

Poniższa tabela podaje uproszczony schemat docelowy dla dorosłych i starszych dzieci. Pełne, szczegółowe schematy stopniowego zwiększania dawki (zależne od wskazania, wieku, masy ciała i czynności nerek) zawiera charakterystyka produktu leczniczego. Lek podaje się podskórnie w brzuch, raz na dobę na początku dnia, niezależnie od posiłku, zmieniając codziennie miejsce wstrzyknięcia. Dawkę zwiększa się stopniowo, w zależności od indywidualnej tolerancji i odpowiedzi klinicznej.

Grupa	Dawka początkowa (raz na dobę)	Maksymalnie na dobę
Niedobór POMC, PCSK1 lub LEPR, dorośli i dzieci od 12 lat	1 mg przez 2 tygodnie, potem zwiększanie	3 mg
Niedobór POMC, PCSK1 lub LEPR, dzieci od 6 do poniżej 12 lat	0,5 mg przez 2 tygodnie, potem zwiększanie	2,5 mg
Zespół Bardeta-Biedla, dorośli i dzieci od 16 lat	2 mg przez 2 tygodnie, potem zwiększanie	3 mg
Zespół Bardeta-Biedla, dzieci od 6 do poniżej 16 lat	1 mg, potem zwiększanie	3 mg
Nabyta otyłość podwzgórzowa, dorośli i dzieci od 6 lat	0,5 mg przez tydzień, potem zwiększanie	3 mg
Dzieci od 2 do poniżej 6 lat (zależnie od wskazania i masy ciała)	0,5 mg (w razie nietolerancji 0,25 mg)	2,5 mg
Ciężkie zaburzenie czynności nerek	0,5 mg (lub 0,25 mg u młodszych dzieci)	3 mg

W razie potrzeby dawkę można zmniejszyć do 0,25 mg na dobę. Jeśli kolejny poziom dawki nie jest tolerowany, należy wrócić do poprzedniego, a przy jego tolerancji kontynuować zwiększanie¹.

W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć kolejną planową dawkę dobową zgodnie ze schematem, bez podwajania¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania setmelanotydu

Nadwrażliwość na setmelanotyd

Jedynym bezwzględnym przeciwwskazaniem wskazanym w charakterystyce produktu leczniczego jest nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, w tym alkohol benzylowy¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu setmelanotydu

Zaburzenia czynności wątroby

Setmelanotydu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nie należy go podawać tej grupie. Ostrożność wynika także z zawartości alkoholu benzylowego, który może ulegać akumulacji i prowadzić do kwasicy metabolicznej¹.

Schyłkowa niewydolność nerek

Setmelanotydu nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i nie należy go im podawać. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek konieczny jest zmodyfikowany, wolniejszy schemat zwiększania dawki¹.

Zmiany barwnikowe skóry i znamiona

Ze względu na pobudzanie receptora melanokortyny lek może powodować uogólnione nasilenie pigmentacji skóry i ściemnienie istniejących znamion. Zaleca się coroczne badanie skóry na całym ciele w celu kontroli zmian barwnikowych obecnych przed leczeniem i pojawiających się w jego trakcie¹.

Kontrola tętna i ciśnienia krwi

U pacjentów leczonych setmelanotydem podczas każdej wizyty lekarskiej, co najmniej raz na 6 miesięcy, należy kontrolować tętno i ciśnienie krwi w ramach standardowej praktyki klinicznej¹.

Długotrwały wzwód i priapizm

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki spontanicznego występowania wzwodu. Pacjentów należy poinformować, że w razie utrzymywania się wzwodu ponad 4 godziny trzeba zgłosić się po pomoc medyczną w celu leczenia priapizmu¹.

Depresja i myśli samobójcze

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki depresji. Pacjentów z depresją należy monitorować podczas każdej wizyty, a przy wystąpieniu myśli lub zachowań samobójczych rozważyć przerwanie leczenia¹.

Nabyta otyłość podwzgórzowa i współistniejące zaburzenia hormonalne

U pacjentów z nabytą otyłością podwzgórzową mogą występować moczówka prosta ośrodkowa oraz wtórna niewydolność nadnerczy. Wymagają one monitorowania stężenia sodu, bilansu płynów i stanu nawodnienia oraz oceny czynności nadnerczy przed rozpoczęciem leczenia, a w razie stwierdzonej niewydolności nadnerczy uprzedniego leczenia substytucyjnego glikokortykoidami¹.

Alkohol benzylowy jako substancja pomocnicza

Preparat zawiera 10 mg alkoholu benzylowego w 1 ml, który może wywoływać reakcje alergiczne. U małych dzieci substancja ta może ulegać akumulacji, dlatego pacjentów od 2 lat należy monitorować pod kątem objawów kwasicy metabolicznej, takich jak przyspieszony oddech, częstoskurcz i dezorientacja¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Setmelanotyd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w związku z możliwą sennością, o czym warto uprzedzić pacjenta¹.

Interakcje setmelanotydu

Inne leki + setmelanotyd

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji setmelanotydu z innymi produktami leczniczymi. Badania in vitro wykazały, że lek ma niski potencjał interakcji farmakokinetycznych związanych z cytochromem P450 i wiązaniem z białkami osocza¹.

Działania niepożądane setmelanotydu

Zaburzenia barwnikowe i inne zmiany skórne

Zaburzenia hiperpigmentacyjne, czyli ściemnienie skóry wynikające z mechanizmu działania leku, są działaniem bardzo częstym () i występują u około 66% pacjentów, zwykle 2 do 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia, ustępując po jego przerwaniu. Obejmują między innymi przebarwienia i odbarwienia skórne, piegi, plamy soczewicowate oraz pigmentację paznokci, ust, dziąseł i błony śluzowej jamy ustnej. Bardzo często () pojawia się też znamię melanocytowe. Świąd i wysypka są częste (), podobnie jak sucha skóra, zmiany skórne i łysienie, natomiast rumień, pokrzywka, nadpotliwość, rogowacenie ciemne, odbarwienie paznokcia, zmiany koloru włosów oraz znamię dysplastyczne są niezbyt częste ()¹.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia są działaniem bardzo częstym () i występują u około 45% pacjentów. Najczęściej są to rumień, świąd, stwardnienie i ból w miejscu podania. Mają zwykle charakter łagodny, krótkotrwały i nie prowadzą do przerwania leczenia¹.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności i wymioty są działaniem bardzo częstym (), zgłaszanym odpowiednio u około 36% i 17% pacjentów, zwykle w pierwszym miesiącu leczenia, o łagodnym i przemijającym nasileniu. Często () występują biegunka, ból brzucha, suchość w ustach, niestrawność, zaparcia, wzdęcia i choroba refluksowa przełyku, a rozdęcie brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej i nadmierne wydzielanie śliny są niezbyt częste ()¹.

Ból głowy i inne zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy jest działaniem bardzo częstym (), a zawroty głowy – częstym (). Senność, migrena, parosmia i zaburzenia smaku są niezbyt częste ()¹.

⚠ Depresja i zaburzenia psychiczne

Depresja i bezsenność są działaniem częstym (), a zaburzenia snu, koszmary senne oraz zmniejszenie lub zwiększenie libido – niezbyt częstym (). Depresja może przebiegać z myślami lub zachowaniami samobójczymi, co wymaga monitorowania pacjenta i rozważenia przerwania leczenia¹.

Zaburzenia seksualne i erekcja

U mężczyzn samoistna erekcja prącia i zwiększona częstość wzwodów są działaniem bardzo częstym (). U kobiet dyskomfort sromu i pochwy występuje często (), a zaburzenie podniecenia seksualnego, ból i dyskomfort narządów płciowych oraz bolesne miesiączkowanie są niezbyt częste (). Spontaniczny wzwód i wydłużony czas wzwodu zgłaszano odpowiednio u około 14% i 13% mężczyzn, bez przypadków priapizmu w badaniach klinicznych¹.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej jest działaniem częstym (), natomiast zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy i fosfatazy alkalicznej oraz podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi są niezbyt częste ()¹.

Zmęczenie i osłabienie

Zmęczenie jest działaniem bardzo częstym (), astenia i ból – częstym (), a nietolerancja temperatury i dreszcze – niezbyt częstym ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a setmelanotyd

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego brak jest danych dotyczących stosowania setmelanotydu u kobiet w ciąży. Zapobiegawczo nie należy rozpoczynać leczenia podczas ciąży ani prób zajścia w ciążę, ponieważ spadek masy ciała w tym okresie może powodować uszkodzenie płodu. Jeśli pacjentka o stabilnej masie ciała zaszła w ciążę, można rozważyć kontynuację leczenia, a jeśli jej masa ciała nadal maleje, leczenie należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, kontrolując zalecany przyrost masy ciała. Pacjentki należy pouczyć o zagrożeniach związanych z alkoholem benzylowym¹.

Karmienie piersią a setmelanotyd

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego nie wiadomo, czy setmelanotyd przenika do mleka ludzkiego. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo wstrzymaniu lub przerwaniu leczenia należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Pacjentki karmiące piersią należy pouczyć o zagrożeniach związanych z alkoholem benzylowym¹.

Produkty handlowe z setmelanotydem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Imcivree	roztwór do wstrzykiwań 10 mg/ml	Rp