Nostrzyk żółty

Nostrzyk żółty (Melilotus officinalis (L.) Lam.) to roślina z rodziny bobowatych, której surowcem jest ziele, czyli kwitnące części nadziemne. Ziele zawiera od 0,3 do 0,9% kumaryny, a Farmakopea Europejska wymaga co najmniej 0,3%. Główną pochodną kumaryny w suszu jest melilotozyd, glikozyd kwasu o-kumarowego, z którego kumaryna powstaje podczas suszenia¹. Nostrzyk stosuje się przy uczuciu ciężkich nóg, obrzękach żylnych i limfatycznych oraz miejscowo przy drobnych stanach zapalnych skóry. W Unii Europejskiej ma monografię tradycyjnego produktu leczniczego roślinnego, a w suplementach diety jest dostępny także w mieszankach z diosminą, rutyną, ruszczykiem albo bromelainą. W żylnych i limfatycznych wskazaniach nostrzyku nie ma badań z placebo, w których pacjenci przyjmowali doustnie sam nostrzyk.

Synonimy i nazewnictwo nostrzyku żółtego

• Nostrzyk żółty, nostrzyk lekarski – nazwy polskie gatunku.
• Melilotus officinalis (L.) Lam. – nazwa łacińska gatunku w monografii Komitetu do spraw Roślinnych Produktów Leczniczych (HMPC). W części prac nazwę podaje się z autorem (L.) Pall.
• Ziele nostrzyka (Meliloti herba) – nazwa surowca leczniczego, także w polskim Rejestrze Produktów Leczniczych.
• Melilot, sweet clover, yellow sweet clover – nazwy angielskie.
• Kumaryna (coumarin, 1,2-benzopiron) i melilotozyd – związki charakterystyczne dla surowca. Dikumarol to inny związek, powstający w nostrzyku dopiero przy zakażeniu grzybami pleśniowymi.
• Angipars (Semelil) – irański lek roślinny opracowany do leczenia stopy cukrzycowej, będący wyciągiem z nostrzyka, w kapsułkach po 100 mg².

Działanie nostrzyku żółtego

Działanie przeciwobrzękowe nostrzyku wiąże się z kumaryną, benzopironem alfa. Kumaryna ma pobudzać skurcze naczyń chłonnych i aktywować makrofagi, które rozkładają białka zalegające w tkance obrzękniętej³. Tego mechanizmu nie zmierzono u pacjentów. Działanie przeciwzapalne wyciągu z nostrzyka wykazano w modelach przedklinicznych, a badań klinicznych w stanach zapalnych skóry nie ma¹.

Kumaryna nie jest antagonistą witaminy K i nie działa przeciwzakrzepowo. Przeciwzakrzepowo działa dikumarol, który powstaje z kumaryny w spleśniałym sianie z nostrzyka i od którego zaczęła się historia warfaryny. U ludzi kumaryna jest metabolizowana głównie przez 7-hydroksylację z udziałem izoenzymu CYP2A6. Aktywność tego enzymu różni się między osobami, także z przyczyn genetycznych. Osoby z całkowitym brakiem jego aktywności stanowią od 1 do 6% populacji rasy białej i od 25 do 50% populacji wschodnioazjatyckiej¹.

Skuteczność kliniczna nostrzyku żółtego

Czy stosowanie nostrzyku łagodzi objawy przewlekłej niewydolności żylnej?

Nie ma badań z grupą placebo, które pozwalałyby ocenić skuteczność doustnego stosowania samego nostrzyku w przewlekłej niewydolności żylnej. Badania monopreparatów w tym wskazaniu opisane przez HMPC były otwarte albo nie miały właściwej grupy kontrolnej¹. W badaniu na 20 pacjentach, którzy przez 15 dni przyjmowali 200 mg suchego wyciągu na dobę, zmniejszyły się obrzęk kostek, kurcze nocne i uczucie ciężkości nóg, ale nie ból ani parestezje. Grupą porównawczą była ozonoterapia, której nie uznaje się za standard leczenia¹. Największa obserwacja objęła 4536 pacjentów leczonych wyciągiem standaryzowanym na 20% kumaryny w dawce 4–8 mg na dobę przez 3–8 miesięcy. Autorzy podali „dobre wyniki” u 70% osób, ale ocenę oparli na niewalidowanej trzystopniowej skali, bez pomiaru obiektywnego¹. HMPC uznał, że te dane nie wystarczą do uznania dobrze ugruntowanego zastosowania medycznego, i oparł wskazanie wyłącznie na tradycji stosowania¹.

Jedyne porównanie z randomizacją w niewydolności żylnej, w którym sam nostrzyk był jednym z ramion, pochodzi z przeglądu Cochrane o balneoterapii. W badaniu z 35 uczestnikami w analizie balneoterapia nie różniła się wyraźnie od nostrzyku pod względem bólu (iloraz szans 0,29) ani obrzęku (iloraz szans 0,21). Przedziały ufności były bardzo szerokie i dopuszczały przewagę każdej z metod, a pewność dowodów oceniono jako bardzo niską⁴.

Pozostałe badania dotyczą preparatów złożonych, więc udziału nostrzyku nie da się z nich wyodrębnić. W RCT (randomizowanym badaniu kontrolowanym) z 30 pacjentami stosowanie połączenia alfa-tokoferolu, rutyny, nostrzyku i wąkroty azjatyckiej przez 30 dni zmniejszało obrzęk nadpowięziowy, ale wielkości efektu ani leczenia grupy kontrolnej nie opisano⁵. W retrospektywnej obserwacji 51 pacjentów z obrzękiem żylnym lub limfatycznym, którzy przez 30 dni przyjmowali diosminę, ruszczyk, nostrzyk i wyciąg z liści winorośli razem z kompresjoterapią, obwód kostki zmniejszył się o 0,4 cm, a łydki o 0,5 cm (mediany). Badanie nie miało grupy kontrolnej⁶.

Czy stosowanie nostrzyku zmniejsza obrzęk limfatyczny?

Dowody na skuteczność nostrzyku w obrzęku limfatycznym są bardzo słabe. Najdokładniej opisane badanie z placebo, dotyczące samej kumaryny, dało wynik ujemny, sprzeczny z wcześniejszymi, słabo raportowanymi badaniami kumaryny. W otwartym badaniu włoskim 21 kobiet z obrzękiem ramienia po limfadenektomii pachowej zakwalifikowano do wyciągu kumarynowego z nostrzyka w dawce 400 mg (8 mg kumaryny) na dobę przez 6 miesięcy, a zgodnie z protokołem leczono 14. Obwód ramienia zmniejszył się u 11 osób o 5% wartości wyjściowej. Grupę kontrolną stanowiły 4 pacjentki, które leku nie otrzymały⁷. W obserwacji 52 pacjentów z obrzękiem limfatycznym pierwotnym i wtórnym, którzy przez 6 miesięcy przyjmowali nostrzyk z rutyną i bromelainą, obwody kończyn zmniejszyły się średnio o 4,2 cm. To również badanie bez grupy kontrolnej, z preparatem trzyskładnikowym³.

W podwójnie zaślepionym badaniu krzyżowym z placebo 140 kobiet z obrzękiem limfatycznym ramienia po leczeniu raka piersi przyjmowało kumarynę 200 mg dwa razy na dobę. Objętość ramienia po 6 i 12 miesiącach nie różniła się między kumaryną a placebo, a poprawę zgłosiło 15% kobiet przy kumarynie i 10% przy placebo⁸. Badano izolowaną kumarynę w dawce 400 mg na dobę, wielokrotnie większej niż w preparatach z nostrzyka.

Przegląd Cochrane 15 RCT benzopironów, w tym ośmiu badań kumaryny, nie wykonał metaanalizy z powodu złej jakości badań i nie pozwolił na wniosek o skuteczności w zmniejszaniu objętości kończyny, bólu ani dyskomfortu⁹. Po prostatektomii radykalnej z rozszerzoną limfadenektomią miedniczną 100 mężczyzn przydzielono losowo do standardowej opieki albo do opieki uzupełnionej o miesięczne przyjmowanie diosminy, bromelainy, nostrzyku i hesperydyny. Objętość kończyn dolnych, czyli pierwszorzędowy punkt końcowy, nie różniła się między grupami. Ból narządów płciowych po miesiącu wystąpił u 2% osób przyjmujących preparat i u 18% w grupie kontrolnej. Badanie było otwarte, bez placebo i niezarejestrowane¹⁰.

Czy stosowanie nostrzyku zmniejsza obrzęk i podbiegnięcia krwawe po zabiegach i urazach?

Dane pochodzą z dwóch małych badań bez placebo. W badaniu z Chin u 46 pacjentów po jednoczesnej rinoplastyce i blefaroplastyce porównano wyciąg z nostrzyka (16 osób), deksametazon (16) i brak leczenia (14). W grupie nostrzyku podbiegnięcia krwawe powiek i okolicy przynosowej były mniejsze w 7. dobie, a obrzęk okolicy przynosowej w 4. i 7. dobie. Obrzęk powiek nie różnił się od grupy kontrolnej¹¹. Preparatu, dawki ani sposobu przydziału do grup nie opisano. Drugie badanie, opisane przez HMPC na podstawie samego streszczenia, objęło 80 pacjentów z obrzękiem pourazowym, którzy przez 7 dni dostawali tabletki z 25 mg wyciągu obok leczenia standardowego. HMPC uznał te dane za wstępne¹.

Czy stosowanie nostrzyku pomaga w powikłaniach cukrzycy?

Badania w powikłaniach cukrzycy dotyczą preparatów złożonych albo leku Angipars, a oceniane w nich punkty końcowe nie mówią nic o skuteczności ziela do zaparzania. W dwóch RCT jednego ośrodka we Włoszech pacjenci z cukrzycowym torbielowatym obrzękiem plamki przyjmowali diosminę (w pierwszym badaniu także trokserutynę), wąkrotę azjatycką i nostrzyk 160 mg na dobę. Ostrość wzroku i grubość siatkówki nie różniły się od grupy nieleczonej ani po 14 miesiącach (40 pacjentów), ani po 36 miesiącach (70 pacjentów). Różnica dotyczyła tylko czułości siatkówki w mikroperymetrii, która zmniejszała się wyłącznie w grupie kontrolnej^12,13.

W podwójnie zaślepionym RCT z placebo 49 pacjentów z cukrzycą typu 2 i neuropatią obwodową przyjmowało przez 12 tygodni Angipars 100 mg dwa razy na dobę albo placebo. Wynik w skali neuropatii Michigan poprawił się wobec wartości wyjściowej tylko w grupie leku, ale autorzy nie porównali zmian między grupami. Ból, wynik kwestionariusza objawów, czucie wibracji i test monofilamentem nie zmieniły się, a sami autorzy ocenili dowody skuteczności jako ograniczone². W stopie cukrzycowej preparat z wyciągiem z nostrzyka podawano dożylnie: u 25 pacjentów powierzchnia owrzodzenia zmniejszyła się po 28 dniach o 64% przy leku i o 25% w grupie kontrolnej, ale grupy liczyły 16 i 9 osób i nie były zrównoważone, a grupa kontrolna otrzymywała wlewy soli fizjologicznej¹. Żadne z tych badań nie dotyczy suplementu diety z nostrzykiem.

Czy stosowanie nostrzyku na skórę łagodzi drobne stany zapalne?

Badań klinicznych nostrzyku w stanach zapalnych skóry nie ma. Monografia HMPC dopuszcza to wskazanie dla wyciągu płynnego w postaci plastra wyłącznie na podstawie tradycji stosowania, a HMPC odnotował tylko działanie przeciwzapalne w badaniach przedklinicznych¹⁴.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla nostrzyku żółtego

Nostrzyk żółty nie ma dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego w Unii Europejskiej. W rejestrze oświadczeń nie ma dla niego żadnego wpisu, ani dopuszczonego, ani odrzuconego, a oświadczenia dla substancji roślinnych zgłoszone w trybie art. 13(1) rozp. (WE) 1924/2006 pozostają zawieszone (on hold) od 2010 r.¹⁵. Suplement z nostrzykiem nie może więc przypisywać sobie korzyści dla żył, krążenia ani obrzęków.

Od oświadczeń żywnościowych trzeba odróżnić dwa inne reżimy prawne. Pierwszy to monografia HMPC Europejskiej Agencji Leków dla ziela nostrzyka (EMA/HMPC/44166/2016, przyjęta 21.11.2017, zastąpiła wersję z 2008 r.). Dotyczy tradycyjnego produktu leczniczego roślinnego w rozumieniu dyrektywy 2001/83/WE i obejmuje dwa wskazania: łagodzenie dyskomfortu i uczucia ciężkości nóg przy niewielkich zaburzeniach krążenia żylnego oraz leczenie drobnych stanów zapalnych skóry. Oba wskazania opierają się wyłącznie na długotrwałym stosowaniu, bez uznanej skuteczności klinicznej¹⁴. W 2024 r. HMPC ogłosił wezwanie do przesyłania danych do przeglądu okresowego tej monografii, a nowej wersji dotąd nie opublikowano¹⁶.

Drugi reżim to nowa żywność (rozp. (UE) 2015/2283). Katalog statusu nowej żywności nie ma wpisu dla Melilotus officinalis, co nie przesądza ani o tym, że nostrzyk jest nową żywnością, ani że nią nie jest¹⁷. Nostrzyk nie jest składnikiem odżywczym, więc nie ustala się dla niego norm spożycia ani górnego tolerowanego poziomu spożycia.

Bezpieczeństwo stosowania nostrzyku żółtego

Monografia HMPC wymienia przy stosowaniu doustnym dolegliwości żołądkowo-jelitowe, a przy stosowaniu na skórę reakcje alergiczne, w obu przypadkach o nieznanej częstości. Interakcji nie zgłoszono, a przy objawach zakrzepowego zapalenia żył, stwardnienia podskórnego, nagłego obrzęku jednej lub obu nóg albo niewydolności serca lub nerek pacjent powinien zgłosić się do lekarza¹⁴. W obserwacji 4536 pacjentów działania niepożądane, głównie żołądkowo-jelitowe, wystąpiły u 1,2%, a reakcje alergiczne u 0,25%¹. Opisano też alergiczne kontaktowe zapalenie skóry na kumarynę z kremu kosmetycznego z wyciągiem z nostrzyka¹⁸.

Kumaryna zawarta w nostrzyku jest hepatotoksyczna. Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) ustalił w 2004 r. tolerowane dzienne pobranie kumaryny na 0,1 mg/kg masy ciała, a dane od pacjentów leczonych kumaryną jako lekiem pokazały podgrupę ludzi wrażliwszych na jej działanie hepatotoksyczne niż zwierzęta doświadczalne¹⁹. Dla osoby ważącej 70 kg wartość ta odpowiada 7 mg kumaryny na dobę. Uszkodzenie wątroby opisywano głównie przy dawkach powyżej 90 mg kumaryny na dobę, w pojedynczych przypadkach przy 25–90 mg¹. Przy kumarynie 400 mg na dobę wzrost aktywności aminotransferaz wystąpił u 6% kobiet⁸. Hepatotoksyczność kumaryny ma głównie postać łagodnego lub umiarkowanego wzrostu aminotransferaz, a przypadków niewydolności wątroby nie opisano²⁰.

Dobowa dawka ziela z monografii (2,0–2,4 g) zawiera w samym surowcu od 6 do około 22 mg kumaryny, Poniżej tolerowanego dziennego pobrania dla osoby ważącej 70 kg mieści się tylko najmniejsza dawka (2,0 g) przy najmniejszej zawartości kumaryny, a przy największej zawartości ilość kumaryny w surowcu jest około trzykrotnie wyższa. Ilości kumaryny przechodzącej do naparu cytowane prace nie zmierzyły. HMPC ocenił, że ze względu na niewielką zawartość kumaryny w przetworach z nostrzyka klinicznie istotne skutki są mało prawdopodobne, i uznał, że wartość EFSA może służyć jako odniesienie także dla produktów leczniczych¹.

Monografia HMPC nie zaleca stosowania nostrzyku w ciąży, w okresie karmienia piersią i u osób poniżej 18 lat, bo brakuje danych o bezpieczeństwie. Badań toksyczności rozrodczej, rakotwórczości ani pełnych badań genotoksyczności przetworów z nostrzyka nie wykonano¹⁴.

Interakcje nostrzyku żółtego

Monografia HMPC nie wymienia interakcji. Dane o interakcjach pochodzą wyłącznie z opisów pojedynczych przypadków i z farmakologii kumaryny, bez badań farmakokinetycznych z nostrzykiem.

Acenokumarol i warfaryna + nostrzyk

U 66-letniej kobiety leczonej acenokumarolem INR wzrósł z 2 do 5,82 po 10 dniach smarowania nóg kremem z wyciągiem z ruszczyka i nostrzyka trzy razy na dobę. Po odstawieniu kremu wrócił do zwykłych wartości, a po ponownym zastosowaniu wzrósł z 2,56 do 4,06. Opisano też skazę krwotoczną u młodej kobiety, która przez około 2 miesiące piła duże ilości mieszanki z bobu tonka, nostrzyka i marzanki wonnej i przyjmowała jednocześnie leki mogące nasilać działanie przeciwzakrzepowe¹. Mechanizmu tych zdarzeń nie ustalono, a kumaryna nie jest antagonistą witaminy K. Przy włączaniu nostrzyku, także w kremie, u pacjenta leczonego acenokumarolem albo warfaryną warto skontrolować INR.

Interferon beta + nostrzyk

U 23-letniej pacjentki ze stwardnieniem rozsianym, która od 3 lat przyjmowała suplement z nostrzyka z kumaryną 10 mg na dobę, po 14 dniach leczenia interferonem beta-1b aktywność AST wzrosła do 235, a ALT do 681 IU/l. Po odstawieniu obu preparatów wyniki wróciły do normy, a interferon beta-1a podawany później bez suplementu był tolerowany²¹. Pacjentka przyjmowała też luteinę w nieznanej dawce, więc związek przyczynowy z nostrzykiem jest niepewny¹. Według autorów opisu pacjenci leczeni interferonem nie powinni przyjmować takiego suplementu.

Inhibitory i induktory CYP2A6 + nostrzyk

Wydalanie kumaryny zależy od aktywności CYP2A6, więc leki hamujące albo indukujące ten izoenzym zmieniają jej eliminację. Czy przekłada się to na skutki kliniczne przy dawkach z nostrzyka, nie zbadano¹.

Dawkowanie nostrzyku żółtego

Dawki tradycyjne podaje monografia HMPC. Dawki z badań klinicznych są trudne do porównania, bo wyciągi standaryzowano na różną zawartość kumaryny (od 2% do 20%), a większość badań dotyczyła preparatów złożonych.

Postacie nostrzyku żółtego

Nostrzyk jest dostępny jako ziele do zaparzania, sproszkowane ziele w postaciach stałych i wyciąg płynny na skórę. Metodę przygotowania wyciągu na etanolu i oleju rzepakowym monografia HMPC zaczerpnęła z Farmakopei Polskiej IV z 1970 r.¹⁴. W Polsce jednoskładnikowymi produktami leczniczymi z nostrzykiem są Ziele Nostrzyka do zaparzania i Plaster nostrzykowy GEMI 10%²².

W suplementach diety nostrzyk jest dostępny w postaci suchego wyciągu w kapsułkach i tabletkach, także w połączeniu z diosminą, hesperydyną, rutyną, ruszczykiem albo bromelainą. W badaniach stosowano wyciągi standaryzowane od 2% do 20% kumaryny, więc dawki wyciągu z różnych produktów nie są wymienne. Ryzyko hepatotoksyczne ocenia się według dobowej ilości kumaryny w preparacie.