SAMe

SAMe to S-adenozylo-L-metionina, związek powstający w każdej komórce organizmu z metioniny i adenozynotrifosforanu. Nie jest składnikiem odżywczym, którego trzeba dostarczać z pożywieniem, tylko metabolitem pośrednim, więc nie ustala się dla niego norm spożycia. W preparatach dostępny jest jako sól, najczęściej 1,4-butanodisulfonian albo tosylan, w tabletkach dojelitowych. Bywa stosowany w depresji, w chorobie zwyrodnieniowej stawów i w chorobach wątroby przebiegających z cholestazą.

Poziom dowodów jest w każdym z tych wskazań inny, a rozbieżność między metaanalizami tej samej literatury należy do największych w całej bazie suplementów. Dwie metaanalizy opublikowane w odstępie sześciu tygodni na przełomie 2023 i 2024 roku, oparte na częściowo tym samym materiale, doszły do przeciwnych wniosków co do skuteczności w depresji.

Synonimy i nazewnictwo SAMe

• SAMe, SAM, AdoMet – skróty używane w piśmiennictwie, przy czym SAMe przyjęło się dla preparatu, a SAM i AdoMet dla cząsteczki w opisach biochemicznych.
• S-adenozylo-L-metionina, S-adenozylometionina – pełna nazwa chemiczna.
• Ademetionina (ademetionine) – nazwa międzynarodowa stosowana dla postaci leku, także w badaniach farmakokinetycznych¹.
• S-adenosyl-L-methionine, S-adenosyl methionine – zapisy angielskie, pod którymi preparat występuje w bazach bibliograficznych.
• 1,4-butanodisulfonian ademetioniny, tosylan disiarczanu S-adenozylometioniny – nazwy soli, w których związek jest stabilizowany. Zawartość jonu SAMe w preparacie jest zawsze mniejsza od masy soli podanej na opakowaniu.

Działanie SAMe

SAMe jest głównym donorem grup metylowych w organizmie. Oddając grupę metylową, przekształca się w S-adenozylohomocysteinę, która ulega szybkiej przemianie do homocysteiny, a ta wraca do metioniny albo wchodzi w szlak transsulfuracji prowadzący do cysteiny i glutationu. Ten dwukierunkowy przebieg tłumaczy, dlaczego ten sam związek badano zarówno w psychiatrii, jak i w hepatologii: metylacja dotyczy między innymi neuroprzekaźników i DNA, a transsulfuracja odtwarza pulę głównego wewnątrzkomórkowego przeciwutleniacza.

Dwie właściwości ograniczają przełożenie tej biochemii na efekt po podaniu doustnym. Po pierwsze, cząsteczka nie przenika bezpośrednio przez błonę komórkową ssaków, a do wnętrza komórki trafiają raczej produkty jej rozpadu, co autorzy przeglądu chemicznego wskazują jako powód, dla którego biodostępność SAMe bywa pomijana i przeceniana². Po drugie, wchłanianie z tabletki dojelitowej silnie zależy od pokarmu: na czczo jest szybsze, a po posiłku ekspozycja całkowita jest większa, przy bardzo dużej zmienności między osobami¹. Wchłanianie po podaniu doustnym i czynny metabolizm związku wykazano w latach osiemdziesiątych, co pozwoliło zastąpić postacie pozajelitowe doustnymi, ale przegląd, który to podsumował, powstał w ośrodku badawczym producenta³.

W badaniu z randomizacją, w którym 31 dorosłych przyjmowało 1200 mg SAMe na dobę przez 12 tygodni, suplementacja nie zmieniła stężenia SAMe w osoczu⁴. To obserwacja, której nie da się pogodzić z założeniem, że doustna dawka po prostu zwiększa pulę ustrojową związku.

Skuteczność kliniczna SAMe

Czy stosowanie SAMe łagodzi objawy depresji?

Odpowiedź zależy od tego, którą metaanalizę się czyta, a rozbieżność nie wynika z upływu czasu ani z nowych badań. Metaanaliza z 2024 roku objęła 23 badania z randomizacją i 2183 uczestników i wykazała, że w monoterapii stosowanie SAMe zmniejszało nasilenie objawów depresyjnych mocniej niż placebo, z efektem umiarkowanej wielkości (standaryzowana różnica średnich −0,58), przy dużej heterogeniczności wyników. W skojarzeniu z lekiem przeciwdepresyjnym przewagi nad placebo nie wykazano, podobnie jak nie wykazano różnicy między SAMe a lekami przeciwdepresyjnymi. Odsetki przerwania leczenia były we wszystkich trzech porównaniach zbliżone, a pewność dowodów dla monoterapii autorzy określili jako umiarkowaną⁵.

Metaanaliza opublikowana sześć tygodni wcześniej, obejmująca 14 badań i 1522 uczestników, nie wykazała różnicy w żadnym z trzech porównań, w tym w monoterapii wobec placebo. Jej autorzy zwracają uwagę na dwie rzeczy: małą liczbę badań w poszczególnych porównaniach i zakres stosowanych dawek od 200 do 3200 mg na dobę, czyli szesnastokrotny⁶. Przy takim rozrzucie dawek zbiorczy wynik mówi więcej o doborze badań do syntezy niż o samej substancji.

Przegląd Cochrane pozostaje najostrożniejszy. Objął 8 badań i 934 dorosłych i dla monoterapii wobec placebo nie znalazł mocnych dowodów na różnicę – zebrane dane dopuszczały zarówno wyraźną korzyść, jak i przewagę placebo, przy jakości dowodów ocenionej jako bardzo niska. Porównania z imipraminą (619 uczestników, 4 badania) i escitalopramem (129 uczestników, 1 badanie) nie wykazały różnicy, także przy niskiej jakości dowodów. Autorzy stwierdzają wprost, że wobec braku dowodów wysokiej jakości nie da się sformułować wiążących wniosków⁷.

W depresji o łagodnym nasileniu, czyli tam, gdzie po suplement sięga się najchętniej, dowodów nie ma. W metaanalizie ośmiu badań z randomizacją i 1049 uczestnikami z depresją łagodną rozpoznaną według ustandaryzowanych kryteriów stosowanie SAMe nie poprawiło nasilenia objawów wobec placebo, choć poprawę wykazano tam dla kwasu eikozapentaenowego i różeńca górskiego⁸.

Najnowsze badanie z randomizacją nie zmienia obrazu. U 31 dorosłych z depresją związaną z traumą dziecięcą dodanie 1200 mg SAMe na dobę do 12-tygodniowej psychoterapii ukierunkowanej na traumę nie przyniosło korzyści klinicznej ponad efekt samej psychoterapii, a próba była zbyt mała, by wykluczyć umiarkowany efekt⁴.

Czy stosowanie SAMe pomaga, gdy lek przeciwdepresyjny nie działa?

To najczęściej powtarzane zastosowanie SAMe i opiera się na jednym badaniu z randomizacją. Objęło 73 osoby z dużą depresją bez odpowiedzi na inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny, które przez 6 tygodni otrzymywały 800 mg SAMe dwa razy na dobę albo placebo jako dodatek do niezmienionego leczenia. Odpowiedź uzyskało 36,1% osób przyjmujących SAMe wobec 17,6% przyjmujących placebo, a remisję odpowiednio 25,8% wobec 11,7%, co odpowiada leczeniu około sześciu osób dla uzyskania jednej dodatkowej odpowiedzi. Odsetki przerwania badania nie różniły się⁹.

Dodatnia analiza terapii dodanej w przeglądzie Cochrane – poprawa o blisko 4 punkty w skali Hamiltona (różnica średnich −3,90) – pochodzi z 73 uczestników i jednego badania, przy dowodach niskiej jakości⁷. Sami autorzy tego badania określili wynik jako wstępny i wymagający powtórzenia⁹. Replikacji nie uzyskano, a metaanaliza pięciu badań nad terapią dodaną z 2024 roku przewagi nad placebo nie wykazała⁵.

Przegląd systematyczny, który zalicza SAMe do nutraceutyków o powtórzonych dodatnich wynikach w roli dodatku do leczenia przeciwdepresyjnego, nie przeprowadził dla niego osobnej syntezy ilościowej – ocena opiera się na zliczeniu wyników badań, a autorzy odnotowują wyraźną heterogeniczność i asymetrię wykresów lejkowych wskazującą na możliwy błąd publikacji¹⁰.

Osobno warto odnotować analizę wtórną tego samego badania, w której mężczyźni przyjmujący SAMe mieli na koniec obserwacji mniejsze nasilenie zaburzeń podniecenia i erekcji niż przyjmujący placebo, niezależnie od poprawy objawów depresyjnych. Był to punkt końcowy nieplanowany z góry w małej próbie, więc obserwacja wymaga potwierdzenia w badaniu zaprojektowanym pod to pytanie¹¹.

Czy stosowanie SAMe zmniejsza ból w chorobie zwyrodnieniowej stawów?

Przegląd Cochrane objął 4 badania z randomizacją i 656 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego lub biodrowego, wszystkie z kontrolą placebo. Wpływu na ból nie rozstrzygnięto – zebrane dane dopuszczały zarówno niewielką ulgę, jak i brak jakiejkolwiek korzyści, a punktowa wartość efektu odpowiada różnicy 0,4 cm na dziesięciocentymetrowej skali wizualnej analogowej, czyli wielkości nieodczuwalnej dla pacjenta. Dla funkcji stawu nie wykazano różnicy. Częstość zdarzeń niepożądanych i wycofań z ich powodu nie różniła się od placebo, a żadne z badań nie podało danych o ciężkich zdarzeniach niepożądanych. Autorzy stwierdzają, że rutynowego stosowania SAMe nie należy zalecać¹².

Późniejsze badanie fazy IV z podwójnym zaślepieniem, obejmujące 134 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, porównało SAMe 1200 mg na dobę z nabumetonem 1000 mg na dobę przez 8 tygodni. Ból zmalał w obu grupach, a różnicy między nimi nie wykazano, podobnie jak w zakresie wskaźnika WOMAC i tolerancji leczenia¹³. Badanie nie miało ramienia placebo, a ponad dwie trzecie pacjentów w obu grupach przyjmowało dodatkowo paracetamol, więc wynik mówi jedynie o braku różnicy między dwiema interwencjami, a nie o skuteczności którejkolwiek z nich. Zestawienie „działa tak samo jak niesteroidowy lek przeciwzapalny” nie ma pokrycia w tych danych.

Co wiadomo o stosowaniu SAMe w wewnątrzwątrobowej cholestazie ciężarnych?

Wiadomo przede wszystkim, że nie jest to leczenie z wyboru. Przegląd Cochrane obejmujący 26 badań i 2007 kobiet uznał dowody dla SAMe za niewystarczające do oceny skuteczności w tym wskazaniu. Jedyną interwencją z dowodami o umiarkowanej pewności pozostał kwas ursodeoksycholowy, i to dla niewielkiego efektu na świąd, mniejszego niż 8 milimetrów na stumilimetrowej skali wizualnej analogowej, co autorzy sami określają jako wielkość prawdopodobnie poniżej progu istotnego dla pacjentki¹⁴.

Metaanaliza pięciu badań z randomizacją i 311 pacjentek porównała oba leki bezpośrednio. Kwas ursodeoksycholowy silniej niż SAMe zmniejszał nasilenie świądu oraz stężenie kwasów żółciowych i aktywność aminotransferazy alaninowej, a odsetek porodów przedwczesnych był przy nim mniejszy o około połowę (ryzyko względne 0,48)¹⁵. Metaanaliza dziesięciu badań i 727 ciężarnych wykazała z kolei, że leczenie skojarzone wypada lepiej niż każda z monoterapii pod względem porodów przedwczesnych i zamartwicy płodu (iloraz szans dla porodu przedwczesnego 0,36 wobec samego kwasu ursodeoksycholowego), przy czym żadne z włączonych badań nie raportowało ukrycia kodu randomizacji ani zaślepienia¹⁶.

Sieciowa metaanaliza bayesowska trzynastu badań z randomizacją i 625 uczestniczek, zaprojektowana właśnie po to, by ominąć ograniczenia porównań parami z niejednorodnymi grupami kontrolnymi, nie wykazała, by którykolwiek z trzech schematów – kwas ursodeoksycholowy, SAMe, leczenie skojarzone – poprawiał wyniki matczyne albo płodowe¹⁷.

Niezależnie od siły dowodów jest to wskazanie leczone pod nadzorem lekarskim w ciąży, a nie obszar samodzielnej suplementacji.

Czy stosowanie SAMe pomaga w alkoholowej chorobie wątroby?

Nie wykazano tego. Przegląd Cochrane obejmujący 9 badań z randomizacją i 434 pacjentów nie wykazał wpływu na śmiertelność całkowitą, śmiertelność z przyczyn wątrobowych, złożony punkt końcowy zgonu lub przeszczepienia wątroby ani na powikłania. Wszystkie przedziały dopuszczały zarówno korzyść, jak i szkodę, a analiza opiera się w przeważającej części na jednym badaniu obejmującym 123 pacjentów z marskością alkoholową, jedynym o odpowiedniej metodyce. Autorzy nie znaleźli dowodów przemawiających ani za stosowaniem, ani przeciw stosowaniu SAMe w tym wskazaniu¹⁸.

Sytuacja tego przeglądu jest sama w sobie informacją o stanie dowodów. Cochrane wycofał go w 2015 roku jako porzucony i nieaktualizowany, zapowiadając nową wersję na koniec 2016 roku. Zapowiedziana aktualizacja nie ukazała się, więc od blisko dwóch dekad nie powstała synteza, która mogłaby zmienić powyższy wniosek.

Jakie inne zastosowania SAMe badano?

Przegląd systematyczny obejmujący 132 opracowania, w tym 115 badań klinicznych, objął dodatkowo zaburzenia neuropoznawcze, zaburzenia związane z używaniem substancji i zaburzenia psychotyczne. Dane w tych obszarach autorzy określają jako wstępne, bez syntezy ilościowej i bez oceny pewności dowodów, a jedynym wskazaniem, dla którego formułują ostrożnie pozytywny wniosek, pozostaje depresja¹⁹. Dla fibromialgii, zmęczenia i zaburzeń poznawczych, w których SAMe bywa reklamowany, nie ma metaanaliz pozwalających ocenić wielkość efektu.

Oświadczenia zdrowotne EFSA dla SAMe

SAMe nie ma w Unii Europejskiej żadnego dopuszczonego oświadczenia zdrowotnego, a stan ten wynika z rozpatrzenia wniosku i odmowy, nie z braku zgłoszenia. W rejestrze Unii Europejskiej figuruje dokładnie jeden wpis dotyczący tego składnika: wniosek o oświadczenie funkcjonalne z art. 13(1) rozp. (WE) 1924/2006, dotyczący utrzymania prawidłowego stanu stawów, o statusie nieudzielenia zezwolenia²⁰.

Odmowa objęła zatem dokładnie jedno z dwóch zastosowań, w jakich preparat jest sprzedawany najczęściej. Dla drugiego, czyli nastroju i objawów depresyjnych, wniosku o oświadczenie zdrowotne w ogóle nie złożono – w rejestrze nie ma dla SAMe żadnego wpisu dotyczącego nastroju ani funkcji psychologicznych. Nie ma też wpisu dotyczącego wątroby. Napis o wsparciu nastroju albo pracy wątroby na opakowaniu preparatu z SAMe nie ma więc oparcia w dopuszczonym oświadczeniu zdrowotnym.

SAMe nie jest niezbędnym składnikiem odżywczym, więc nie ustala się dla niego wartości referencyjnych spożycia ani górnego tolerowanego poziomu spożycia. Nie występuje również w polskich normach żywienia²¹.

Bezpieczeństwo stosowania SAMe

W dostępnych badaniach z randomizacją SAMe był dobrze tolerowany. W metaanalizie 23 badań i 2183 uczestników odsetki przerwania leczenia przy SAMe nie różniły się od odsetków przy placebo ani przy lekach przeciwdepresyjnych⁵. W chorobie zwyrodnieniowej stawów częstość zdarzeń niepożądanych i wycofań z ich powodu również nie różniła się od placebo, choć przedziały były szerokie, a żadne z czterech badań nie raportowało ciężkich zdarzeń niepożądanych¹². W przeglądzie nutraceutyków stosowanych jako dodatek do leczenia przeciwdepresyjnego poza łagodnymi dolegliwościami ze strony przewodu pokarmowego nie odnotowano istotnych działań niepożądanych¹⁰.

Zastrzeżenie do tego obrazu jest jednak istotne: w większości badań włączonych do przeglądu Cochrane działań niepożądanych nie opisano szczegółowo dla poszczególnych uczestników, więc dobra tolerancja opiera się na niepełnym raportowaniu, a nie na systematycznej ocenie bezpieczeństwa⁷.

Najważniejszym sygnałem bezpieczeństwa jest możliwość wywołania manii. W przeglądzie Cochrane odnotowano 2 przypadki manii lub hipomanii wśród 441 uczestników przyjmujących SAMe, a autorzy wskazali indukcję manii jako zjawisko wymagające szczególnej uwagi w przyszłych badaniach⁷. Ryzyko dotyczy zwłaszcza osób z chorobą afektywną dwubiegunową, także dotąd nierozpoznaną, u których epizod depresyjny bywa pierwszym objawem choroby.

Nie ustalono górnego tolerowanego poziomu spożycia SAMe, ponieważ nie jest to składnik odżywczy. Nie ma też danych o bezpieczeństwie długotrwałego stosowania: najdłuższe badania nad depresją trwały do 12 tygodni⁶.

Osobną kwestią jest stosowanie w ciąży. SAMe bywa podawany ciężarnym z wewnątrzwątrobową cholestazą, ale zawsze jako leczenie prowadzone przez lekarza, przy braku dowodów na skuteczność w tym wskazaniu¹⁴. Nie jest to podstawa do samodzielnego przyjmowania preparatu w ciąży z innych powodów.

Interakcje SAMe

Leki przeciwdepresyjne + SAMe

Badania nad SAMe jako dodatkiem do inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny nie wykazały nadmiaru zdarzeń niepożądanych ani przerwań leczenia z ich powodu wobec placebo⁹. Nie oznacza to jednak, że łączenie jest obojętne. Badania te prowadzono pod nadzorem psychiatrycznym, w krótkich okresach i z wykluczeniem osób z chorobą afektywną dwubiegunową, a łączna liczba uczestników takich badań jest zbyt mała, by wykryć zdarzenia rzadkie⁵. Osoba przyjmująca lek przeciwdepresyjny, która chce dołożyć SAMe na własną rękę, robi to poza warunkami, w jakich to badano.

Lewodopa + SAMe

To interakcja o podstawie biochemicznej, a nie farmakokinetycznej, i działa w obie strony. Katecholo-O-metylotransferaza metyluje lewodopę do 3-O-metylodopy, zużywając SAMe jako donor grupy metylowej. U pacjentów leczonych długotrwale lewodopą z inhibitorem dekarboksylazy stwierdzono w związku z tym mniejsze stężenia metioniny i SAMe oraz większe stężenie homocysteiny niż u osób z grupy kontrolnej²². W większej grupie 235 pacjentów z chorobą Parkinsona stężenie homocysteiny było wyższe u leczonych lewodopą niż u nieleczonych, a osoby z najwyższego kwartyla miały o około trzy czwarte częściej rozpoznaną chorobę wieńcową (ryzyko względne 1,75) – zależność obserwacyjna, nie dowód związku przyczynowego²³.

Wniosek praktyczny jest ostrożny w drugą stronę, niż podpowiada intuicja. Ubytek SAMe u leczonych lewodopą jest udokumentowany, ale nie zbadano, czy uzupełnianie go suplementem przynosi korzyść, a dostarczanie donora grupy metylowej może teoretycznie nasilać metylację lewodopy, czyli jej rozkład na obwodzie. Nie ma badań rozstrzygających ten kierunek, więc u osoby przyjmującej lewodopę decyzję o SAMe podejmuje neurolog prowadzący.

Dawkowanie SAMe

Norm spożycia dla SAMe nie ustalono i nie ma go w polskich normach żywienia²¹. Dawki w preparatach rynkowych mieszczą się zwykle w dolnej części zakresu badanego w depresji, czyli poniżej dawek, przy których obserwowano dodatnie wyniki.

Deklaracja na opakowaniu może dotyczyć masy soli albo masy samego jonu SAMe, a te wartości znacząco się różnią. Przy porównywaniu preparatów sprawdź, czy podana liczba odnosi się do 1,4-butanodisulfonianu ademetioniny, czy do zawartości S-adenozylo-L-metioniny.

Postacie SAMe

Cząsteczka SAMe jest nietrwała, dlatego w preparatach występuje wyłącznie jako sól – najczęściej 1,4-butanodisulfonian albo tosylan disiarczanu – i w tabletkach powlekanych otoczką dojelitową, chroniącą związek przed rozkładem w żołądku¹. Postacie pozajelitowe stosowano w starszych badaniach, zwłaszcza hepatologicznych i reumatologicznych, a przejście na podanie doustne uzasadniono wykazaniem wchłaniania jelitowego i czynnego metabolizmu związku³. Część wcześniejszych wyników pochodzi więc z podania dożylnego lub domięśniowego i nie przenosi się wprost na preparaty doustne.

Różnic w biodostępności między poszczególnymi solami nie wykazano w badaniach porównawczych u ludzi. Zmierzono natomiast, że ekspozycja po tej samej dawce zależy od obecności pokarmu, a zmienność między osobami jest bardzo duża¹. Rozstrzygnięcia wymaga też pytanie zasadnicze: cząsteczka nie przenika bezpośrednio przez błonę komórkową, więc związek między dawką doustną a dostępnością SAMe wewnątrz komórki nie jest ustalony².