Ortosyfon

Ortosyfon (Orthosiphon aristatus (Blume) Miq. var. aristatus, syn. Orthosiphon stamineus Benth.) to bylina z rodziny jasnotowatych (Lamiaceae), rosnąca w Azji Południowo-Wschodniej. Surowcem leczniczym jest wysuszony liść ze szczytem łodygi, który według Farmakopei Polskiej musi zawierać co najmniej 0,3% kwasu rozmarynowego¹. W Azji Południowo-Wschodniej liście stosuje się tradycyjnie przy chorobach nerek i dróg moczowych, dnie moczanowej, cukrzycy i nadciśnieniu tętniczym^2,3.

W Unii Europejskiej liść ortosyfonu ma monografię jako tradycyjny produkt leczniczy roślinny, przyjmowany po to, żeby zwiększyć ilość moczu i przepłukać drogi moczowe przy łagodnych dolegliwościach⁴. W suplementach diety jest dostępny w herbatkach, kapsułkach i mieszankach „na drogi moczowe” albo „na nadmiar wody”, także razem z nawłocią, brzozą i żurawiną. Metaanalizy badań klinicznych ortosyfonu nie opublikowano. U zdrowych ochotników picie naparu nie zwiększało objętości moczu, a w jedynym badaniu z placebo u chorych z kamicą nerkową stosowanie ortosyfonu nie dało korzyści większej niż placebo⁵.

Synonimy i nazewnictwo ortosyfonu

• Nazwą przyjętą w Farmakopei Europejskiej i w monografii EMA jest Orthosiphon aristatus (Blume) Miq. var. aristatus, a najczęściej używanym synonimem Orthosiphon stamineus Benth.¹. Katalog nowej żywności podaje też synonim Ocimum aristatum Blume⁶, a w piśmiennictwie występują nazwy Orthosiphon grandiflorus Bold. i Clerodendranthus spicatus Thunb.⁷.
• Po polsku używa się nazw ortosyfon, ortosyfon groniasty i herbata jawajska. Surowiec farmakopealny to liść ortosyfonu (Orthosiphonis folium)¹.
• Nazwy obcojęzyczne to Java tea (angielski), Orthosiphonblätter i Katzenbart (niemiecki), thé de Java (francuski). W Indonezji i Malezji roślina nosi nazwy kumis kucing i misai kucing, czyli „kocie wąsy”, od długich pręcików wystających z kwiatów. W Chinach liść sprzedaje się jako shen cha, „herbatę nerkową”.

Działanie ortosyfonu

Liść zawiera kilka grup związków. Najwięcej jest soli potasu (około 3%), dalej idą kwas rozmarynowy (0,1–0,5%) i inne depsydy kwasu kawowego, lipofilne flawony polimetoksylowane (synensetyna 0,1–0,19%, izosynensetyna, eupatoryna), diterpeny nazywane ortosyfolami, triterpeny, fitosterole i olejek eteryczny⁵. W naparze dominują kwasy rozmarynowy, kawowy i cykoriowy, a flawony polimetoksylowane występują w mniejszej ilości⁸. Komitet do spraw Roślinnych Produktów Leczniczych (HMPC) Europejskiej Agencji Leków nie wskazał składnika, który odpowiadałby za działanie surowca⁵.

Działanie moczopędne opisano u szczurów. Wodny wyciąg z liści podany doustnie zwiększał wydalanie jonów do poziomu zbliżonego do furosemidu, bez zwiększenia wydalania samej wody, a efekt nie wynikał z potasu zawartego w surowcu⁹. W innym badaniu wyciąg wodny działał moczopędnie zależnie od dawki, słabiej niż furosemid i hydrochlorotiazyd, i wyraźnie zwiększał wydalanie potasu¹⁰. Wyciąg metanolowo-wodny w dawce 0,5 g/kg przez tydzień zwiększał objętość moczu i wydalanie sodu oraz potasu, a w dawkach 0,5–2 g/kg obniżał stężenie kwasu moczowego u szczurów z hiperurykemią².

Mechanizmy znane są tylko z badań laboratoryjnych:

• Siedem metoksyflawonów z liści wiązało się z receptorem adenozynowym A1 jak antagoniści. Blokada tego receptora w nerce zwiększa diurezę i wydalanie sodu, więc to jedno z możliwych wyjaśnień działania moczopędnego⁷.
• Frakcja chloroformowa wyciągu rozkurczała izolowaną aortę szczura z udziałem tlenku azotu, kanałów potasowych i blokady kanałów wapniowych¹¹.
• W modelach doświadczalnych opisano też działanie przeciwzapalne, przeciwutleniające, obniżające glikemię i stężenie lipidów, ochronne wobec wątroby i żołądka oraz zmniejszające łaknienie¹².

W części badań na szczurach dawki wyciągu sięgały 0,5–2 g na kilogram masy ciała, wielokrotnie więcej, niż przyjmuje człowiek pijący herbatę. U ludzi działania moczopędnego nie potwierdzono.

Skuteczność kliniczna ortosyfonu

Badań klinicznych jest mało. HMPC uznał, że dane nie wystarczają do przyznania ortosyfonowi stosowania o ugruntowanej pozycji, i oparł monografię wyłącznie na tradycji stosowania⁵. Część badań dodatnich dotyczy preparatów złożonych, w których ortosyfon jest jednym z kilku składników.

Czy stosowanie ortosyfonu zwiększa ilość wydalanego moczu u ludzi?

Nie wykazano tego w żadnym badaniu z placebo. W badaniu naprzemiennym z placebo i podwójnym zaślepieniem zdrowi ochotnicy pili odwary z czterech wietnamskich surowców, w tym z ortosyfonu, osobno i w połączeniu, a żaden z nich nie zmienił objętości moczu w ciągu 12 i 24 godzin ani wydalania sodu¹³. Według raportu HMPC w badaniu uczestniczyło 40 osób, a odwar z ortosyfonu odpowiadał 10 g liści na dobę⁵. U 6 zdrowych mężczyzn, którzy przez dzień pili 1 litr odwaru, mocz stał się bardziej zasadowy, ale jego objętość i stężenie elektrolitów się nie zmieniły^14,5.

Jedynym badaniem u chorych jest otwarte badanie z 1983 roku u 67 osób ze skazą moczanową, w którym po 12 tygodniach diureza zwiększyła się o 15% przy ortosyfonie i o 24% przy skrzypie polnym. HMPC uznał, że jakości tego badania nie da się ocenić i wniosków z niego wyciągnąć nie można⁵.

Wskazanie z monografii unijnej, czyli zwiększenie ilości moczu w celu przepłukania dróg moczowych, opiera się na tradycji stosowania, a nie na wyniku badania. Monografia wymaga przy tym odpowiedniej ilości przyjmowanych płynów⁴.

Czy stosowanie ortosyfonu pomaga w kamicy nerkowej?

Nie wykazano, żeby stosowanie ortosyfonu działało w kamicy lepiej niż placebo. W badaniu z randomizacją i placebo 76 chorych z kamicą nerkową i co najmniej dwoma przewlekłymi dolegliwościami (bólami mięśniowo-powięziowymi, stawów, pleców, niestrawnością) przyjmowało przez 14 dni wyciąg odpowiadający 1,6–1,8 g suszonych liści 2 razy dziennie albo placebo, a obie grupy unikały pokarmów bogatych w puryny. Nasilenie dolegliwości zmniejszyło się w obu grupach mniej więcej o połowę, bez różnicy między ortosyfonem a placebo¹⁵. Badanie było krótkie, a jego punktem końcowym były objawy, nie wielkość ani liczba złogów.

W drugim badaniu z randomizacją 48 mieszkańców wsi w Tajlandii z kamicą wykrytą w USG piło przez 18 miesięcy 2 filiżanki herbaty z ortosyfonu dziennie (po 2,5 g suszu) albo przyjmowało cytrynian sodowo-potasowy. Złogi zmniejszały się średnio o 28,6% rocznie przy herbacie i o 33,8% przy cytrynianie, a różnicy między grupami nie wykazano¹⁶. Badanie nie miało grupy bez leczenia ani zaślepienia, więc nie wiadomo, jaka część zmniejszenia złogów zaszłaby bez żadnej z tych interwencji.

Wpływ na skład moczu jest niejednoznaczny. U zdrowych ochotników picie naparu alkalizowało mocz, co sprzyjałoby rozpuszczaniu złogów moczanowych, ale jednocześnie zwiększało wydalanie szczawianów, które sprzyjają kamicy szczawianowo-wapniowej¹⁴. W badaniu z 1983 roku picie herbaty z ortosyfonu alkalizowało mocz do pH około 7,7 i nie zmieniało stężenia ani wydalania kwasu moczowego⁵.

HMPC odrzucił wskazanie „piasek nerkowy”, bo leczenie kamicy wymaga rozpoznania i nadzoru lekarza, a wpływ na odczyn moczu uznał za niewystarczający do zalecania ortosyfonu w tym wskazaniu⁵.

Czy stosowanie ortosyfonu zapobiega zakażeniom układu moczowego?

Nie ma badania klinicznego, w którym ortosyfon stosowany osobno zmniejszałby częstość zakażeń układu moczowego. W badaniu ex vivo 20 zdrowych ochotników piło przez 7 dni napar z 12 g liści dziennie, a ich mocz w hodowli zmniejszał przyleganie uropatogennych pałeczek Escherichia coli do komórek pęcherza. Nie wpływał przy tym na wnikanie bakterii do komórek⁸. Badanie nie miało grupy kontrolnej i mierzyło zjawisko laboratoryjne, a nie zakażenia.

W pilotażowym badaniu z randomizacją 83 chorych z cewnikiem stałym przyjmowało przez 30 dni tabletkę z wyciągami z nawłoci, ortosyfonu, brzozy i żurawiny albo nie przyjmowało niczego. Po miesiącu dodatni posiew moczu miało 23% osób przyjmujących preparat i 53% w grupie kontrolnej, czyli o 30 punktów procentowych mniej¹⁷. Ograniczeń jest kilka: 10 osób wypadło z badania, wynik pochodzi z analizy per protokół, grupa kontrolna nie dostawała placebo, a punktem końcowym była obecność bakterii w moczu, nie objawowe zakażenie. Efektu nie da się przypisać ortosyfonowi, bo preparat zawierał cztery surowce.

Monografia EMA dopuszcza ortosyfon wyłącznie jako środek wspomagający w łagodnych dolegliwościach dróg moczowych i wymaga konsultacji lekarskiej przy gorączce, bolesnym oddawaniu moczu, skurczach albo krwi w moczu⁴.

Czy stosowanie ortosyfonu obniża ciśnienie tętnicze?

Dowodów dla samego ortosyfonu nie ma, są tylko badania preparatów złożonych. W badaniu CONDOR 60 osób z ciśnieniem wysokim prawidłowym albo nadciśnieniem 1. stopnia przyjmowało przez 8 tygodni preparat z magnezem, ortosyfonem, głogiem i hibiskusem albo placebo, po 4 tygodniach diety śródziemnomorskiej z ograniczeniem soli. Ciśnienie skurczowe było niższe niż przy placebo o około 3 mm Hg, a rozkurczowe o blisko 4 mm Hg¹⁸. W badaniu z randomizacją 30 chorych z nadciśnieniem 1. stopnia przez 4 tygodnie przyjmowało preparat z polikozanolem, czerwonym ryżem drożdżowym, berberyną, kwasem foliowym i koenzymem Q10, z dodatkiem ortosyfonu albo bez niego. Przyjmowanie wersji z ortosyfonem obniżyło ciśnienie w 24-godzinnym pomiarze wobec wartości wyjściowych, a przyjmowanie wersji bez ortosyfonu nie¹⁹. Badanie nie miało grupy placebo.

Oba badania dotyczą preparatów handlowych o kilku składnikach i trwały najwyżej 8 tygodni. Rozkurcz naczyń przez wyciąg z ortosyfonu opisano wyłącznie na izolowanej aorcie szczura¹¹.

Czy stosowanie ortosyfonu obniża stężenie glukozy we krwi?

Badań u ludzi nie ma. Działanie obniżające glikemię i stężenie lipidów opisano w hodowlach komórkowych i u zwierząt z cukrzycą wywołaną doświadczalnie¹², więc wyników nie można przenosić na chorych na cukrzycę.

Czy stosowanie wyciągu z ortosyfonu łagodzi zmęczenie u chorych na nowotwory?

Dane pochodzą z jednego badania fazy II. W wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, podwójnym zaślepieniem i placebo 110 chorych z guzami litymi w stadium II–IV, leczonych chemioterapią, przyjmowało przez 9 tygodni 1000 mg wyciągu z ortosyfonu standaryzowanego na kwas rozmarynowy (preparat handlowy Nuvastatic) 3 razy dziennie albo placebo. Nasilenie zmęczenia w dwóch skalach było mniejsze niż przy placebo, poprawiła się jakość życia, a w moczu spadło stężenie izoprostanów, wskaźnika stresu oksydacyjnego. Różnica w stężeniu izoprostanów odpowiadała efektowi umiarkowanemu (d Cohena 0,48)²⁰. Autorzy uznają preparat za wart sprawdzenia w większych badaniach. Wynik dotyczy jednego, swoiście przygotowanego wyciągu, więc nie przenosi się na herbatę ani na inne suplementy z ortosyfonem.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla ortosyfonu

Ortosyfon nie ma dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego w Unii Europejskiej. W rejestrze oświadczeń nie ma dla niego wpisu dopuszczonego ani odmownego, a oświadczenia dla substancji roślinnych składane w trybie art. 13 ust. 1 rozporządzenia (WE) 1924/2006 pozostają zawieszone (on hold) od 2010 roku²¹. Hasła o „usuwaniu nadmiaru wody”, „wsparciu nerek” czy „oczyszczaniu dróg moczowych” na suplementach z ortosyfonem nie mają pokrycia w dopuszczonym oświadczeniu.

Od oświadczeń żywnościowych trzeba oddzielić reżim produktów leczniczych. Liść ortosyfonu ma monografię unijną HMPC w wersji Rev. 1 (EMA/HMPC/486551/2020), przyjętą 22 września 2021 roku. Zastąpiła ona monografię wspólnotową z 2010 roku (EMA/HMPC/281496/2009) i zmieniła nazwę gatunku na Orthosiphon aristatus var. aristatus⁴. Monografia obejmuje wyłącznie stosowanie tradycyjne według dyrektywy 2001/83/WE, a wpisu na listę unijną substancji roślinnych HMPC nie przyznał z powodu niekompletnych danych o genotoksyczności⁵. Dawki i przeciwwskazania z monografii dotyczą zarejestrowanych tradycyjnych produktów leczniczych roślinnych, nie suplementów diety.

W katalogu nowej żywności liście i ziele ortosyfonu mają status „nie jest nową żywnością” wyłącznie w suplementach diety. Państwa członkowskie zgłosiły do katalogu stosowanie w suplementach, w Belgii z maksymalną dawką wyciągu odpowiadającą 5,5 g suszonych liści na dobę, a Hiszpania uznaje ortosyfon za roślinę leczniczą⁶.

Bezpieczeństwo stosowania ortosyfonu

Ortosyfonu nie stosuje się, gdy lekarz zalecił ograniczenie płynów, na przykład w ciężkiej niewydolności serca albo nerek. Monografia EMA wymienia te stany jako przeciwwskazanie.

Monografia EMA nie wymienia znanych działań niepożądanych, a HMPC uznał doustne stosowanie przetworów z liścia za bezpieczne w dawkach tradycyjnych, z wyjątkiem chorych z ciężką chorobą nerek lub serca^4,5. Przeciwwskazaniem jest też nadwrażliwość na surowiec. Ze względu na brak danych monografia nie zaleca stosowania u osób poniżej 18 lat ani w ciąży i w okresie karmienia piersią⁴.

W badaniu z placebo u chorych z kamicą działania niepożądane w pierwszym tygodniu zgłosiło 27,8% osób przyjmujących ortosyfon i 17,5% przyjmujących placebo, a w drugim tygodniu 2,8% i 17,5%. Były to bóle mięśni, pleców i brzucha, zmęczenie, dolegliwości żołądkowo-jelitowe i ból głowy⁵. W badaniu fazy II u chorych onkologicznych odnotowano wymioty, gorączkę i ból głowy²⁰.

Opisano jeden przypadek zapalenia wątroby u 25-letniej kobiety, która przez 2 miesiące przyjmowała kapsułki z zieloną herbatą i kapsułki z ortosyfonem. Aktywność aminotransferaz przekraczała 1900 j./l, a po odstawieniu obu preparatów wątroba wróciła do normy. HMPC ocenił udział ortosyfonu jako raczej wątpliwy, ale niemożliwy do wykluczenia, bo z hepatotoksycznością wiązano wcześniej wyciągi z zielonej herbaty⁵. W przeglądzie bazy Eudravigilance z sierpnia 2019 roku znaleziono 7 zgłoszeń dotyczących ortosyfonu, bez potwierdzonego związku przyczynowego⁵.

U szczurów wyciągi z liści w jednorazowej dawce 5000 mg/kg nie wywoływały zgonów ani zmian w badaniach krwi i w obrazie mikroskopowym wątroby i nerek²². Wyciąg etanolowy w dawkach do 1000 mg/kg na dobę przez 28 dni nie wywołał zmian narządowych, a test Amesa na dwóch szczepach bakterii był ujemny²³. HMPC uznał jednak badania genotoksyczności za niewystarczające, a toksyczności rozrodczej i rakotwórczości nie badano⁴.

U szczurów wyciąg zwiększał wydalanie potasu z moczem¹⁰. U zdrowych ochotników stężenia elektrolitów w moczu się nie zmieniały⁵, a przypadków hipokaliemii po ortosyfonie nie opisano. Jako surowiec roślinny ortosyfon nie ma ustalonych wartości referencyjnych spożycia ani górnego tolerowanego poziomu spożycia.

Interakcje ortosyfonu

Monografia EMA nie odnotowuje interakcji z lekami, a raport HMPC stwierdza brak danych na ten temat^4,5. Interakcji nie badano u ludzi. Dostępne są wyłącznie wyniki badań na enzymach in vitro.

Leki metabolizowane przez CYP3A4 i CYP2D6 + ortosyfon

Eupatoryna, jeden z flawonów liścia, silnie hamowała in vitro CYP3A4 i CYP2D6, a wyciągi dichlorometanowy i eterowy umiarkowanie hamowały CYP3A4 w stopniu zależnym od zawartości eupatoryny. Hamowanie utrzymywało się po przeliczeniu na dawki z produktów handlowych. CYP2C9 nie był hamowany³. Znaczenia klinicznego tych wyników nie sprawdzono.

Leki metabolizowane przez CYP2C19 + ortosyfon

Wyciąg eterowy z liści i eupatoryna hamowały in vitro CYP2C19. Autorzy zalecają ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tego enzymu, takimi jak omeprazol, citalopram i diazepam²⁴. Badań u ludzi brak.

Dawkowanie ortosyfonu

Dawki z monografii EMA dotyczą tradycyjnych produktów leczniczych roślinnych i dorosłych. Monografia zaleca konsultację z lekarzem, gdy objawy utrzymują się dłużej niż 2 tygodnie, i wymaga picia odpowiedniej ilości płynów⁴. Żadna dawka nie ma potwierdzenia skuteczności w badaniu z placebo.

Postacie ortosyfonu

Ortosyfon jest dostępny jako susz i herbatki ekspresowe do naparu, sproszkowany liść, wyciągi płynne i suche, kapsułki oraz tabletki. Monografia EMA obejmuje rozdrobniony i sproszkowany liść, wyciąg płynny w etanolu 25% oraz cztery wyciągi suche, otrzymywane wodą albo etanolem w stężeniu 30–70%⁴. W suplementach ortosyfon łączy się z nawłocią, brzozą i żurawiną w preparatach „na drogi moczowe”¹⁷ albo z magnezem, głogiem i hibiskusem w preparatach „na ciśnienie”¹⁸.

Postacie różnią się składem. Napar zawiera głównie kwasy fenolowe, przede wszystkim kwas rozmarynowy⁸, a wyciągi otrzymywane rozpuszczalnikami mniej polarnymi zawierają więcej lipofilnych flawonów, w tym eupatoryny, od której zależy hamowanie enzymów CYP w badaniach in vitro³. Farmakopea wymaga od surowca co najmniej 0,3% kwasu rozmarynowego¹, ale HMPC nie wskazał składnika, od którego zależałoby działanie surowca⁵, więc zawartość kwasu rozmarynowego deklarowana na suplemencie nie jest miarą jego działania.