Werapamil

Niedihydropirydynowy antagonista wapnia (chlorowodorek werapamilu), stosowany w kardiologii jako lek obniżający ciśnienie, przeciwdławicowy i przeciwarytmiczny. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych. W odróżnieniu od pochodnych dihydropirydyny werapamil silnie zwalnia przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym, dzięki czemu działa też przeciwarytmicznie na częstoskurcze nadkomorowe oraz migotanie i trzepotanie przedsionków.

Werapamil występuje w dwóch rodzajach tabletek doustnych. Tabletki powlekane o niemodyfikowanym uwalnianiu (Isoptin 40 i Isoptin 80) działają krócej i przyjmuje się je zwykle trzy lub cztery razy na dobę, a jako jedyne mogą być stosowane u dzieci i młodzieży w zaburzeniach rytmu serca. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Isoptin SR 120 mg oraz Isoptin SR-E 240 240 mg) uwalniają substancję czynną stopniowo, przez co wystarcza jedna lub dwie dawki na dobę, i są przeznaczone wyłącznie dla dorosłych.

Działanie werapamilu

Werapamil należy do antagonistów wapnia, czyli leków hamujących napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśniówki gładkiej naczyń. Jest przedstawicielem grupy niedihydropirydynowej, która – inaczej niż pochodne dihydropirydyny działające głównie na naczynia – wyraźnie wpływa na sam mięsień sercowy i jego układ przewodzący. Dzięki temu werapamil nie tylko rozszerza naczynia i obniża ciśnienie, ale też zwalnia czynność serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, co wykorzystuje się w leczeniu zaburzeń rytmu.

Zmniejszając napływ wapnia przez wolne kanały, werapamil zwalnia przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym i wydłuża jego okres refrakcji, przez co ogranicza częstość pracy komór w migotaniu i trzepotaniu przedsionków oraz może przerwać napadowy częstoskurcz nadkomorowy. Lek nie wpływa natomiast na przewodzenie dodatkowymi drogami¹.

Farmakologia

Werapamil hamuje przechodzenie jonów wapnia (i być może jonów sodu) przez wolne kanały do wnętrza komórek mięśnia sercowego oraz komórek mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych. Przeciwarytmiczne działanie werapamilu wynika z jego wpływu na wolny kanał w komórkach układu przewodzącego serca².

Generowanie sygnałów elektrycznych przez węzeł zatokowo-przedsionkowy i przedsionkowo-komorowy zależy w istotnym stopniu od napływu wapnia przez wolny kanał. Hamując ten napływ, werapamil zwalnia przewodzenie przedsionkowo-komorowe i wydłuża czas trwania efektywnego okresu refrakcji w węźle przedsionkowo-komorowym, co zmniejsza częstość skurczów komór u pacjentów z trzepotaniem lub migotaniem przedsionków. Przerywając pobudzenie nawrotne w węźle przedsionkowo-komorowym, werapamil może przywrócić prawidłowy rytm zatokowy u pacjentów z napadowym częstoskurczem nadkomorowym, nie wywiera jednak działania na przewodzenie dodatkowymi drogami².

Werapamil zmniejsza obciążenie następcze i kurczliwość mięśnia sercowego. U większości pacjentów, w tym z organiczną chorobą serca, ujemne działanie inotropowe jest równoważone zmniejszeniem obciążenia następczego, ale u pacjentów z umiarkowanie ciężkim do ciężkiego zaburzeniem czynności serca (ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej powyżej 20 mmHg, frakcja wyrzutowa poniżej 30%) można zaobserwować ostre pogorszenie niewydolności serca¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym ponad 90% werapamilu szybko wchłania się z jelita cienkiego, jednak lek podlega nasilonemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę. Po pojedynczej dawce biodostępność postaci o niemodyfikowanym uwalnianiu wynosi około 22%, a postaci o przedłużonym uwalnianiu około 33%, przy czym podczas podawania dawek wielokrotnych zwiększa się około dwukrotnie. Pokarm nie ma wpływu na biodostępność werapamilu³.

Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu obserwuje się po 1–2 godzinach po podaniu produktu o niemodyfikowanym uwalnianiu oraz po 4–5 godzinach po podaniu produktu o przedłużonym uwalnianiu. Werapamil ulega szerokiej dystrybucji w tkankach, a objętość dystrybucji wynosi od 1,8 do 6,8 l/kg mc. u zdrowych osób. Werapamil wiąże się z białkami osocza w około 90%³.

Werapamil jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przy udziale izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18. Spośród dwunastu zidentyfikowanych metabolitów tylko norwerapamil ma znaczące działanie farmakologiczne, odpowiadające około 20% działania leku macierzystego¹.

Po podaniu doustnym okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi od trzech do siedmiu godzin. Około 50% podanej dawki jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin, a 70% w ciągu pięciu dni, przy czym w postaci niezmienionej wydala się przez nerki jedynie około 3 do 4% dawki. Z kałem wydalane jest do 16% dawki². Okres półtrwania werapamilu jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na mniejszy klirens po podaniu doustnym i większą objętość dystrybucji, natomiast zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na farmakokinetykę leku. Werapamilu nie można w istotnym stopniu usunąć drogą hemodializy³.

Wskazania leków z werapamilem

Wszystkie preparaty werapamilu są wydawane na receptę i mają te same wskazania, różnią się natomiast dozwoloną grupą wiekową. Werapamil stosuje się w nadciśnieniu tętniczym, w chorobie wieńcowej oraz w zaburzeniach rytmu serca.

W chorobie wieńcowej wskazaniem jest przewlekła stabilna dławica piersiowa, niestabilna dławica piersiowa (z narastającym bólem lub z bólem w spoczynku), dławica Prinzmetala oraz dławica po zawale mięśnia sercowego bez niewydolności serca, gdy nie jest wskazane stosowanie leków β-adrenolitycznych. Wśród zaburzeń rytmu werapamil stosuje się w napadowym częstoskurczu nadkomorowym oraz w migotaniu i trzepotaniu przedsionków z szybkim przewodzeniem przedsionkowo-komorowym, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Wolffa-Parkinsona-White’a (WPW) lub zespołem Lowna-Ganonga-Levine’a (LGL)¹.

Tabletki powlekane Isoptin 40 i Isoptin 80 mogą być stosowane u dorosłych, młodzieży i dzieci, przy czym u dzieci wyłącznie w zaburzeniach rytmu serca². Tabletki o przedłużonym uwalnianiu Isoptin SR i Isoptin SR-E 240 są przeznaczone wyłącznie dla dorosłych – u dzieci należy stosować produkty o niemodyfikowanym uwalnianiu^3,4.

Dawkowanie werapamilu

Dawkę werapamilu dobiera się indywidualnie w zależności od nasilenia choroby. We wszystkich wskazaniach dobowa dawka wynosi zazwyczaj od 240 mg do 360 mg, a podczas długotrwałego stosowania nie powinna przekraczać 480 mg. Po długim stosowaniu leku nie wolno gwałtownie odstawiać – zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Tabletki połyka się w całości, popijając płynem, najlepiej w trakcie lub bezpośrednio po posiłku.

Grupa i postać	Dawka	Maksymalnie na dobę
Dorośli i młodzież powyżej 50 kg mc., nadciśnienie tętnicze (tabletki powlekane)	120–480 mg na dobę w 3 dawkach podzielonych	480 mg
Dorośli i młodzież powyżej 50 kg mc., choroba wieńcowa i zaburzenia rytmu (tabletki powlekane)	120–480 mg na dobę w 3 lub 4 dawkach podzielonych	480 mg
Dzieci do 6 lat, tylko zaburzenia rytmu (tabletki powlekane)	80–120 mg na dobę w 2 lub 3 dawkach podzielonych	120 mg
Dzieci od 6 do 14 lat, tylko zaburzenia rytmu (tabletki powlekane)	80–360 mg na dobę w 2, 3 lub 4 dawkach podzielonych	360 mg
Dorośli powyżej 50 kg mc. (tabletki o przedłużonym uwalnianiu)	120–480 mg na dobę w 1 lub 2 dawkach podzielonych	480 mg
Pacjenci z niewydolnością wątroby lub w podeszłym wieku	rozpocząć od małych dawek, stosując tabletki powlekane 40 mg lub 80 mg	dostosować indywidualnie

Tabletki powlekane 40 mg przeznaczone są dla pacjentów odpowiadających na małe dawki, na przykład z niewydolnością wątroby lub w podeszłym wieku. Pacjenci wymagający większych dawek (240–480 mg na dobę) powinni otrzymywać Isoptin 80, Isoptin SR lub Isoptin SR-E 240¹.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu przyjmuje się zwykle w dawce 1 lub 2 tabletki raz lub dwa razy na dobę. Jeśli konieczne jest zastosowanie dawki 120 mg, należy podać Isoptin SR 120 mg zamiast Isoptin SR-E 240^3,4. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm leku jest zaburzony, przez co werapamil działa silniej i dłużej, dlatego leczenie rozpoczyna się od małych dawek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować stan chorego².

Istotne przeciwwskazania do stosowania werapamilu

Wstrząs kardiogenny

Werapamil jest przeciwwskazany u pacjentów we wstrząsie kardiogennym¹.

Blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego lub trzeciego stopnia, z wyjątkiem pacjentów ze sprawnym stymulatorem serca².

Zespół chorego węzła zatokowego

Werapamil jest przeciwwskazany u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego, z wyjątkiem pacjentów ze sprawnym stymulatorem serca¹.

Niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową

Lek jest przeciwwskazany w niewydolności serca ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej poniżej 35% lub z ciśnieniem zaklinowania w tętnicy płucnej powyżej 20 mmHg, o ile niewydolność nie jest wtórna do częstoskurczu nadkomorowego ustępującego po leczeniu werapamilem³.

Migotanie lub trzepotanie przedsionków z dodatkową drogą przewodzenia

Werapamil jest przeciwwskazany w migotaniu lub trzepotaniu przedsionków z obecnością dodatkowej drogi przewodzenia, na przykład w zespole Wolffa-Parkinsona-White’a (WPW) lub zespole Lowna-Ganonga-Levine’a (LGL). Podanie werapamilu tym pacjentom grozi wystąpieniem tachyarytmii komorowej, w tym migotania komór².

Jednoczesne stosowanie iwabradyny

Werapamil jest przeciwwskazany podczas jednoczesnego przyjmowania iwabradyny ze względu na addycyjne, spowalniające czynność serca działanie obu leków⁴.

Środki ostrożności przy wydawaniu werapamilu

Ostry zawał mięśnia sercowego

U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego powikłanym rzadkoskurczem, znacznym niedociśnieniem tętniczym lub zaburzeniami czynności lewej komory werapamil stosuje się z zachowaniem ostrożności¹.

Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia i bradykardia

Werapamil działa na węzeł przedsionkowo-komorowy i zatokowo-przedsionkowy oraz wydłuża czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego, dlatego u pacjentów z blokiem pierwszego stopnia lub blokiem pęczka Hisa należy zachować ostrożność. W rzadkich przypadkach lek może powodować blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, rzadkoskurcz, a w skrajnych przypadkach asystolię, zwłaszcza u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego².

Niewydolność serca

Niewydolność serca u pacjentów z frakcją wyrzutową powyżej 35% należy wyrównać przed rozpoczęciem stosowania werapamilu i utrzymywać odpowiednie leczenie przez cały czas terapii³.

Zaburzenia przewodzenia nerwowo-mięśniowego

Werapamil należy stosować ostrożnie w chorobach powodujących zaburzenia przewodzenia nerwowo-mięśniowego, takich jak miastenia, zespół Lamberta i Eatona oraz późne stadia dystrofii mięśniowej Duchenne’a, ponieważ lek może nasilać działanie leków blokujących przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe¹.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby werapamil działa silniej i dłużej, dlatego leczenie rozpoczyna się od małych dawek i zachowuje szczególną ostrożność. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek również należy zachować ostrożność i dokładnie kontrolować ich stan, mimo że badania porównawcze nie wykazały wpływu niewydolności nerek na farmakokinetykę leku³.

Zawartość substancji pomocniczych

Tabletki Isoptin 40, Isoptin 80 i Isoptin SR zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, więc uznaje się je za wolne od sodu³. Tabletki Isoptin SR-E 240 zawierają 37,1 mg sodu w tabletce oraz żółcień chinolinową (E104), która u niektórych pacjentów może powodować reakcje alergiczne⁴.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Werapamil może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia, podczas zwiększania dawki, przy zmianie leku oraz przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu. Lek może zwiększać stężenie alkoholu we krwi i opóźniać jego wydalanie, przez co działanie alkoholu może być nasilone. Pacjent powinien ocenić własną reakcję na lek, zanim zacznie prowadzić pojazd¹.

Interakcje werapamilu

⚠ Leki β-adrenolityczne + werapamil

Jednoczesne stosowanie werapamilu i leków β-adrenolitycznych może wzajemnie nasilać działanie na układ krążenia, prowadząc do bloku przedsionkowo-komorowego wyższego stopnia, znaczniejszego zwolnienia czynności serca, wywołania niewydolności serca oraz nasilenia niedociśnienia. U pacjenta otrzymującego jednocześnie tymolol w kroplach do oczu i werapamil doustnie obserwowano bezobjawowy rzadkoskurcz². Werapamil zwiększa ponadto stężenie metoprololu i propranololu w osoczu u pacjentów z dławicą piersiową¹.

⚠ Digoksyna + werapamil

Werapamil zwiększa stężenie digoksyny w osoczu, dlatego podczas jednoczesnego stosowania obu leków należy zmniejszyć dawkę digoksyny².

⚠ Statyny + werapamil

Werapamil zwiększa stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, zwłaszcza symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny. Leczenie taką statyną u pacjenta stosującego werapamil rozpoczyna się od najmniejszej dawki, a jeśli werapamil dołącza się do już stosowanej statyny, należy rozważyć zmniejszenie jej dawki. Fluwastatyna, prawastatyna i rozuwastatyna nie są metabolizowane przez CYP3A4, więc prawdopodobieństwo interakcji jest mniejsze¹.

Iwabradyna + werapamil

Jednoczesne stosowanie werapamilu i iwabradyny jest przeciwwskazane ze względu na addycyjne, spowalniające czynność serca działanie obu leków³.

Leki hamujące lub pobudzające CYP3A4 + werapamil

Werapamil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, dlatego leki hamujące ten izoenzym, na przykład klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna czy rytonawir, mogą zwiększać jego stężenie w osoczu, natomiast leki pobudzające CYP3A4 mogą je zmniejszać. Ryfampicyna znacznie zmniejsza biodostępność werapamilu, przez co jego działanie obniżające ciśnienie może być słabsze².

Kolchicyna + werapamil

Werapamil, hamując CYP3A4 i glikoproteinę P, zwiększa stężenie kolchicyny, dlatego konieczne może być zmniejszenie jej dawki. Opisano przypadek porażenia (niedowładu czterokończynowego) po jednoczesnym zastosowaniu obu leków¹.

Dabigatran i inne doustne leki przeciwzakrzepowe + werapamil

Werapamil zwiększa narażenie na dabigatran, co może zwiększać ryzyko krwawień, dlatego dawka dabigatranu może wymagać zmniejszenia. Nasilenie interakcji zależy od postaci werapamilu i odstępu między dawkami – po podaniu postaci o niemodyfikowanym uwalnianiu godzinę przed dabigatranem jego stężenie maksymalne zwiększało się o około 180%¹, a po podaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu o około 90%³.

Kwas acetylosalicylowy + werapamil

Jednoczesne stosowanie werapamilu i kwasu acetylosalicylowego zwiększa skłonność do krwawień².

Sok grejpfrutowy i dziurawiec zwyczajny + werapamil

Sok grejpfrutowy zwiększa stężenie werapamilu w osoczu, dlatego nie należy go stosować z tym lekiem. Dziurawiec zwyczajny działa odwrotnie i zmniejsza stężenie werapamilu¹.

Lit + werapamil

Podczas jednoczesnego stosowania werapamilu i litu opisywano zarówno zwiększoną wrażliwość na lit z objawami neurotoksyczności, jak i zmniejszenie jego stężenia w surowicy, dlatego stan pacjenta należy dokładnie kontrolować².

Leki hipotensyjne + werapamil

Jednoczesne stosowanie werapamilu z lekami obniżającymi ciśnienie, moczopędnymi i rozszerzającymi naczynia nasila efekt hipotensyjny³.

Leki blokujące przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe + werapamil

Werapamil może nasilać działanie leków blokujących przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe (kuraropodobnych i depolaryzujących), dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki werapamilu lub tych leków¹.

Działania niepożądane werapamilu

Do najczęstszych działań niepożądanych werapamilu należą bóle i zawroty głowy, zaparcia, nudności i bóle brzucha, a także rzadkoskurcz, częstoskurcz, kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze, zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca, obrzęki obwodowe oraz uczucie zmęczenia.

⚠ Zaburzenia przewodzenia i rytmu serca

Rzadkoskurcz występuje często (), a częstoskurcz i kołatanie serca niezbyt często ()¹. Z nieznaną częstością () opisywano blok przedsionkowo-komorowy pierwszego, drugiego i trzeciego stopnia, niewydolność serca, zatrzymanie akcji węzła zatokowego, rzadkoskurcz zatokowy oraz asystolię².

Niedociśnienie tętnicze i zaczerwienienie skóry

Zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca oraz niedociśnienie tętnicze są działaniami częstymi ()¹.

Zaparcia i inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zaparcia i nudności występują często (), ból brzucha niezbyt często (), a wymioty rzadko ()¹. Z nieznaną częstością () opisywano dyskomfort w jamie brzusznej, przerost dziąseł oraz niedrożność jelit².

Bóle i zawroty głowy oraz inne zaburzenia układu nerwowego

Ośrodkowe zawroty głowy i bóle głowy występują często (), a parestezje i drżenia mięśniowe rzadko ()¹. Z nieznaną częstością () opisywano zaburzenia pozapiramidowe, porażenie w postaci niedowładu czterokończynowego oraz napady drgawkowe². Senność występuje rzadko (), szumy uszne również rzadko (), a obwodowe zawroty głowy z nieznaną częstością ()³.

⚠ Skurcz oskrzeli i duszność

Skurcz oskrzeli i duszność występują z nieznaną częstością ()¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwość

Nadmierne pocenie się występuje rzadko ()². Z nieznaną częstością () opisywano reakcje nadwrażliwości, obrzęk naczynioruchowy oraz ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa i Johnsona i rumień wielopostaciowy, a także łysienie, świąd, plamicę, wysypkę plamkowo-grudkową i pokrzywkę¹.

Obrzęki obwodowe i uczucie zmęczenia

Obrzęki obwodowe są działaniem częstym (), a uczucie zmęczenia niezbyt częstym ()¹.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i nerek

Z nieznaną częstością () opisywano bóle stawów, osłabienie siły mięśni, bóle mięśni oraz niewydolność nerek³.

Zaburzenia hormonalne i seksualne

Z nieznaną częstością () opisywano zaburzenia erekcji, mlekotok, ginekomastię oraz zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi. Hiperkaliemię oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych również obserwowano z nieznaną częstością ()².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a werapamil

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak jest danych z odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego działania na rozród, jednak nie zawsze pozwalają one przewidzieć reakcję u ludzi, dlatego werapamil należy stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Werapamil przenika przez barierę łożyska i był wykrywany w krwi pępowinowej¹.

Karmienie piersią a werapamil

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych werapamil i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, a względna dawka otrzymywana przez dziecko wynosi od 0,1 do 1% dawki doustnej przyjętej przez matkę. Nie można wykluczyć ryzyka u noworodków i niemowląt, dlatego ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych werapamil można stosować w okresie laktacji jedynie wtedy, gdy jest to istotne dla zdrowia matki².

Produkty handlowe z werapamilem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Isoptin 40	tabletki powlekane 40 mg	Rp
Isoptin 80	tabletki powlekane 80 mg	Rp
Isoptin SR	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 120 mg	Rp
Isoptin SR-E 240	tabletki o przedłużonym uwalnianiu 240 mg	Rp