Foliany

Foliany to grupa związków witaminy B₉ pełniących rolę koenzymów w przenoszeniu grup jednowęglowych. Termin obejmuje zarówno kwas foliowy (syntetyczna, w pełni utleniona forma stosowana w suplementach i żywności wzbogacanej), jak i foliany naturalne z żywności oraz formy zredukowane, przede wszystkim 5-metylotetrahydrofolian (5-MTHF), który jest główną postacią krążącą we krwi. Foliany stosuje się głównie w profilaktyce wad cewy nerwowej w okresie okołokoncepcyjnym, w leczeniu niedoboru i niedokrwistości megaloblastycznej oraz jako element uzupełniania diety.

Synonimy i nazewnictwo folianów

• Witamina B₉ – nazwa witaminowa całej grupy.
• Kwas foliowy – kwas pteroilomonoglutaminowy (pteroylmonoglutamic acid), syntetyczna forma utleniona.
• Folacyna – starsza nazwa zwyczajowa.
• Foliany – naturalne pochodne z żywności (poliglutaminiany).
• 5-MTHF – 5-metylotetrahydrofolian (5-methyltetrahydrofolate, L-metylofolian), aktywna forma krążąca. W preparatach dostępny jako sól wapniowa lub połączenie z glukozaminą.
• DFE – równoważnik folianów w diecie (dietary folate equivalent), jednostka uwzględniająca różną biodostępność form.

Działanie folianów

Foliany są koenzymami metabolizmu jednowęglowego – przenoszą i przekształcają grupy jednowęglowe niezbędne do syntezy zasad purynowych i pirymidynowych, a więc do produkcji DNA i podziału komórek. Ich niedobór najsilniej uderza w tkanki o szybkim obrocie komórkowym, co klinicznie objawia się niedokrwistością megaloblastyczną i zaburzeniami rozwoju zarodka.

Foliany uczestniczą w cyklu homocysteiny: 5-MTHF dostarcza grupę metylową do remetylacji homocysteiny w metioninę (z udziałem witaminy B₁₂ jako kofaktora syntazy metioninowej). Dlatego niedobór folianów podnosi stężenie homocysteiny, a suplementacja je obniża. Kwas foliowy, zanim wejdzie w te szlaki, musi zostać zredukowany przez reduktazę dihydrofolianową (DHFR) i przekształcony przez reduktazę metylenotetrahydrofolianową (MTHFR) do 5-MTHF. Badanie mechanistyczne na tkankach naczyniowych 218 operowanych pacjentów wykazało, że to naczyniowy 5-MTHF, a nie homocysteina, reguluje sprzężenie śródbłonkowej syntazy tlenku azotu i biodostępność tlenku azotu, przy czym polimorfizm MTHFR 677C>T determinuje stężenie 5-MTHF w ścianie naczynia¹. Jest to jednak przesłanka mechanistyczna, a nie dowód korzyści klinicznej.

Skuteczność kliniczna folianów

Czy kwas foliowy w ciąży zapobiega wadom cewy nerwowej?

Tak, i jest to najlepiej udokumentowane zastosowanie folianów. Przegląd systematyczny Cochrane obejmujący 5 badań randomizowanych (analiza wad cewy nerwowej na 6708 urodzeniach) wykazał, że okołokoncepcyjne przyjmowanie kwasu foliowego (samego lub z innymi witaminami i minerałami) zmniejsza ryzyko wad cewy nerwowej z ryzykiem względnym (RR) 0,31 (95-procentowy przedział ufności, CI, 0,17–0,58), przy dowodach ocenionych jako wysokiej jakości. Efekt ochronny dotyczył także nawrotów u kobiet z wcześniejszą ciążą powikłaną taką wadą (RR 0,34, CI 0,18–0,64) i był niezależny od dawki w zakresie od 400 µg wzwyż². Ten sam przegląd nie wykazał natomiast wpływu kwasu foliowego na rozszczep podniebienia, rozszczep wargi ani wrodzone wady serca, więc korzyść jest swoista dla cewy nerwowej, a nie ogólna „ochrona ciąży”².

Czy foliany obniżają stężenie homocysteiny?

Tak, obniżenie homocysteiny jest efektem pewnym i powtarzalnym. Metaanaliza danych indywidualnych 12 badań randomizowanych (1114 osób) wykazała, że kwas foliowy zmniejsza stężenie homocysteiny we krwi o 25% (CI 23–28%), z podobnym efektem w zakresie dawek 0,5–5 mg na dobę, czyli z plateau już przy dawce około 0,8 mg. Dodatek witaminy B₁₂ dawał kolejne 7% redukcji, a witamina B₆ nie miała istotnego wpływu³. Kluczowe zastrzeżenie: samo obniżenie homocysteiny jest efektem biochemicznym, a jego przełożenie na twarde punkty końcowe okazało się w większości pozorne (patrz niżej).

Czy foliany obniżają ryzyko udaru i chorób sercowo-naczyniowych?

Dowody są rozczarowujące i niespójne, a ewentualna korzyść ogranicza się do udaru. Metaanaliza 26 badań randomizowanych (58 804 uczestników) nie wykazała wpływu kwasu foliowego na chorobę sercowo-naczyniową (RR 0,98, CI 0,95–1,02), chorobę niedokrwienną serca (RR 1,03, CI 0,98–1,08) ani śmiertelność ogólną (RR 1,00, CI 0,96–1,04). Dla udaru odnotowano jedynie trend na granicy istotności (RR 0,93, CI 0,86–1,00, p=0,05), przy czym korzyść pojawiała się w populacjach bez obowiązkowej fortyfikacji żywności (RR 0,88, CI 0,81–0,96), a nie tam, gdzie fortyfikacja obowiązuje (RR 1,07, CI 0,92–1,25)⁴. Spójne z tym jest duże badanie randomizowane CSPPT: u 20 702 chińskich pacjentów z nadciśnieniem i niskim wyjściowym poziomem folianów dodanie kwasu foliowego 0,8 mg do enalaprylu zmniejszyło ryzyko pierwszego udaru (2,7% vs 3,4%, współczynnik ryzyka, HR, 0,79, CI 0,68–0,93), ale bez wpływu na zawał serca (HR 1,04, CI 0,60–1,82) i śmiertelność ogólną (HR 0,94, CI 0,81–1,10)⁵. Wnioski są więc ograniczone do populacji z niedoborem folianów i nie uzasadniają suplementacji sercowo-naczyniowej u osób dobrze zaopatrzonych.

Czy foliany wspomagają leczenie depresji?

Dowody są słabe i uzasadniają co najwyżej stosowanie folianów jako terapii wspomagającej, nie jako samodzielnego leczenia. Przegląd systematyczny z metaanalizą badań randomizowanych nie znalazł żadnego badania folianu ani metylfolianu w monoterapii wobec placebo. Istotną korzyść stwierdzono jedynie wtedy, gdy foliany (w dawce poniżej 5 mg na dobę) lub metylfolian (15 mg na dobę) dodawano do leczenia inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), a jakość wszystkich dowodów oceniono jako niską lub bardzo niską⁶. Foliany nie są zatem lekiem przeciwdepresyjnym, a ich rola pozostaje wspomagająca i niepewna.

Czy foliany zmniejszają ryzyko nowotworów?

Brak wiarygodnych dowodów, że suplementacja kwasu foliowego zmniejsza ryzyko nowotworów, i nie jest to wskazanie. Metaanaliza 13 badań randomizowanych (49 406 uczestników) nie wykazała istotnego wpływu na łączną zapadalność na nowotwory (RR 1,05, CI 0,99–1,11), raka jelita grubego (RR 1,01), prostaty, płuca, piersi ani nowotwory hematologiczne, a także na śmiertelność nowotworową (RR 1,02, CI 0,90–1,15). Jedynym istotnym pojedynczym wynikiem było mniejsze ryzyko czerniaka (RR 0,47, CI 0,23–0,94), co przy wielokrotnym testowaniu należy traktować z ostrożnością⁷. Kwestię ewentualnej promocji istniejących zmian nowotworowych przy nadmiarze omówiono w sekcji o bezpieczeństwie.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla folianów

Foliany mają szeroki zestaw oświadczeń zdrowotnych dopuszczonych w Unii Europejskiej. Dopuszczone oświadczenie oznacza, że Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA, European Food Safety Authority) uznał związek przyczynowo-skutkowy dla danej funkcji fizjologicznej, a nie że foliany leczą chorobę – to status regulacyjny, nie miara siły efektu klinicznego.

Oświadczenia funkcjonalne (art. 13(1) rozp. (WE) 1924/2006, dopuszczone rozp. (UE) 432/2012) obejmują udział folianów w:

• wzroście tkanki matczynej podczas ciąży,
• prawidłowej syntezie aminokwasów,
• prawidłowym wytwarzaniu krwi (krwiotworzeniu),
• prawidłowym metabolizmie homocysteiny,
• prawidłowych funkcjach psychologicznych,
• prawidłowym funkcjonowaniu układu odpornościowego,
• procesie podziału komórek,
• zmniejszeniu uczucia zmęczenia i znużenia.

Pełne brzmienie i status tych oświadczeń podaje rejestr⁸.

Osobno dopuszczono oświadczenie o zmniejszeniu ryzyka choroby (art. 14): „Dodatkowe spożycie kwasu foliowego zwiększa poziom folianów u matki. Niski poziom folianów u matki jest czynnikiem ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej u rozwijającego się płodu”. To jedyne oświadczenie folianowe odnoszące się wprost do redukcji ryzyka choroby i pokrywa się z najmocniejszym dowodem klinicznym⁹.

Bezpieczeństwo folianów

W dawkach suplementacyjnych foliany są dobrze tolerowane, a główne obawy dotyczą wysokiego spożycia kwasu foliowego, nie folianów z diety. Górny tolerowany poziom spożycia (UL) kwasu foliowego (z suplementów i żywności wzbogacanej) wynosi 1000 µg na dobę dla dorosłych¹⁰.

Podstawą tego limitu jest ryzyko maskowania niedoboru witaminy B₁₂. Wysokie dawki kwasu foliowego korygują niedokrwistość megaloblastyczną wspólną dla obu niedoborów, przez co mogą opóźnić rozpoznanie niedoboru B₁₂ i pozwolić na postęp jego nieodwracalnych powikłań neurologicznych. Dotyczy to zwłaszcza osób starszych i stosujących metforminę lub inhibitory pompy protonowej.

Sygnały dotyczące nowotworów pozostają niepewne. Metaanaliza RCT nie wykazała wzrostu łącznej zapadalności na nowotwory (RR 1,05, CI 0,99–1,11)⁷, ale hipoteza, że nadmiar kwasu foliowego może przyspieszać wzrost istniejących zmian przednowotworowych (np. gruczolaków jelita), nie została rozstrzygnięta i wymaga dłuższej obserwacji niż horyzont dostępnych badań.

Interakcje folianów

Metotreksat + foliany

Metotreksat jest antagonistą folianów – hamuje reduktazę dihydrofolianową, i na tym opiera się jego działanie przeciwnowotworowe oraz w chorobach zapalnych. W terapii niskodawkowej (np. reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca) kwas foliowy podaje się celowo, aby zmniejszyć toksyczność metotreksatu bez utraty skuteczności. W chemioterapii wysokodawkowej suplementacja folianów bez nadzoru może natomiast osłabić działanie leku, dlatego wymaga decyzji onkologa.

Leki przeciwpadaczkowe + foliany

Leki takie jak fenytoina, fenobarbital, prymidon i karbamazepina obniżają stężenie folianów, a wysokie dawki kwasu foliowego mogą z kolei zmniejszać stężenie tych leków i zwiększać ryzyko napadów. U kobiet w wieku rozrodczym leczonych przeciwpadaczkowo suplementacja folianów jest zalecana ze względu na ryzyko wad cewy nerwowej, ale wymaga kontroli stężenia leku.

Sulfasalazyna + foliany

Sulfasalazyna hamuje jelitowe wchłanianie folianów i ich metabolizm, co może prowadzić do niedoboru. U pacjentów leczonych przewlekle (nieswoiste zapalenia jelit, reumatoidalne zapalenie stawów) rozważa się uzupełnianie folianów.

Inne antagonisty folianów + foliany

Trimetoprim i pirymetamina hamują reduktazę dihydrofolianową drobnoustrojów, ale przy długotrwałym stosowaniu mogą wpływać także na gospodarkę folianową gospodarza. Przy przewlekłej terapii bywa wskazane monitorowanie i uzupełnianie folianów.

Dawkowanie folianów

Dawka	Wskazanie	Uwagi
400 µg/d	Profilaktyka wad cewy nerwowej – kobiety planujące ciążę i w I trymestrze	Zaczynać co najmniej 4 tygodnie przed poczęciem, kontynuować przez I trymestr
4000–5000 µg/d (4–5 mg)	Profilaktyka u kobiet z grupy wysokiego ryzyka (wcześniejsza ciąża z wadą cewy nerwowej, cukrzyca, leki przeciwpadaczkowe)	Dawka wysoka, na zlecenie lekarza
0,8 mg/d	Dawka z badania CSPPT (obniżenie homocysteiny, redukcja udaru w populacji z niedoborem)	Powyżej tej dawki nie ma dalszej redukcji homocysteiny3
1000–5000 µg/d	Leczenie stwierdzonego niedoboru i niedokrwistości megaloblastycznej	Przed rozpoczęciem wykluczyć niedobór witaminy B₁₂
do 1000 µg/d (UL)	Górny tolerowany poziom kwasu foliowego z suplementów i żywności wzbogacanej	Dotyczy kwasu foliowego, nie folianów z diety10

Dla odniesienia wartości referencyjne EFSA: wystarczające spożycie dla dorosłych wynosi 330 µg równoważnika folianów (DFE) na dobę, a w ciąży 600 µg DFE na dobę¹¹. Dawki profilaktyczne z suplementów (400 µg kwasu foliowego) mieszczą się w tym zakresie, a dawki lecznicze i dla grup ryzyka je przekraczają, pozostając pod nadzorem.

Postacie folianów

Foliany są dostępne jako kwas foliowy oraz jako formy zredukowane, przede wszystkim 5-metylotetrahydrofolian (5-MTHF) w postaci soli wapniowej lub połączenia z glukozaminą. Kwas foliowy jest formą najlepiej przebadaną w twardych punktach końcowych, bo to jego używano w badaniach nad wadami cewy nerwowej i homocysteiną. 5-MTHF nie wymaga redukcji przez reduktazę dihydrofolianową ani przekształcenia przez MTHFR, dlatego bywa proponowany dla nosicieli wariantu MTHFR 677TT oraz w celu uniknięcia krążenia niezmetabolizowanego kwasu foliowego. Przesłanki mechanistyczne dla 5-MTHF w kontekście funkcji naczyniowej i genotypu MTHFR istnieją¹, ale wiarygodne dowody na przewagę klinicznych efektów 5-MTHF nad kwasem foliowym w profilaktyce wad cewy nerwowej czy w twardych punktach końcowych pozostają ograniczone. Rutynowe genotypowanie MTHFR dla wyboru postaci folianu nie jest uzasadnione dostępnymi dowodami.