Tapentadol

Opioidowy lek przeciwbólowy o działaniu ośrodkowym (kod ATC N02AX06), który łączy pobudzanie receptora opioidowego μ z hamowaniem wychwytu zwrotnego noradrenaliny. Wydawany wyłącznie na receptę – wszystkie zarejestrowane w Polsce preparaty mają kategorię dostępności Rpw, czyli receptę przeznaczoną dla środków odurzających i substancji psychotropowych.

Dostępny wyłącznie jako preparat jednoskładnikowy, w postaciach doustnych o dwóch różnych profilach uwalniania. Postacie o natychmiastowym uwalnianiu to tabletki powlekane Palexia i roztwór doustny Palexia 4 mg/ml, przeznaczone do leczenia bólu ostrego^1,2. Postacie o przedłużonym uwalnianiu to tabletki Palexia retard, Adoben i Binatta, przeznaczone do leczenia bólu przewlekłego^3,4,5.

Poszczególne preparaty zawierają różne sole tapentadolu – chlorowodorek w preparatach Palexia i Palexia retard^1,6, maleinian półwodny w preparacie Adoben⁷, fosforan w preparacie Binatta⁵. Moc każdego preparatu jest podana jako ilość samego tapentadolu, więc rodzaj soli nie zmienia dawki.

Działanie tapentadolu

Tapentadol jest silnie działającym lekiem przeciwbólowym o podwójnym mechanizmie działania. Z jednej strony pobudza receptory opioidowe μ, tak jak klasyczne opioidy, z drugiej hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny, czyli wzmacnia zstępujące hamowanie bólu w rdzeniu kręgowym.

Cechą, która odróżnia go od większości opioidów, jest brak udziału metabolitów w działaniu przeciwbólowym – tapentadol działa bezpośrednio, a żaden z powstających z niego związków nie ma właściwości przeciwbólowych^1,8. Z punktu widzenia bezpieczeństwa pozostaje jednak pełnym agonistą receptora opioidowego μ, ze wszystkimi konsekwencjami tej klasy – depresją oddechową, zaparciami, tolerancją i ryzykiem uzależnienia.

Farmakologia

Tapentadol jest silnie działającą substancją przeciwbólową z właściwościami agonisty receptora opioidowego μ i dodatkowymi właściwościami hamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny³. Skuteczność wykazano w modelach przedklinicznych bólu nocyceptywnego, neuropatycznego, trzewnego i zapalnego⁵.

Badania kliniczne postaci o natychmiastowym uwalnianiu obejmowały ból nocyceptywny, w tym ból pooperacyjny w ortopedii, ból trzewny oraz przewlekły ból w chorobie zwyrodnieniowej stawu biodrowego lub kolanowego, a efekt przeciwbólowy był na ogół porównywalny z efektem silnego opioidu użytego jako komparator¹. Badania postaci o przedłużonym uwalnianiu obejmowały ból nienowotworowy nocyceptywny, przewlekły ból neuropatyczny oraz przewlekły ból nowotworowy, a w chorobie zwyrodnieniowej i przewlekłym bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej działanie przeciwbólowe również było porównywalne z silnym opioidem stanowiącym komparator^9,5. Charakterystyki preparatów Palexia retard i Adoben podają dodatkowo, że w badaniach nad bolesną obwodową neuropatią cukrzycową tapentadol miał działanie różne od placebo użytego jako komparator^3,9.

W dokładnych badaniach nad wpływem na odstęp QT nie wykazano działania wielokrotnych dawek terapeutycznych ani dawek znacznie większych niż terapeutyczne, a tapentadol nie wpływał istotnie na pozostałe parametry EKG, czyli częstotliwość rytmu serca, odcinek PR, zespół QRS oraz morfologię fali T i U^1,5.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym tapentadol wchłania się szybko i całkowicie, ale ze względu na znaczny metabolizm pierwszego przejścia średnia bezwzględna biodostępność po podaniu pojedynczej dawki na czczo wynosi tylko około 32% i jest taka sama dla postaci o natychmiastowym i o przedłużonym uwalnianiu^1,4.

Postacie różnią się natomiast szybkością osiągania szczytu. Po tabletkach powlekanych stężenie maksymalne (C_max) obserwuje się zwykle po około 1,25 godziny, a po posiłku bogatotłuszczowym i wysokokalorycznym t_max wydłuża się do 1,5 godziny, przy wzroście AUC o 25% i C_max o 16%, co nie ma znaczenia klinicznego¹. Roztwór doustny jest pod względem C_max, AUC i pozostałych parametrów porównywalny z tabletką powlekaną o tej samej dawce 100 mg, dlatego jego charakterystyka opiera się na danych dla tabletek². Po tabletkach o przedłużonym uwalnianiu szczyt przypada dopiero na 3–6 godzin, a pokarm zwiększa AUC o 8% i C_max o 18%, co mieści się w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej^6,5. Wszystkie postacie można przyjmować z pokarmem lub niezależnie od posiłków^2,4.

Stan stacjonarny jest osiągany drugiego dnia leczenia, a współczynnik akumulacji wynosi od 1,4 do 1,7 dla tabletek powlekanych podawanych co 6 godzin i 1,5 dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawanych dwa razy na dobę^1,3.

Tapentadol ulega znacznej dystrybucji w całym organizmie – po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi 540 ± 98 l, a wiązanie z białkami surowicy jest małe i sięga około 20%, głównie z albuminą^2,5.

Metabolizm jest bardzo nasilony i obejmuje około 97% substancji macierzystej. Główną drogą jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez UDP-glukuronylotransferazę, przede wszystkim izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7, a około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej (55% jako glukuronid i 15% jako siarczan tapentadolu). Udział cytochromu P450 jest drugorzędny – 13% dawki przechodzi w N-desmetylotapentadol przy udziale CYP2C9 i CYP2C19, a 2% w hydroksytapentadol przy udziale CYP2D6. Żaden z metabolitów nie ma udziału w działaniu przeciwbólowym^4,1.

Tapentadol i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie, bo w 99%, przez nerki, a w postaci niezmienionej z moczem usuwane jest łącznie 3% dawki. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min⁵. Końcowy okres półtrwania (t_½) po podaniu doustnym wynosi przeciętnie 4 godziny dla tabletek powlekanych¹ oraz 5–6 godzin dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu^6,10.

W zaburzeniach czynności wątroby ekspozycja wyraźnie rośnie – w porównaniu z osobami zdrowymi stosunek parametrów u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami wynosił odpowiednio 1,7 i 4,2 dla AUC, 1,4 i 2,5 dla C_max oraz 1,2 i 1,4 dla okresu półtrwania⁴. W zaburzeniach czynności nerek AUC i C_max samego tapentadolu pozostają podobne niezależnie od stopnia niewydolności, natomiast ekspozycja na O-glukuronid tapentadolu rośnie i w niewydolności łagodnej, umiarkowanej oraz ciężkiej jest odpowiednio 1,5, 2,5 i 5,5 razy większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek². U osób w podeszłym wieku (65–78 lat) średnia ekspozycja była podobna jak u młodych dorosłych (19–43 lat), a C_max mniejsze o 16%³.

U dzieci maksymalne stężenie w surowicy jest osiągane w podobnym czasie jak u dorosłych, a widoczna objętość dystrybucji i widoczny klirens rosną z wiekiem – od 286 ± 78 l i 79 ± 20 l/h w grupie od 2 do mniej niż 6 lat, przez 545 ± 148 l i 148 ± 42 l/h w grupie od 6 do mniej niż 12 lat, do 958 ± 241 l i 217 ± 45 l/h w grupie od 12 do mniej niż 18 lat².

Wskazania leków z tapentadolem

Wszystkie preparaty tapentadolu są przeznaczone do leczenia bólu, który może być właściwie opanowany jedynie po zastosowaniu opioidowych leków przeciwbólowych, i wszystkie są wydawane na receptę. Wskazania różnią się jednak charakterem bólu i wiekiem pacjenta, dlatego postaci nie wolno traktować zamiennie.

Postacie o natychmiastowym uwalnianiu służą do leczenia bólu ostrego. Tabletki powlekane Palexia są wskazane w ostrym bólu o nasileniu umiarkowanym do dużego u osób dorosłych¹. Roztwór doustny Palexia 4 mg/ml ma to samo wskazanie, ale rozszerzone o dzieci i młodzież w wieku powyżej 2 lat².

Postacie o przedłużonym uwalnianiu służą do leczenia bólu przewlekłego o dużym nasileniu. Preparaty Palexia retard i Adoben są wskazane u osób dorosłych oraz u dzieci w wieku powyżej 6 lat i młodzieży^3,4. Charakterystyka preparatu Binatta obejmuje natomiast wyłącznie osoby dorosłe, a u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności i nie zaleca się jego stosowania⁵.

Tabletki powlekane Palexia także nie są zalecane poniżej 18 lat, ponieważ nie określono w tej grupie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności¹. Jeśli u dorosłego leczonego postacią o natychmiastowym uwalnianiu przewiduje się leczenie długotrwałe i uzyskano skuteczne zmniejszenie bólu bez nietolerowanych działań niepożądanych, charakterystyki zalecają rozważenie przestawienia pacjenta na postać o przedłużonym uwalnianiu^1,2.

Dawkowanie tapentadolu

Dawkę dobiera się indywidualnie do nasilenia bólu, wcześniejszego doświadczenia pacjenta z leczeniem przeciwbólowym oraz możliwości jego monitorowania, do poziomu zapewniającego właściwy efekt przeciwbólowy przy minimalnym ryzyku działań niepożądanych^1,4. Maksymalne dawki dobowe są inne dla każdego profilu uwalniania i nie wolno ich uśredniać.

Postać i grupa	Dawka	Maksymalnie na dobę
Palexia tabletki powlekane, dorośli	początkowo 50 mg co 4–6 godzin, pierwszego dnia kolejną dawkę można podać już po godzinie, jeśli ból nie ustąpił	nie badano dawek większych niż 700 mg pierwszego dnia i 600 mg w leczeniu podtrzymującym, nie zaleca się ich stosowania
Palexia roztwór doustny, dorośli	początkowo 50 mg (12,5 ml) co 4–6 godzin, pierwszego dnia kolejną dawkę można podać już po godzinie	jak wyżej
Palexia roztwór doustny, dzieci powyżej 2 lat i młodzież	1,25 mg/kg masy ciała co 4 godziny	7,5 mg/kg masy ciała (6 dawek pojedynczych)
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu, dorośli dotąd nieprzyjmujący opioidów	początkowo 50 mg dwa razy na dobę, co około 12 godzin, zwiększane o 50 mg dwa razy na dobę co 3 dni	dawek większych niż 500 mg nie badano, nie są zalecane
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu, dzieci powyżej 6 lat i młodzież (Palexia retard, Adoben)	początkowo 1,5 mg/kg masy ciała co 12 godzin, nie więcej niż 50 mg, maksymalnie 3,5 mg/kg masy ciała co 12 godzin	500 mg (250 mg co 12 godzin)
Dzieci i młodzież poniżej 18 lat – Palexia tabletki powlekane i Binatta	nie zaleca się stosowania	–
Dzieci poniżej 6 lat – Palexia retard i Adoben, dzieci poniżej 2 lat – Palexia roztwór doustny	nie zaleca się stosowania	–

Postacie o natychmiastowym uwalnianiu podaje się co 4–6 godzin u dorosłych i co 4 godziny u dzieci, a postacie o przedłużonym uwalnianiu zawsze dwa razy na dobę, co około 12 godzin^2,5. Przy dobieraniu dawki tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych zwiększanie o 50 mg dwa razy na dobę co 3 dni pozwalało uzyskać wystarczające złagodzenie bólu u większości pacjentów, a moc 25 mg służy do precyzyjnego dopasowania dawki^6,5. U dzieci dawkę zwiększa się o 25 mg przy masie ciała poniżej 40 kg albo o 25 lub 50 mg przy masie ciała powyżej 40 kg, nie wcześniej niż po 2 dniach od poprzedniego zwiększenia⁴.

Charakterystyka roztworu doustnego zawiera tabelę przeliczeń dawki na objętość – 25 mg odpowiada 6,25 ml, 50 mg to 12,5 ml, 75 mg to 18,75 ml, a 100 mg to 25 ml. Dla dzieci o masie ciała 16 kg i mniejszej podano osobną tabelę objętości dawki dla kolejnych przedziałów masy ciała, dozowanych dołączoną pipetą 5 ml, a przy dawkach 20 mg i większych, czyli u dzieci cięższych niż 16 kg, zaleca się użycie preparatu o większym stężeniu².

Przy zmianie leczenia z innego opioidu na tapentadol charakterystyki nakazują uwzględnić rodzaj wcześniej stosowanego leku, schemat jego dawkowania i dawkę dobową, ponieważ dawka początkowa może być wtedy większa niż u pacjenta dotąd nieleczonego opioidami. Żadna z charakterystyk nie podaje współczynnika przeliczeniowego między tapentadolem a innym opioidem ani między postaciami tapentadolu, więc takiego przeliczenia nie wolno wykonywać samodzielnie^3,5.

W umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby dawkowanie początkowe jest odrębne dla każdego preparatu i wyraźnie ograniczone. Tabletki powlekane Palexia rozpoczyna się od 50 mg nie częściej niż raz na 8 godzin, przy dawce dobowej nieprzekraczającej na początku 150 mg¹. Roztwór doustny rozpoczyna się od 25 mg nie częściej niż raz na 8 godzin, również do 150 mg na dobę². Preparat Palexia retard rozpoczyna się od 25 mg nie częściej niż raz na 24 godziny i nie zaleca się na początku dawki dobowej większej niż 50 mg⁶, Adoben od 50 mg raz na 24 godziny z tym samym limitem dobowym 50 mg⁷, a Binatta od 25 lub 50 mg raz na 24 godziny, również do 50 mg na dobę⁵. W łagodnych zaburzeniach czynności wątroby oraz w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek dostosowanie dawki nie jest wymagane, a w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby lub nerek leku nie badano i nie zaleca się jego stosowania⁴.

U pacjentów w podeszłym wieku dostosowanie dawki zasadniczo nie jest konieczne, ale ze względu na większe prawdopodobieństwo pogorszonej czynności nerek i wątroby dawkę dobiera się ostrożnie³. Leczenia nie należy prowadzić dłużej niż to konieczne, a przy jego kończeniu dawkę zwykle zmniejsza się stopniowo, aby zapobiec objawom odstawienia^1,4.

Istotne przeciwwskazania do stosowania tapentadolu

Stany, w których przeciwwskazani są agoniści receptora opioidowego μ

Tapentadolu nie wolno stosować w sytuacjach, w których przeciwwskazane są leki z grupy agonistów receptora opioidowego μ, czyli między innymi u pacjentów z istotną depresją oddechową w pomieszczeniach pozbawionych nadzoru medycznego lub przy braku sprzętu resuscytacyjnego oraz u pacjentów z ostrą lub ciężką astmą oskrzelową albo z hiperkapnią^1,4.

Niedrożność jelit lub jej podejrzenie

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z niedrożnością jelit oraz w razie samego podejrzenia niedrożności^3,2. Charakterystyka preparatu Binatta precyzuje to przeciwwskazanie jako niedrożność porażenną jelit lub jej podejrzenie⁵.

Ostre zatrucie substancjami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy

Tapentadolu nie wolno podawać pacjentom z ostrym zatruciem alkoholem, lekami nasennymi, ośrodkowo działającymi lekami przeciwbólowymi lub substancjami psychoaktywnymi^8,1.

Środki ostrożności przy wydawaniu tapentadolu

Tolerancja, uzależnienie i zaburzenia związane ze stosowaniem opioidów

Wielokrotne podawanie tapentadolu może prowadzić do tolerancji, uzależnienia fizycznego i psychicznego oraz zaburzeń związanych ze stosowaniem opioidów, a nadużycie lub świadome niewłaściwe użycie może zakończyć się przedawkowaniem albo zgonem. Większa dawka i dłuższy czas leczenia zwiększają to ryzyko, podobnie jak zaburzenia związane z używaniem substancji w wywiadzie własnym lub rodzinnym, aktualne palenie tytoniu oraz inne zaburzenia psychiczne w wywiadzie, takie jak ciężkie zaburzenie depresyjne, zaburzenia lękowe i zaburzenia osobowości^1,3. Pacjenta trzeba obserwować pod kątem zachowań związanych z poszukiwaniem leku, na przykład zbyt wczesnego zgłaszania się po nowy zapas, a przegląd ten obejmuje także równocześnie stosowane opioidy i leki psychoaktywne, w tym pochodne benzodiazepiny⁴.

Depresja oddechowa

W dużych dawkach oraz u pacjentów wrażliwych na działanie agonistów receptora opioidowego μ tapentadol może powodować zależną od dawki depresję oddechową, dlatego u chorych z zaburzeniami czynności oddechowych należy rozważyć inny opioidowy lek przeciwbólowy, a jeśli tapentadol jest konieczny, stosować go wyłącznie pod ścisłym nadzorem medycznym w możliwie najmniejszej skutecznej dawce^6,5.

Jednoczesne stosowanie benzodiazepin i innych leków uspokajających

Połączenie tapentadolu z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub substancje do nich podobne, może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i śmierć. Takie skojarzenie należy zarezerwować dla pacjentów, u których nie ma innej możliwości leczenia, rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obu leków, ograniczyć czas jednoczesnego stosowania do niezbędnego minimum i ściśle monitorować chorego. Charakterystyki wprost zalecają poinformowanie pacjenta i jego opiekunów o objawach depresji oddechowej i nadmiernej sedacji^2,4.

Ryzyko drgawek

Tapentadolu nie oceniano systematycznie u pacjentów z napadami drgawek, ponieważ wykluczano ich z badań klinicznych, i podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora opioidowego μ nie zaleca się jego stosowania u osób z napadami drgawek w wywiadzie lub ze zwiększonym ryzykiem drgawek. Ryzyko rośnie dodatkowo u pacjentów przyjmujących inne leki obniżające próg drgawkowy^1,5.

Objawy odstawienne i zakaz nagłego przerwania leczenia

Po nagłym przerwaniu stosowania tapentadolu mogą wystąpić objawy odstawienne, dlatego charakterystyki postaci o przedłużonym uwalnianiu wprost polecają lekarzom unikanie nagłego odstawienia leku i stopniowe zmniejszanie dawki, gdy pacjent nie wymaga już leczenia^4,3. Dotyczy to również postaci o natychmiastowym uwalnianiu, przy których zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki przed zakończeniem leczenia².

Tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie wolno dzielić ani żuć

Aby zachować mechanizm przedłużonego uwalniania, tabletkę trzeba połknąć w całości, popijając wystarczającą objętością płynu, i nie wolno jej dzielić ani żuć^3,4. Uwagi wymaga preparat Binatta, którego charakterystyka w opisie postaci farmaceutycznej podaje, że tabletki mają linię podziału po obu stronach i można je podzielić na równe dawki, a w opisie sposobu podawania zaleca, aby tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie dzielić ani nie żuć – linia podziału widoczna na tabletce nie jest więc podstawą do doradzania pacjentowi dzielenia tego leku⁵. Warto też uprzedzić pacjenta, że otoczka tabletki może nie zostać całkowicie strawiona i bywa widoczna w stolcu, co nie ma znaczenia klinicznego, ponieważ substancja czynna została już wcześniej wchłonięta⁶.

Stosowanie u dzieci

Roztwór doustny Palexia u dzieci może być stosowany jedynie w szpitalu, gdzie znajduje się odpowiedni sprzęt umożliwiający wspomaganie oddychania². Dawki maksymalnej nie wolno przekraczać u dzieci i młodzieży z otyłością, których nie oceniano systematycznie i którzy wymagają ścisłego monitorowania, a u pacjentów z wysokim wskaźnikiem masy ciała dawka maksymalna nie może przekraczać dawki wyliczonej dla masy ciała odpowiadającej 97,5 percentyla w danej grupie wiekowej^4,2. U dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby żadnej z postaci nie badano i nie zaleca się jej stosowania³.

Uraz głowy i zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe

Tapentadolu nie należy stosować u pacjentów szczególnie wrażliwych na wewnątrzczaszkowy skutek zatrzymania dwutlenku węgla, czyli z objawami zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zaburzeniami świadomości lub w śpiączce. Opioidowe leki przeciwbólowe mogą też przysłaniać obraz kliniczny po urazie głowy, dlatego u tych chorych oraz u pacjentów z guzami mózgu wymagana jest ostrożność^9,1.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono odpowiednio 2-krotny i 4,5-krotny wzrost ekspozycji układowej na tapentadol, dlatego przy umiarkowanych zaburzeniach konieczna jest ostrożność, zwłaszcza na początku terapii. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby oraz w ciężkich zaburzeniach czynności nerek leku nie badano i nie zaleca się jego stosowania^5,1.

Choroby dróg żółciowych i trzustki

Agoniści receptora opioidowego μ mogą powodować skurcz zwieracza Oddiego, dlatego u pacjentów z chorobami dróg żółciowych, w tym z ostrym zapaleniem trzustki, tapentadol stosuje się ostrożnie^6,10.

Zaburzenia oddychania w czasie snu

Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania w czasie snu, w tym centralny bezdech senny i niedotlenienie podczas snu, a ryzyko centralnego bezdechu sennego zależy od dawki. U pacjentów, u których taki bezdech występuje, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów^4,2.

Substancje pomocnicze

Wszystkie postacie tabletek zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy^1,3. Roztwór doustny zawiera benzoesan sodu i glikol propylenowy – w 25 ml, czyli w pojedynczej dawce maksymalnej, znajduje się 59 mg benzoesanu sodu (2,36 mg/ml) oraz 48 mg glikolu propylenowego (2 mg/ml), a sól kwasu benzoesowego może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków do 4. tygodnia życia².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Tapentadol może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ niekorzystnie oddziałuje na czynność ośrodkowego układu nerwowego. Należy tego oczekiwać zwłaszcza na początku leczenia, po każdej zmianie dawki oraz przy jednoczesnym spożyciu alkoholu lub przyjmowaniu leków uspokajających, a pacjenta trzeba ostrzec i poinformować, czy prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn jest w jego przypadku dozwolone^1,5.

Interakcje tapentadolu

Inhibitory MAO + tapentadol

Należy unikać stosowania tapentadolu u pacjentów przyjmujących inhibitory oksydazy monoaminowej oraz u tych, którzy przyjmowali je w ciągu ostatnich 14 dni, ponieważ możliwe zwiększenie stężenia noradrenaliny w synapsach grozi działaniami niepożądanymi ze strony układu krążenia, w tym przełomem nadciśnieniowym^4,1. Charakterystyki umieszczają tę informację wśród interakcji, a nie wśród przeciwwskazań, ale 14-dniowy odstęp obowiązuje tak samo⁵.

Benzodiazepiny, inne leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy i alkohol + tapentadol

Jednoczesne stosowanie tapentadolu z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny, oraz z innymi środkami hamującymi czynność układu oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego, czyli innymi opioidami, lekami przeciwkaszlowymi, leczeniem substytucyjnym, barbituranami, lekami przeciwpsychotycznymi, lekami przeciwhistaminowymi blokującymi receptor H1 oraz alkoholem, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i śmierci wskutek addycyjnego działania hamującego na ośrodkowy układ nerwowy. Rozważając takie skojarzenie, należy zmniejszyć dawkę jednego lub obu leków i ograniczyć czas jednoczesnego stosowania^3,5.

Gabapentyna i pregabalina + tapentadol

Jednoczesne stosowanie opioidów i gabapentynoidów zwiększa ryzyko przedawkowania opioidów, depresji oddechowej i zgonu^2,4.

Leki serotoninergiczne + tapentadol

Podczas jednoczesnego stosowania tapentadolu z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, notowano zespół serotoninowy. Rozpoznanie nasuwa jeden z objawów – spontaniczny klonus, klonus indukowany lub oczny z pobudzeniem albo obrzękiem, drżenie z hiperrefleksją, a także nadciśnienie z temperaturą ciała powyżej 38°C i indukowanym klonusem ocznym. Odstawienie leków serotoninergicznych zwykle przynosi szybką poprawę^1,6. Charakterystyka preparatu Binatta opisuje te same kryteria, wymieniając klonus indukowany lub oczny z pobudzeniem albo obfitym poceniem oraz wzmożone napięcie mięśniowe z temperaturą ciała powyżej 38°C⁵.

Leki obniżające próg drgawkowy + tapentadol

Tapentadol może wywoływać drgawki i nasilać działanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, leków przeciwpsychotycznych oraz innych leków, które wywołują drgawki przez obniżenie progu drgawkowego^8,2.

Buprenorfina i leki o mieszanym działaniu agonistyczno-antagonistycznym + tapentadol

Ostrożności wymaga jednoczesne podawanie tapentadolu z lekami o mieszanych właściwościach agonistycznych i antagonistycznych wobec receptora opioidowego μ, takimi jak pentazocyna i nalbufina, oraz z częściowymi agonistami tego receptora, czyli buprenorfiną. U pacjentów przyjmujących buprenorfinę w leczeniu uzależnienia od opioidów, u których konieczne staje się podanie pełnego agonisty z powodu ostrego bólu, należy rozważyć inne postępowanie, na przykład czasowe przerwanie buprenorfiny, ponieważ przy takim skojarzeniu opisywano konieczność użycia większej dawki pełnego agonisty i potrzebę ciągłej kontroli pacjenta pod kątem depresji oddechowej^1,5.

Ketokonazol, flukonazol i kwas meklofenamowy + tapentadol

Głównym szlakiem eliminacji tapentadolu jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez transferazę urydynodifosforanową, zwłaszcza izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7, dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów tych izoenzymów może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na tapentadol^4,3.

Ryfampicyna, fenobarbital i dziurawiec zwyczajny + tapentadol

Rozpoczynanie i kończenie stosowania silnych induktorów enzymatycznych, takich jak ryfampicyna, fenobarbital i dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), wymaga ostrożności, ponieważ może odpowiednio zmniejszyć skuteczność tapentadolu albo zwiększyć ryzyko działań niepożądanych^5,1.

Leki przeciwcholinergiczne + tapentadol

Charakterystyki preparatów Palexia, Palexia retard i Palexia w postaci roztworu doustnego ostrzegają, że jednoczesne podawanie z lekami przeciwcholinergicznymi lub o działaniu przeciwcholinergicznym, takimi jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwhistaminowe, leki przeciwpsychotyczne, leki zwiotczające mięśnie i leki stosowane w chorobie Parkinsona, może nasilać działania niepożądane o charakterze przeciwcholinergicznym^1,3,2. Charakterystyki preparatów Adoben i Binatta tej interakcji nie wymieniają.

Naproksen i probenecyd + tapentadol

W badaniach farmakokinetycznych naproksen i probenecyd stosowane po 500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni zwiększały ekspozycję na tapentadol odpowiednio o 17% i 57%, jednak nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na jego stężenie w surowicy. Podobnie bez znaczenia klinicznego okazał się wpływ metoklopramidu i omeprazolu na wchłanianie tapentadolu^6,4.

Działania niepożądane tapentadolu

Nudności, wymioty i zaparcia

Działania ze strony przewodu pokarmowego należą do najczęstszych, ale ich układ zależy od postaci. Po postaciach o natychmiastowym uwalnianiu bardzo często () występują nudności i wymioty, a często () zaparcia, biegunka, dyspepsja i suchość w jamie ustnej^1,2. Po tabletkach o przedłużonym uwalnianiu bardzo często () występują nudności i zaparcia, a wymioty, biegunka i dyspepsja są częste ()^3,5. Dyskomfort w obrębie jamy brzusznej jest działaniem niezbyt częstym (), a zaburzone opróżnianie żołądka rzadkim ()⁴.

Zawroty głowy, senność i bóle głowy

Zawroty głowy, senność i bóle głowy są działaniem bardzo częstym () we wszystkich postaciach^1,4. Po postaciach o natychmiastowym uwalnianiu często () występuje drżenie, a niezbyt często () zaburzenia uwagi, pogorszenie pamięci, uczucie zbliżającego się zasłabnięcia, uspokojenie polekowe, ataksja, dyzartria, niedoczulica, parestezje i mimowolne skurcze mięśni². Po tabletkach o przedłużonym uwalnianiu często () występują zaburzenia uwagi, drżenie i mimowolne skurcze mięśni, a niezbyt często () zaburzenia przytomności, pogorszenie pamięci, omdlenia, uspokojenie polekowe, zaburzenia równowagi, dyzartria, niedoczulica i parestezje^6,5.

⚠ Depresja oddechowa

Depresja oddechowa jest najgroźniejszym działaniem niepożądanym tapentadolu i ma inną przypisaną częstość w obu profilach uwalniania. W charakterystykach postaci o natychmiastowym uwalnianiu jest działaniem niezbyt częstym () i występuje razem ze zmniejszoną saturacją tlenem oraz dusznością, przy czym roztwór doustny wymienia sedację, depresję oddechową i reakcje alergiczne wprost jako najcięższe działania niepożądane^1,2. W charakterystykach tabletek o przedłużonym uwalnianiu depresja oddechowa jest działaniem rzadkim (), natomiast duszność występuje w tych preparatach często ()^3,4,5.

⚠ Drgawki i zaburzenia przytomności

Drgawki są działaniem rzadkim () we wszystkich postaciach i występują razem z nieprawidłową koordynacją^1,5. Zaburzenia przytomności są w postaciach o natychmiastowym uwalnianiu działaniem rzadkim ()², a w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu niezbyt częstym ()⁹. Uczucie zbliżającego się zasłabnięcia jest odwrotnie – niezbyt częste () w postaciach o natychmiastowym uwalnianiu i rzadkie () w postaciach o przedłużonym uwalnianiu^1,6.

⚠ Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja

Nadwrażliwość na lek jest w charakterystykach postaci o natychmiastowym uwalnianiu działaniem rzadkim ()^1,2, a w charakterystykach tabletek o przedłużonym uwalnianiu niezbyt częstym ()^3,4,5. Wszystkie charakterystyki dodają w przypisie do tej pozycji, że po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego, anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego, bez przypisania im osobnej kategorii częstości⁵.

Uzależnienie od leku i zespół odstawienny

Wielokrotne stosowanie tapentadolu może prowadzić do uzależnienia od leku nawet w dawkach terapeutycznych, a ryzyko zależy od czynników występujących u danego pacjenta, dawkowania i czasu trwania leczenia opioidami^1,6. W tabelach działań niepożądanych uzależnienie od leku jest w postaciach o natychmiastowym uwalnianiu działaniem niezbyt częstym ()², a w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu rzadkim ()⁴. Zespół odstawienny jest działaniem niezbyt częstym () w obu profilach uwalniania^5,1. Badania kliniczne, w których postać o natychmiastowym uwalnianiu stosowano do 90 dni, a postać o przedłużonym uwalnianiu do roku, wykazały niewiele dowodów na objawy odstawienne po nagłym odstawieniu leku i zwykle klasyfikowano je jako łagodne, mimo to pacjenta należy uważnie obserwować^1,3.

Zaburzenia psychiczne

Profil psychiczny różni się między postaciami. W charakterystykach postaci o natychmiastowym uwalnianiu często () występują lęk, stan splątania, halucynacje, zaburzenia snu i niezwykłe marzenia senne, a niezbyt często () nastrój depresyjny, dezorientacja, pobudzenie, nerwowość, niepokój ruchowy i nastrój euforyczny^1,2. W charakterystykach tabletek o przedłużonym uwalnianiu często () występują lęk, nastrój depresyjny, zaburzenia snu, nerwowość i niepokój ruchowy, a niezbyt często () dezorientacja, stan splątania, pobudzenie, zaburzenia percepcji, niezwykłe marzenia senne i nastrój euforyczny – halucynacje nie są w nich wymieniane^3,5. Nieprawidłowe myślenie jest działaniem rzadkim ()⁴, a majaczenie ma nieznaną częstość () i po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowywano je u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak nowotwór i podeszły wiek^1,10.

Zaburzenia serca i naczyniowe

Nagłe zaczerwienienie twarzy jest działaniem częstym (), a zmniejszenie ciśnienia tętniczego niezbyt częstym () niezależnie od postaci^1,5. Zaburzenia rytmu serca są przypisane inaczej w obu profilach – w postaciach o natychmiastowym uwalnianiu zwiększenie częstości rytmu serca i kołatanie serca są niezbyt częste (), a zmniejszenie częstości rytmu serca rzadkie ()², natomiast w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu wszystkie trzy, czyli zwiększenie i zmniejszenie częstości rytmu serca oraz kołatanie serca, są niezbyt częste ()^6,4.

Zaburzenia skóry

Świąd, nadmierne pocenie się i wysypka są działaniem częstym (), a pokrzywka niezbyt częstym () we wszystkich postaciach^1,4.

Zaburzenia mikcji i dysfunkcja seksualna

Zaburzenia mikcji i częstomocz są działaniem niezbyt częstym () niezależnie od postaci^2,5. Dysfunkcja seksualna jako niezbyt częste () działanie niepożądane jest wymieniana wyłącznie w charakterystykach tabletek o przedłużonym uwalnianiu^3,8.

Osłabienie, zmęczenie i inne objawy ogólne

Astenia, zmęczenie i uczucie zmiany temperatury ciała są działaniem częstym () we wszystkich postaciach¹. W tabletkach o przedłużonym uwalnianiu do tej samej kategorii częstych () należą dodatkowo suchość błon śluzowych i obrzęki, podczas gdy w postaciach o natychmiastowym uwalnianiu obrzęki są działaniem niezbyt częstym ()^5,2. Uczucie nienormalności i drażliwość są niezbyt częste (), a uczucie upojenia alkoholowego i uczucie odprężenia mają w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu częstość rzadką (), natomiast w postaciach o natychmiastowym uwalnianiu niezbyt częstą ()^6,1.

Zmniejszenie apetytu, spadek masy ciała i objawy mięśniowe

Zmniejszenie apetytu jest działaniem częstym () niezależnie od postaci¹. Spadek masy ciała jako niezbyt częste () działanie niepożądane wymieniają wyłącznie charakterystyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu^4,5, natomiast kurcze mięśni jako częste () i uczucie ociężałości jako niezbyt częste () występują tylko w charakterystykach postaci o natychmiastowym uwalnianiu^1,2.

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia widzenia są działaniem niezbyt częstym () we wszystkich postaciach^2,3.

Myśli samobójcze u pacjentów z bólem przewlekłym

Ryzyko myśli samobójczych i samobójstwa jest większe u pacjentów z bólem przewlekłym, a stosowanie substancji o wyraźnym wpływie na układ monoaminergiczny wiąże się ze wzrostem ryzyka samobójstw u pacjentów z depresją, zwłaszcza na początku leczenia. Dane z badań klinicznych i zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu nie dostarczyły jednak dowodów na zwiększone ryzyko w przypadku samego tapentadolu^4,1.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a tapentadol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych doświadczenia ze stosowaniem tapentadolu u kobiet w ciąży są bardzo ograniczone. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania teratogennego, ale przy dawkach wywołujących nasilone działanie farmakodynamiczne stwierdzano opóźnienie rozwoju i działanie embriotoksyczne, a wpływ na rozwój pourodzeniowy występował już przy dawce niewywołującej dających się zaobserwować działań niepożądanych. Tapentadolu nie należy stosować w ciąży, chyba że potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu^1,4.

Długotrwałe stosowanie opioidów przez matkę w czasie ciąży może wpływać na rozwijający się płód i skutkować noworodkowym zespołem odstawiennym, który zagraża życiu, jeśli nie zostanie rozpoznany i leczony, dlatego odtrutka powinna być gotowa do podania noworodkowi⁵. Nie zaleca się stosowania tapentadolu podczas porodu ani bezpośrednio przed nim, a noworodki matek przyjmujących ten lek należy obserwować w kierunku depresji oddechowej^3,2.

Karmienie piersią a tapentadol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brakuje danych o przenikaniu tapentadolu do mleka kobiecego, natomiast badanie u osesków szczurzych ssących mleko samic otrzymujących tapentadol wskazuje, że substancja przenika do mleka. Ryzyka dla dziecka karmionego piersią nie można więc wykluczyć i tapentadolu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią^1,4,5.

Produkty handlowe z tapentadolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Adoben	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 50 mg	Rpw
Adoben	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 100 mg	Rpw
Adoben	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 150 mg	Rpw
Adoben	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 200 mg	Rpw
Adoben	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 250 mg	Rpw
Binatta	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 25 mg	Rpw
Palexia	tabletki powlekane 100 mg	Rpw
Palexia	roztwór doustny 4 mg/ml	Rpw
Palexia retard	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 50 mg	Rpw
Palexia retard	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 100 mg	Rpw