Calipra

Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna tabletka powlekana produktu leczniczego Calipra o mocy 10 mg zawiera 45,82 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletki powlekane

10 mg: Produkt leczniczy Calipra 10 mg tabletki powlekane ma postać białych, okrągłych, obustronnie wypukłych tabletek z linią podziału na jednej stronie i wytłoczoną liczbą „10” na drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi około 7,0 mm.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Hipercholesterolemia

Produkt leczniczy Calipra jest stosowany jako uzupełnienie odpowiedniej diety w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, u młodzieży i u dzieci w wieku od 10 lat z hipercholesterolemią pierwotną, w tym hipercholesterolemią rodzinną (wariant heterozygotyczny), lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (co odpowiada dyslipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredericksona) — w przypadku niewystarczającej skuteczności diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Produkt leczniczy Calipra jest też wskazany do stosowania w celu obniżenia stężenia TC i LDL-C u dorosłych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną pomocniczo w stosunku do innych sposobów mających na celu obniżenie stężenia lipidów (np. aferezy LDL) bądź jeśli nie ma możliwości zastosowania tego rodzaju interwencji.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Produkt leczniczy Calipra jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo- naczyniowym u dorosłych pacjentów, u których szacowane ryzyko pierwszorazowego incydentu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1) jest wysokie — pomocniczo w stosunku do eliminacji innych czynników ryzyka.

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Calipra pacjent powinien przejść na standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu, kontynuując jej stosowanie w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Calipra.

Dawkę powinno się ustalać indywidualnie — w zależności od wyjściowego stężenia LDL-C, celu leczenia i reakcji pacjenta na leczenie.

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawkowania powinno się dokonywać w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. Dawka maksymalna to 80 mg raz na dobę.

Hipercholesterolemia pierwotna i hiperlipidemia złożona (mieszana)

U większości pacjentów udaje się uzyskać kontrolę przy dawkowaniu produktu leczniczego Calipra wynoszącym 10 mg raz na dobę. Reakcja na leczenie staje się widoczna w ciągu 2 tygodni, osiągając maksimum zwykle w ciągu 4 tygodni. Reakcja ta utrzymuje się następnie przez cały okres leczenia długotrwałego.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W przypadku tych pacjentów stosowanie produktu leczniczego Calipra należy rozpoczynać od dawki 10 mg raz na dobę. Dawki powinno się ustalać indywidualnie i zwiększać co 4 tygodnie do osiągnięcia dawki 40 mg raz na dobę. Następnie można albo dawkę atorwastatyny zwiększyć maksymalnie do 80 mg raz na dobę, albo do atorwastatyny w dawce 40 mg raz na dobę dodać lek wiążący kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są jedynie ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów produkt leczniczy Calipra powinien być stosowany pomocniczo w stosunku do innych interwencji mających na celu obniżenie stężenia lipidów (np. aferezy LDL) bądź jeśli nie ma możliwości zastosowania tego rodzaju interwencji.

Zapobieganie chorobom układu krążenia

W badaniach nad profilaktyką pierwotną chorób układu krążenia stosowano dawkę 10 mg/dobę.

Jednak w celu uzyskania stężenia cholesterolu (frakcji LDL) zgodnego z obowiązującymi wytycznymi może być konieczne zastosowanie większych dawek.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenie czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby produkt leczniczy Calipra należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Calipra jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku powyżej 70 lat w przypadku stosowania dawek zalecanych są podobne do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w populacji ogólnej.

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia:

Omawiany produkt leczniczy powinien być stosowany u dzieci i młodzieży wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu hiperlipidemii w tej grupie wiekowej, a pacjenci powinni być poddawani regularnym kontrolom w celu oceny postępów leczenia.

U pacjentów w wieku od 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa atorwastatyny to 10 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1). Dawkę można zwiększyć do 80 mg na dobę w zależności od reakcji pacjenta i tolerancji produktu leczniczego. Powinno się ją ustalać indywidualnie, zależnie od celu leczenia. Dawkę powinno się zmieniać w odstępach nie krótszych niż co 4 tygodnie. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę jest poparte danymi z badań z udziałem dorosłych oraz ograniczonymi danymi klinicznymi z badań z udziałem dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dostępne są ograniczone dane z badań otwartych, dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Produkt leczniczy Calipra nie jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Dla tej populacji bardziej właściwe mogą być inne postacie farmaceutyczne / inne moce.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Calipra przeznaczony jest do stosowania doustnego. Dawkę dobową atorwastatyny należy przyjmować w całości jednorazowo i można ją przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Stosowanie produktu leczniczego Calipra jest przeciwwskazane:

• – u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,
• – u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy powyżej trzykrotności górnej granicy normy (GGN),
• – u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem,
• – u kobiet w ciąży, kobiet karmiących piersią i kobiet zdolnych do posiadania potomstwa, lecz niestosujących odpowiedniej metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Zaburzenie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem stosowania omawianego produktu leczniczego należy wykonać badania czynnościowe wątroby, które w trakcie jego stosowania należy okresowo powtarzać. Badania czynnościowe wątroby należy ponadto wykonać, jeśli u pacjenta pojawią się jakiekolwiek objawy podmiotowe lub przedmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których stwierdza się podwyższoną aktywność aminotransferaz, powinno się monitorować do chwili ustąpienia tych odchyleń. W przypadku utrzymywania się aktywności aminotransferaz powyżej trzykrotności GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Calipra bądź jego odstawienie (patrz punkt 4.8).

Produkt leczniczy Calipra należy stosowany z zachowaniem ostrożności u osób spożywających znaczne ilości alkoholu oraz u osób z dodatnim wywiadem w kierunku chorób wątroby.

Badanie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

W analizie post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, u których niedawno wystąpił udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia mózgu (TIA, transient ischaemic attack), stwierdzono większą w stosunku do grupy placebo częstość występowania udaru krwotocznego u tych pacjentów, u których stosowanie atorwastatyny rozpoczęto od dawki 80 mg. Owo podwyższone ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałem zatokowym (lakunarnym) w wywiadzie w momencie włączania do badania. W przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałem zatokowym w wywiadzie nie ma pewności co do bilansu zagrożeń

i korzyści związanych ze stosowaniem atorwastatyny w dawce 80 mg, w związku z czym przy rozpoczynaniu stosowania tego produktu leczniczego należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Miastenia

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie atorwastatyny. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Wpływ omawianego produktu leczniczego na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak wszystkie inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe, powodując bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, które mogą prowadzić do rabdomiolizy — stanu potencjalne zagrażającego życiu charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) (powyżej dziesięciokrotności GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, która może prowadzić do niewydolności nerek.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.

Przed zastosowaniem omawianego produktu leczniczego

Należy zachować ostrożność zapisując atorwastatynę pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem statyn należy oznaczyć aktywność CK w następujących sytuacjach:

• – u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek,
• – u pacjentów z niedoczynnością tarczycy,
• – u pacjentów z dodatnim wywiadem indywidualnym lub rodzinnym w kierunku dziedzicznych chorób mięśni,
• – u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiły działania toksyczne po przyjęciu statyny lub fibratu,
• – u pacjentów chorobami wątroby w wywiadzie i/lub spożywających znaczne ilości alkoholu,
• – u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku powyżej 70 lat) — u tych pacjentów powinno się rozważyć oznaczenie aktywności CK w zależności od obecności innych czynników predysponujących do rabdomiolizy,
• – w sytuacjach, w których może dojść do zwiększenia stężenia, np. w wyniku interakcji (patrz punkt 4.5) oraz w szczególnych populacjach pacjentów, w tym w subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).

W wymienionych sytuacjach należy starannie rozważyć zagrożenia związane ze stosowaniem omawianego produktu leczniczego w kontekście możliwych korzyści; zaleca się również monitorowanie stanu klinicznego.

Jeśli przed rozpoczęciem leczenia zostanie stwierdzone znaczne zwiększenie aktywności CK (powyżej pięciokrotności GGN), produktu leczniczego nie należy włączać.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności CK nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku istnienia innych prawdopodobnych przyczyn zwiększenia aktywności tego enzymu, gdyż utrudnia to interpretację wyników. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia zostanie stwierdzone znaczne zwiększenie aktywności CK (powyżej pięciokrotności GGN), wówczas w celu potwierdzenia wyników oznaczenie aktywności tego enzymu należy powtórzyć za 5 do 7 dni.

Podczas stosowania omawianego produktu leczniczego

• – Pacjentom należy bezwzględnie zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza, jeśli wystąpią u nich bóle mięśniowe, bolesne kurcze mięśni lub osłabienie siły mięśniowej, szczególnie jeśli objawom tym będzie towarzyszyło złe samopoczucie lub gorączka.
• – Jeśli wymienione objawy pojawią się u pacjenta w trakcie stosowania atorwastatyny, konieczne jest oznaczenie u nich aktywności CK. Jeśli zostanie stwierdzone znaczne zwiększenie aktywności CK (powyżej pięciokrotności GGN), omawiany produkt leczniczy należy odstawić.
• – Jeśli objawy ze strony mięśni będą na tyle nasilone, że będą powodowały codzienny dyskomfort, należy rozważyć przerwanie stosowania omawianego produktu leczniczego, nawet jeśli aktywność CK nie będzie przekraczała pięciokrotności GGN.
• – Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK ulegnie normalizacji, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny bądź zastosowanie innej statyny w minimalnej dawce pod warunkiem ścisłego monitorowania stanu pacjenta.
• – Atorwastatynę należy bezwzględnie odstawić, jeśli dojdzie do klinicznie istotnego zwiększenia aktywności CK (powyżej dziesięciokrotności GGN) bądź jeśli stwierdzi się lub podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie omawianego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy jest większe, jeśli atorwastatynę stosuje się łącznie z pewnymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, np. silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyną, telitromycyną, klarytromycyną, delawirdyną, styrypentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem, letermowirem oraz inhibitorami proteazy HIV, takimi jak rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może też być zwiększone w przypadku stosowania omawianego produktu leczniczego łącznie z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyną, niacyną lub ezetymibem. Jeśli możliwe, należy rozważyć stosowanie innych (niewchodzących w interakcje) produktów leczniczych aniżeli wyżej wymienione.

W przypadku konieczności stosowania wyżej wymienionych produktów leczniczych z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia związane z leczeniem skojarzonym. Kiedy pacjenci otrzymują produkty lecznicze powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, wówczas zaleca się stosowanie niższej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w przypadku silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów (patrz punkt 4.5).

Produktu leczniczego Calipra nie należy przyjmować jednocześnie z kwasem fusydowym przeznaczonym do układowego stosowania ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest niezbędne, należy przerwać podawanie statyn na czas leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów otrzymujących kwas fusydowy jednocześnie ze statynami zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia siły mięśniowej, bólu mięśni lub bolesności niezwłocznie zasięgnął porady lekarza.

Leczenie statynami można wznowić po siedmiu dniach od przyjęcia przez pacjenta ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe układowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Calipra z kwasem fusydowym należy rozważyć indywidualnie i pod ścisłą kontrolą lekarza.

Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Calipra u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, aktywność CK należy mierzyć 2–3 razy w tygodniu i uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy mogące świadczyć o miopatii.

Dzieci i młodzież

W trwającym 3 lata badaniu dotyczącym dojrzewania i rozwoju w ujęciu całościowym, oceny dojrzałości płciowej wg skali Tannera oraz pomiaru wzrostu i masy ciała nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu badanego leku na rozwój i dojrzewanie płciowe (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Istnieją doniesienia o wyjątkowych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, szczególnie w przypadku przewlekłego stosowania (patrz punkt 4.8).

Objawy, z którymi pacjenci mogą się zgłaszać do lekarza, mogą obejmować duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się śródmiąższową chorobę płuc, należy odstawić statyny.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m 2 , ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Calipra zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującymi zaburzeniami dziedzicznymi w postaci nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami aktywności CYP3A5 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu, a co za tym idzie, zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii. Ryzyko to może też być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi mogącymi indukować miopatię, np. z pochodnymi kwasu fibrowego i z ezetymibem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory aktywności CYP3A4

Wykazano, że silne inhibitory aktywności CYP3A4 prowadzą do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i informacje na ten temat poniżej). Należy unikać, jeśli to możliwe, jednoczesnego stosowania z atorwastatyną silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy HIV, takich jak rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir itp.). Jeśli nie da się uniknąć stosowania wymienionych wyżej produktów leczniczych łącznie z atorwastatyną, wówczas należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów (patrz tabela 1).

Umiarkowanie silne inhibitory aktywności CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Przy

stosowaniu erytromycyny łącznie ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Nie przeprowadzono badań nad interakcjami między amiodaronem i werapamilem a atorwastatyną. Zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4, w związku z czym stosowanie ich łącznie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę.

W związku z powyższym w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanie silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie niższej dawki maksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów. Odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów zalecane jest też po włączeniu lub zmianie dawkowania inhibitora aktywności CYP3A4.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca) może prowadzić do różnie nasilonego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na dwojaki mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1) zaleca się jednoczasowe podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, gdyż podanie atorwastatyny jakiś czas po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Nie wiadomo jednak, jaki wpływ wywiera ryfampicyna na stężenie atorwastatyny w hepatocytach, w związku z czym, jeśli nie można uniknąć łącznego stosowania tych dwóch produktów leczniczych, pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem skuteczności.

Inhibitory transporterów

Inhibitory białek transportowych mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę.

Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz tabela 1). Nie wiadomo, jaki wpływ na ekspozycję atorwastatyny w hepatocytach ma hamowanie wątrobowych transporterów wychwytujących. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, wówczas zaleca się obniżenie dawki i monitorowanie pod kątem skuteczności (patrz tabela 1).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).

Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrowego

Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie prowadzi do wystąpienia zdarzeń niepożądanych w obrębie mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być zwiększone w przypadku łącznego stosowania pochodnych kwasu fibrowego i atorwastatyny. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, wówczas należy stosować najniższą dawkę atorwastatyny umożliwiającą osiągnięcie celu leczniczego, a pacjentów należy odpowiednio monitorować (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z występowaniem zdarzeń niepożądanych w obrębie mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być zwiększone w przypadku łącznego stosowania pochodnych ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie tych pacjentów.

Kolestypol

Kiedy kolestypol stosowano wraz z produktem leczniczym Calipra, stwierdzano niższe stężenie w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Wpływ na lipidy był natomiast większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol były stosowane łącznie, niż kiedy każdy z tych produktów leczniczych był stosowany osobno.

Kwas fusydowy

Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn może zwiększyć ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm odpowiedzialny za tę interakcję

(farmakodynamiczny, farmakokinetyczny bądź oba) jest nadal nieznany. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te produkty lecznicze zgłoszono przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne).

Jeżeli konieczne jest układowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Mimo że nie przeprowadzano żadnych badań nad interakcjami między atorwastatyną a kolchicyną, odnotowano przypadki miopatii podczas ich jednoczesnego stosowania. W związku z tym, należy zachować ostrożność, zapisując pacjentom atorwastatynę z kolchicyną.

Daptomycyna

Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną (patrz punkt 4.4).

Wpływ atorwastatyny na inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Digoksyna

Kiedy digoksynę i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę stosowano w dawkach wielokrotnych, stwierdzano nieznaczne zwiększenie stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Stan pacjentów przyjmujących digoksynę należy zatem odpowiednio monitorować.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Calipra i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów przyjmujących przewlekle warfarynę jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę prowadziło do niewielkiego skrócenia, o około 1,7 sekundy, czasu protrombinowego w okresie pierwszych 4 dni stosowania atorwastatyny, przy czym wartość tego parametru ulegała normalizacji w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Mimo iż przypadki klinicznie istotnych interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi opisywano bardzo rzadko, to u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny czas protrombinowy należy oznaczyć przed włączeniem atorwastatyny, a następnie parametr ten należy oznaczać z wystarczająco dużą częstością w początkowym okresie stosowania atorwastatyny, aby mieć pewność, że nie dochodzi do istotnych zmian jego wartości. Po udokumentowaniu stabilizacji wartości czasu protrombinowego parametr ten można kontrolować w odstępach czasu zwykle zalecanych w przypadku pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona bądź atorwastatyna zostanie odstawiona, wówczas należy powtórzyć opisaną procedurę. U pacjentów niestosujących leków przeciwzakrzepowych stosowanie atorwastatyny nie wiązało się z krwawieniami ani zmianami czasu protrombinowego.

Dzieci i młodzież

Badania nad interakcjami międzylekowymi wykonywano tylko z udziałem dorosłych. Nie wiadomo, jaki jest zakres interakcji u dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży należy brać pod uwagę interakcje opisane powyżej dla populacji dorosłych, a także ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

Interakcje z lekami

Tabela 1: Wpływ innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

1 Oznacza stosunek wartości uzyskanych dla leków (wartość uzyskana w przypadku leku podawanego jednocześnie z atorwastatyną do wartości uzyskanej dla samej atorwastatyny).

2 Znaczenie kliniczne — patrz punkty 4.4 i 4.5.

3 Zawiera przynajmniej jeden składnik hamujący aktywność CYP34A i może powodować zwiększenie stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez ten izoenzym. Spożycie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego o-hydroksylowego metabolitu o 20,4%.

Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) prowadziło do zwiększenia wartości AUC atorwastatyny 2,5 razy, a także wartości AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i jej metabolitów) 1,3 razy.

4 Stosunek wartości na podstawie pojedynczej próbki pobranej po 8-16 godz. od przyjęcia dawki.

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę innych jednocześnie stosowanych produktów

leczniczych Dawka i schemat Produkt leczniczy stosowany jednocześnie z atorwastatyną dawkowania Nazwa i dawka (mg) produktu leczniczego Stosunek Zalecenia kliniczne atorwastatyny AUC 1 80 mg raz na dobę Digoksyna 0,25 mg raz na dobę przez 1,15 Stan pacjentów przyjmujących przez 10 dni 20 dni digoksynę należy odpowiednio monitorować.

przez 4 dni dobę/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 14 dni 1 Oznacza stosunek wartości uzyskanych dla leków (wartość uzyskana w przypadku leku podawanego jednocześnie z atorwastatyną do wartości uzyskanej dla samej atorwastatyny).

2 Jednoczesne stosowanie dawek wielokrotnych atorwastatyny i fenazonu prowadziło do niewielkiego lub wręcz niewykrywalnego wpływu na klirens fenazonu.

Ciąża

Stosowanie produktu leczniczego Calipra jest przeciwwskazane podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono, czy stosowanie omawianego produktu leczniczego u kobiet w ciąży jest bezpieczne. Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych nad stosowaniem atorwastatyny u kobiet w ciąży. Opisywano rzadkie przypadki wad wrodzonych po narażeniu wewnątrzmacicznym na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3).

Stosowanie atorwastatyny przez matkę może w organizmie płodu prowadzić do zmniejszenia stężenia mewalonianu, który jest prekursorem syntezy cholesterolu. Ponieważ miażdżyca jest procesem przewlekłym, przerwanie stosowania leków hipolipemizujących na czas ciąży nie powinno mieć większego wpływu na odległe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Z tych powodów produktu leczniczego Calipra nie należy stosować u kobiet w ciąży, u kobiet próbujących zajść w ciążę oraz u kobiet podejrzewających, że mogą być w ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Calipra należy wstrzymać na czas ciąży bądź do momentu, w którym zostanie potwierdzone, że kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów stężenie w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów jest podobne do stężenia stwierdzanego w mleku (patrz punkt 5.1). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych

kobiety stosujące produkt leczniczy Calipra nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Calipra wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Calipra nie jest dostępne żadne leczenie swoiste.

W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i leczenie podtrzymujące podstawowe czynności życiowe, zależnie od potrzeb. Należy oznaczyć parametry czynnościowe wątroby i monitorować aktywność CK w surowicy. Ze względu na wysoki stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza nie należy spodziewać się, że hemodializa w sposób istotny przyspieszy usuwanie jej z organizmu.

Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem kompetycyjnym reduktazy HMG-CoA — enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.

Triglicerydy i cholesterol są w wątrobie wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), które następnie uwalniane są do osocza w celu przetransportowania zawartych w nich lipidów do tkanek obwodowych. W krążeniu VLDL przekształcają się w lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), których katabolizm odbywa się głównie za pośrednictwem receptora o wysokim powinowactwie do LDL (receptora LDL).

Atorwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia cholesterolu i lipoprotein w osoczu w wyniku hamowania reduktazy HMG-CoA i co za tym idzie biosyntezy cholesterolu w wątrobie, a także zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, czego efektem jest nasilony wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz liczbę cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C

u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy to pacjenci stanowią populację zwykle niereagującą na jakiekolwiek hipolipemizujące produkty lecznicze.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie TC (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%), powodując różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te uzyskiwane są w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Wykazano, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (TC), LDL-C i apolipoproteiny B prowadzi do zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo- naczyniowych.

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna / celuloza mikrokrystaliczna

Wapnia węglan

Kopowidon VA 64

Krospowidon (typ B)

Kroskarmeloza sodowa

Sodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna bezwodna

Talk

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Opadry white Y-1-7000

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 400

Nie dotyczy.

2 lata.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.

10.10.2024

Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna tabletka powlekana produktu leczniczego Calipra o mocy 20 mg zawiera 91,63 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletki powlekane

20 mg: Produkt leczniczy Calipra 20 mg tabletki powlekane ma postać białych, okrągłych, obustronnie wypukłych tabletek z linią podziału na jednej stronie i wytłoczoną liczbą „20” na drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi około 9,0 mm.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Hipercholesterolemia

Produkt leczniczy Calipra jest stosowany jako uzupełnienie odpowiedniej diety w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, u młodzieży i u dzieci w wieku od 10 lat z hipercholesterolemią pierwotną, w tym hipercholesterolemią rodzinną (wariant heterozygotyczny), lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (co odpowiada dyslipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredericksona) — w przypadku niewystarczającej skuteczności diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Produkt leczniczy Calipra jest też wskazany do stosowania w celu obniżenia stężenia TC i LDL-C u dorosłych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną pomocniczo w stosunku do innych sposobów mających na celu obniżenie stężenia lipidów (np. aferezy LDL) bądź jeśli nie ma możliwości zastosowania tego rodzaju interwencji.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Produkt leczniczy Calipra jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo- naczyniowym u dorosłych pacjentów, u których szacowane ryzyko pierwszorazowego incydentu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1) jest wysokie — pomocniczo w stosunku do eliminacji innych czynników ryzyka.

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Calipra pacjent powinien przejść na standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu, kontynuując jej stosowanie w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Calipra.

Dawkę powinno się ustalać indywidualnie — w zależności od wyjściowego stężenia LDL-C, celu leczenia i reakcji pacjenta na leczenie.

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawkowania powinno się dokonywać w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. Dawka maksymalna to 80 mg raz na dobę.

Hipercholesterolemia pierwotna i hiperlipidemia złożona (mieszana)

U większości pacjentów udaje się uzyskać kontrolę przy dawkowaniu produktu leczniczego Calipra wynoszącym 10 mg raz na dobę. Reakcja na leczenie staje się widoczna w ciągu 2 tygodni, osiągając maksimum zwykle w ciągu 4 tygodni. Reakcja ta utrzymuje się następnie przez cały okres leczenia długotrwałego.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W przypadku tych pacjentów stosowanie produktu leczniczego Calipra należy rozpoczynać od dawki 10 mg raz na dobę. Dawki powinno się ustalać indywidualnie i zwiększać co 4 tygodnie do osiągnięcia dawki 40 mg raz na dobę. Następnie można albo dawkę atorwastatyny zwiększyć maksymalnie do 80 mg raz na dobę, albo do atorwastatyny w dawce 40 mg raz na dobę dodać lek wiążący kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są jedynie ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów produkt leczniczy Calipra powinien być stosowany pomocniczo w stosunku do innych interwencji mających na celu obniżenie stężenia lipidów (np. aferezy LDL) bądź jeśli nie ma możliwości zastosowania tego rodzaju interwencji.

Zapobieganie chorobom układu krążenia

W badaniach nad profilaktyką pierwotną chorób układu krążenia stosowano dawkę 10 mg/dobę.

Jednak w celu uzyskania stężenia cholesterolu (frakcji LDL) zgodnego z obowiązującymi wytycznymi może być konieczne zastosowanie większych dawek.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenie czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby produkt leczniczy Calipra należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Calipra jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku powyżej 70 lat w przypadku stosowania dawek zalecanych są podobne do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w populacji ogólnej.

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia:

Omawiany produkt leczniczy powinien być stosowany u dzieci i młodzieży wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu hiperlipidemii w tej grupie wiekowej, a pacjenci powinni być poddawani regularnym kontrolom w celu oceny postępów leczenia.

U pacjentów w wieku od 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa atorwastatyny to 10 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1). Dawkę można zwiększyć do 80 mg na dobę w zależności od reakcji pacjenta i tolerancji produktu leczniczego. Powinno się ją ustalać indywidualnie, zależnie od celu leczenia. Dawkę powinno się zmieniać w odstępach nie krótszych niż co 4 tygodnie. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę jest poparte danymi z badań z udziałem dorosłych oraz ograniczonymi danymi klinicznymi z badań z udziałem dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dostępne są ograniczone dane z badań otwartych, dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Produkt leczniczy Calipra nie jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Dla tej populacji bardziej właściwe mogą być inne postacie farmaceutyczne / inne moce.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Calipra przeznaczony jest do stosowania doustnego. Dawkę dobową atorwastatyny należy przyjmować w całości jednorazowo i można ją przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Stosowanie produktu leczniczego Calipra jest przeciwwskazane:

• – u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,
• – u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy powyżej trzykrotności górnej granicy normy (GGN),
• – u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem,
• – u kobiet w ciąży, kobiet karmiących piersią i kobiet zdolnych do posiadania potomstwa, lecz niestosujących odpowiedniej metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Zaburzenie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem stosowania omawianego produktu leczniczego należy wykonać badania czynnościowe wątroby, które w trakcie jego stosowania należy okresowo powtarzać. Badania czynnościowe wątroby należy ponadto wykonać, jeśli u pacjenta pojawią się jakiekolwiek objawy podmiotowe lub przedmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których stwierdza się podwyższoną aktywność aminotransferaz, powinno się monitorować do chwili ustąpienia tych odchyleń. W przypadku utrzymywania się aktywności aminotransferaz powyżej trzykrotności GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Calipra bądź jego odstawienie (patrz punkt 4.8).

Produkt leczniczy Calipra należy stosowany z zachowaniem ostrożności u osób spożywających znaczne ilości alkoholu oraz u osób z dodatnim wywiadem w kierunku chorób wątroby.

Badanie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

W analizie post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, u których niedawno wystąpił udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia mózgu (TIA, transient ischaemic attack), stwierdzono większą w stosunku do grupy placebo częstość występowania udaru krwotocznego u tych pacjentów, u których stosowanie atorwastatyny rozpoczęto od dawki 80 mg. Owo podwyższone ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałem zatokowym (lakunarnym) w wywiadzie w momencie włączania do badania. W przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałem zatokowym w wywiadzie nie ma pewności co do bilansu zagrożeń

i korzyści związanych ze stosowaniem atorwastatyny w dawce 80 mg, w związku z czym przy rozpoczynaniu stosowania tego produktu leczniczego należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Miastenia

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie atorwastatyny. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Wpływ omawianego produktu leczniczego na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak wszystkie inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe, powodując bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, które mogą prowadzić do rabdomiolizy — stanu potencjalne zagrażającego życiu charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) (powyżej dziesięciokrotności GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, która może prowadzić do niewydolności nerek.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.

Przed zastosowaniem omawianego produktu leczniczego

Należy zachować ostrożność zapisując atorwastatynę pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem statyn należy oznaczyć aktywność CK w następujących sytuacjach:

• – u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek,
• – u pacjentów z niedoczynnością tarczycy,
• – u pacjentów z dodatnim wywiadem indywidualnym lub rodzinnym w kierunku dziedzicznych chorób mięśni,
• – u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiły działania toksyczne po przyjęciu statyny lub fibratu,
• – u pacjentów chorobami wątroby w wywiadzie i/lub spożywających znaczne ilości alkoholu,
• – u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku powyżej 70 lat) — u tych pacjentów powinno się rozważyć oznaczenie aktywności CK w zależności od obecności innych czynników predysponujących do rabdomiolizy,
• – w sytuacjach, w których może dojść do zwiększenia stężenia, np. w wyniku interakcji (patrz punkt 4.5) oraz w szczególnych populacjach pacjentów, w tym w subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).

W wymienionych sytuacjach należy starannie rozważyć zagrożenia związane ze stosowaniem omawianego produktu leczniczego w kontekście możliwych korzyści; zaleca się również monitorowanie stanu klinicznego.

Jeśli przed rozpoczęciem leczenia zostanie stwierdzone znaczne zwiększenie aktywności CK (powyżej pięciokrotności GGN), produktu leczniczego nie należy włączać.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności CK nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku istnienia innych prawdopodobnych przyczyn zwiększenia aktywności tego enzymu, gdyż utrudnia to interpretację wyników. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia zostanie stwierdzone znaczne zwiększenie aktywności CK (powyżej pięciokrotności GGN), wówczas w celu potwierdzenia wyników oznaczenie aktywności tego enzymu należy powtórzyć za 5 do 7 dni.

Podczas stosowania omawianego produktu leczniczego

• – Pacjentom należy bezwzględnie zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza, jeśli wystąpią u nich bóle mięśniowe, bolesne kurcze mięśni lub osłabienie siły mięśniowej, szczególnie jeśli objawom tym będzie towarzyszyło złe samopoczucie lub gorączka.
• – Jeśli wymienione objawy pojawią się u pacjenta w trakcie stosowania atorwastatyny, konieczne jest oznaczenie u nich aktywności CK. Jeśli zostanie stwierdzone znaczne zwiększenie aktywności CK (powyżej pięciokrotności GGN), omawiany produkt leczniczy należy odstawić.
• – Jeśli objawy ze strony mięśni będą na tyle nasilone, że będą powodowały codzienny dyskomfort, należy rozważyć przerwanie stosowania omawianego produktu leczniczego, nawet jeśli aktywność CK nie będzie przekraczała pięciokrotności GGN.
• – Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK ulegnie normalizacji, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny bądź zastosowanie innej statyny w minimalnej dawce pod warunkiem ścisłego monitorowania stanu pacjenta.
• – Atorwastatynę należy bezwzględnie odstawić, jeśli dojdzie do klinicznie istotnego zwiększenia aktywności CK (powyżej dziesięciokrotności GGN) bądź jeśli stwierdzi się lub podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie omawianego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy jest większe, jeśli atorwastatynę stosuje się łącznie z pewnymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, np. silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyną, telitromycyną, klarytromycyną, delawirdyną, styrypentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem, letermowirem oraz inhibitorami proteazy HIV, takimi jak rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może też być zwiększone w przypadku stosowania omawianego produktu leczniczego łącznie z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyną, niacyną lub ezetymibem. Jeśli możliwe, należy rozważyć stosowanie innych (niewchodzących w interakcje) produktów leczniczych aniżeli wyżej wymienione.

W przypadku konieczności stosowania wyżej wymienionych produktów leczniczych z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia związane z leczeniem skojarzonym. Kiedy pacjenci otrzymują produkty lecznicze powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, wówczas zaleca się stosowanie niższej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w przypadku silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów (patrz punkt 4.5).

Produktu leczniczego Calipra nie należy przyjmować jednocześnie z kwasem fusydowym przeznaczonym do układowego stosowania ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest niezbędne, należy przerwać podawanie statyn na czas leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów otrzymujących kwas fusydowy jednocześnie ze statynami zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia siły mięśniowej, bólu mięśni lub bolesności niezwłocznie zasięgnął porady lekarza.

Leczenie statynami można wznowić po siedmiu dniach od przyjęcia przez pacjenta ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe układowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Calipra z kwasem fusydowym należy rozważyć indywidualnie i pod ścisłą kontrolą lekarza.

Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Calipra u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, aktywność CK należy mierzyć 2–3 razy w tygodniu i uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy mogące świadczyć o miopatii.

Dzieci i młodzież

W trwającym 3 lata badaniu dotyczącym dojrzewania i rozwoju w ujęciu całościowym, oceny dojrzałości płciowej wg skali Tannera oraz pomiaru wzrostu i masy ciała nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu badanego leku na rozwój i dojrzewanie płciowe (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Istnieją doniesienia o wyjątkowych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, szczególnie w przypadku przewlekłego stosowania (patrz punkt 4.8).

Objawy, z którymi pacjenci mogą się zgłaszać do lekarza, mogą obejmować duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się śródmiąższową chorobę płuc, należy odstawić statyny.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m 2 , ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Calipra zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującymi zaburzeniami dziedzicznymi w postaci nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami aktywności CYP3A5 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu, a co za tym idzie, zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii. Ryzyko to może też być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi mogącymi indukować miopatię, np. z pochodnymi kwasu fibrowego i z ezetymibem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory aktywności CYP3A4

Wykazano, że silne inhibitory aktywności CYP3A4 prowadzą do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i informacje na ten temat poniżej). Należy unikać, jeśli to możliwe, jednoczesnego stosowania z atorwastatyną silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy HIV, takich jak rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir itp.). Jeśli nie da się uniknąć stosowania wymienionych wyżej produktów leczniczych łącznie z atorwastatyną, wówczas należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów (patrz tabela 1).

Umiarkowanie silne inhibitory aktywności CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Przy

stosowaniu erytromycyny łącznie ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Nie przeprowadzono badań nad interakcjami między amiodaronem i werapamilem a atorwastatyną. Zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4, w związku z czym stosowanie ich łącznie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę.

W związku z powyższym w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanie silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie niższej dawki maksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów. Odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów zalecane jest też po włączeniu lub zmianie dawkowania inhibitora aktywności CYP3A4.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca) może prowadzić do różnie nasilonego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na dwojaki mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1) zaleca się jednoczasowe podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, gdyż podanie atorwastatyny jakiś czas po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Nie wiadomo jednak, jaki wpływ wywiera ryfampicyna na stężenie atorwastatyny w hepatocytach, w związku z czym, jeśli nie można uniknąć łącznego stosowania tych dwóch produktów leczniczych, pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem skuteczności.

Inhibitory transporterów

Inhibitory białek transportowych mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę.

Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz tabela 1). Nie wiadomo, jaki wpływ na ekspozycję atorwastatyny w hepatocytach ma hamowanie wątrobowych transporterów wychwytujących. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, wówczas zaleca się obniżenie dawki i monitorowanie pod kątem skuteczności (patrz tabela 1).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).

Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrowego

Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie prowadzi do wystąpienia zdarzeń niepożądanych w obrębie mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być zwiększone w przypadku łącznego stosowania pochodnych kwasu fibrowego i atorwastatyny. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, wówczas należy stosować najniższą dawkę atorwastatyny umożliwiającą osiągnięcie celu leczniczego, a pacjentów należy odpowiednio monitorować (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z występowaniem zdarzeń niepożądanych w obrębie mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być zwiększone w przypadku łącznego stosowania pochodnych ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie tych pacjentów.

Kolestypol

Kiedy kolestypol stosowano wraz z produktem leczniczym Calipra, stwierdzano niższe stężenie w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Wpływ na lipidy był natomiast większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol były stosowane łącznie, niż kiedy każdy z tych produktów leczniczych był stosowany osobno.

Kwas fusydowy

Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn może zwiększyć ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm odpowiedzialny za tę interakcję

(farmakodynamiczny, farmakokinetyczny bądź oba) jest nadal nieznany. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te produkty lecznicze zgłoszono przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne).

Jeżeli konieczne jest układowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Mimo że nie przeprowadzano żadnych badań nad interakcjami między atorwastatyną a kolchicyną, odnotowano przypadki miopatii podczas ich jednoczesnego stosowania. W związku z tym, należy zachować ostrożność, zapisując pacjentom atorwastatynę z kolchicyną.

Daptomycyna

Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną (patrz punkt 4.4).

Wpływ atorwastatyny na inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Digoksyna

Kiedy digoksynę i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę stosowano w dawkach wielokrotnych, stwierdzano nieznaczne zwiększenie stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Stan pacjentów przyjmujących digoksynę należy zatem odpowiednio monitorować.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Calipra i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów przyjmujących przewlekle warfarynę jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę prowadziło do niewielkiego skrócenia, o około 1,7 sekundy, czasu protrombinowego w okresie pierwszych 4 dni stosowania atorwastatyny, przy czym wartość tego parametru ulegała normalizacji w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Mimo iż przypadki klinicznie istotnych interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi opisywano bardzo rzadko, to u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny czas protrombinowy należy oznaczyć przed włączeniem atorwastatyny, a następnie parametr ten należy oznaczać z wystarczająco dużą częstością w początkowym okresie stosowania atorwastatyny, aby mieć pewność, że nie dochodzi do istotnych zmian jego wartości. Po udokumentowaniu stabilizacji wartości czasu protrombinowego parametr ten można kontrolować w odstępach czasu zwykle zalecanych w przypadku pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona bądź atorwastatyna zostanie odstawiona, wówczas należy powtórzyć opisaną procedurę. U pacjentów niestosujących leków przeciwzakrzepowych stosowanie atorwastatyny nie wiązało się z krwawieniami ani zmianami czasu protrombinowego.

Dzieci i młodzież

Badania nad interakcjami międzylekowymi wykonywano tylko z udziałem dorosłych. Nie wiadomo, jaki jest zakres interakcji u dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży należy brać pod uwagę interakcje opisane powyżej dla populacji dorosłych, a także ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

Interakcje z lekami

Tabela 1: Wpływ innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

1 Oznacza stosunek wartości uzyskanych dla leków (wartość uzyskana w przypadku leku podawanego jednocześnie z atorwastatyną do wartości uzyskanej dla samej atorwastatyny).

2 Znaczenie kliniczne — patrz punkty 4.4 i 4.5.

3 Zawiera przynajmniej jeden składnik hamujący aktywność CYP34A i może powodować zwiększenie stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez ten izoenzym. Spożycie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego o-hydroksylowego metabolitu o 20,4%.

Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) prowadziło do zwiększenia wartości AUC atorwastatyny 2,5 razy, a także wartości AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i jej metabolitów) 1,3 razy.

4 Stosunek wartości na podstawie pojedynczej próbki pobranej po 8-16 godz. od przyjęcia dawki.

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę innych jednocześnie stosowanych produktów

leczniczych Dawka i schemat Produkt leczniczy stosowany jednocześnie z atorwastatyną dawkowania Nazwa i dawka (mg) produktu leczniczego Stosunek Zalecenia kliniczne atorwastatyny AUC 1 80 mg raz na dobę Digoksyna 0,25 mg raz na dobę przez 1,15 Stan pacjentów przyjmujących przez 10 dni 20 dni digoksynę należy odpowiednio monitorować.

przez 4 dni dobę/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 14 dni 1 Oznacza stosunek wartości uzyskanych dla leków (wartość uzyskana w przypadku leku podawanego jednocześnie z atorwastatyną do wartości uzyskanej dla samej atorwastatyny).

2 Jednoczesne stosowanie dawek wielokrotnych atorwastatyny i fenazonu prowadziło do niewielkiego lub wręcz niewykrywalnego wpływu na klirens fenazonu.

Ciąża

Stosowanie produktu leczniczego Calipra jest przeciwwskazane podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono, czy stosowanie omawianego produktu leczniczego u kobiet w ciąży jest bezpieczne. Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych nad stosowaniem atorwastatyny u kobiet w ciąży. Opisywano rzadkie przypadki wad wrodzonych po narażeniu wewnątrzmacicznym na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3).

Stosowanie atorwastatyny przez matkę może w organizmie płodu prowadzić do zmniejszenia stężenia mewalonianu, który jest prekursorem syntezy cholesterolu. Ponieważ miażdżyca jest procesem przewlekłym, przerwanie stosowania leków hipolipemizujących na czas ciąży nie powinno mieć większego wpływu na odległe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Z tych powodów produktu leczniczego Calipra nie należy stosować u kobiet w ciąży, u kobiet próbujących zajść w ciążę oraz u kobiet podejrzewających, że mogą być w ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Calipra należy wstrzymać na czas ciąży bądź do momentu, w którym zostanie potwierdzone, że kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów stężenie w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów jest podobne do stężenia stwierdzanego w mleku (patrz punkt 5.1). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych

kobiety stosujące produkt leczniczy Calipra nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Calipra wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Calipra nie jest dostępne żadne leczenie swoiste.

W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i leczenie podtrzymujące podstawowe czynności życiowe, zależnie od potrzeb. Należy oznaczyć parametry czynnościowe wątroby i monitorować aktywność CK w surowicy. Ze względu na wysoki stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza nie należy spodziewać się, że hemodializa w sposób istotny przyspieszy usuwanie jej z organizmu.

Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem kompetycyjnym reduktazy HMG-CoA — enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.

Triglicerydy i cholesterol są w wątrobie wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), które następnie uwalniane są do osocza w celu przetransportowania zawartych w nich lipidów do tkanek obwodowych. W krążeniu VLDL przekształcają się w lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), których katabolizm odbywa się głównie za pośrednictwem receptora o wysokim powinowactwie do LDL (receptora LDL).

Atorwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia cholesterolu i lipoprotein w osoczu w wyniku hamowania reduktazy HMG-CoA i co za tym idzie biosyntezy cholesterolu w wątrobie, a także zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, czego efektem jest nasilony wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz liczbę cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C

u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy to pacjenci stanowią populację zwykle niereagującą na jakiekolwiek hipolipemizujące produkty lecznicze.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie TC (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%), powodując różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te uzyskiwane są w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Wykazano, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (TC), LDL-C i apolipoproteiny B prowadzi do zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo- naczyniowych.

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna / celuloza mikrokrystaliczna

Wapnia węglan

Kopowidon VA 64

Krospowidon (typ B)

Kroskarmeloza sodowa

Sodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna bezwodna

Talk

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Opadry white Y-1-7000

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 400

Nie dotyczy.

2 lata.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.

10.10.2024

Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna tabletka powlekana produktu leczniczego Calipra o mocy 40 mg zawiera 183,26 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletki powlekane

40 mg: Produkt leczniczy Calipra 40 mg tabletki powlekane ma postać białych, okrągłych, obustronnie wypukłych tabletek z linią podziału na jednej stronie i wytłoczoną liczbą „40” na drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi około 11,0 mm.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Hipercholesterolemia

Produkt leczniczy Calipra jest stosowany jako uzupełnienie odpowiedniej diety w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, u młodzieży i u dzieci w wieku od 10 lat z hipercholesterolemią pierwotną, w tym hipercholesterolemią rodzinną (wariant heterozygotyczny), lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (co odpowiada dyslipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredericksona) — w przypadku niewystarczającej skuteczności diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Produkt leczniczy Calipra jest też wskazany do stosowania w celu obniżenia stężenia TC i LDL-C u dorosłych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną pomocniczo w stosunku do innych sposobów mających na celu obniżenie stężenia lipidów (np. aferezy LDL) bądź jeśli nie ma możliwości zastosowania tego rodzaju interwencji.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Produkt leczniczy Calipra jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo- naczyniowym u dorosłych pacjentów, u których szacowane ryzyko pierwszorazowego incydentu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1) jest wysokie — pomocniczo w stosunku do eliminacji innych czynników ryzyka.

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Calipra pacjent powinien przejść na standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu, kontynuując jej stosowanie w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Calipra.

Dawkę powinno się ustalać indywidualnie — w zależności od wyjściowego stężenia LDL-C, celu leczenia i reakcji pacjenta na leczenie.

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawkowania powinno się dokonywać w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. Dawka maksymalna to 80 mg raz na dobę.

Hipercholesterolemia pierwotna i hiperlipidemia złożona (mieszana)

U większości pacjentów udaje się uzyskać kontrolę przy dawkowaniu produktu leczniczego Calipra wynoszącym 10 mg raz na dobę. Reakcja na leczenie staje się widoczna w ciągu 2 tygodni, osiągając maksimum zwykle w ciągu 4 tygodni. Reakcja ta utrzymuje się następnie przez cały okres leczenia długotrwałego.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W przypadku tych pacjentów stosowanie produktu leczniczego Calipra należy rozpoczynać od dawki 10 mg raz na dobę. Dawki powinno się ustalać indywidualnie i zwiększać co 4 tygodnie do osiągnięcia dawki 40 mg raz na dobę. Następnie można albo dawkę atorwastatyny zwiększyć maksymalnie do 80 mg raz na dobę, albo do atorwastatyny w dawce 40 mg raz na dobę dodać lek wiążący kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są jedynie ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów produkt leczniczy Calipra powinien być stosowany pomocniczo w stosunku do innych interwencji mających na celu obniżenie stężenia lipidów (np. aferezy LDL) bądź jeśli nie ma możliwości zastosowania tego rodzaju interwencji.

Zapobieganie chorobom układu krążenia

W badaniach nad profilaktyką pierwotną chorób układu krążenia stosowano dawkę 10 mg/dobę.

Jednak w celu uzyskania stężenia cholesterolu (frakcji LDL) zgodnego z obowiązującymi wytycznymi może być konieczne zastosowanie większych dawek.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenie czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby produkt leczniczy Calipra należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Calipra jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku powyżej 70 lat w przypadku stosowania dawek zalecanych są podobne do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w populacji ogólnej.

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia:

Omawiany produkt leczniczy powinien być stosowany u dzieci i młodzieży wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu hiperlipidemii w tej grupie wiekowej, a pacjenci powinni być poddawani regularnym kontrolom w celu oceny postępów leczenia.

U pacjentów w wieku od 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa atorwastatyny to 10 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1). Dawkę można zwiększyć do 80 mg na dobę w zależności od reakcji pacjenta i tolerancji produktu leczniczego. Powinno się ją ustalać indywidualnie, zależnie od celu leczenia. Dawkę powinno się zmieniać w odstępach nie krótszych niż co 4 tygodnie. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę jest poparte danymi z badań z udziałem dorosłych oraz ograniczonymi danymi klinicznymi z badań z udziałem dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dostępne są ograniczone dane z badań otwartych, dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Produkt leczniczy Calipra nie jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Dla tej populacji bardziej właściwe mogą być inne postacie farmaceutyczne / inne moce.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Calipra przeznaczony jest do stosowania doustnego. Dawkę dobową atorwastatyny należy przyjmować w całości jednorazowo i można ją przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Stosowanie produktu leczniczego Calipra jest przeciwwskazane:

• – u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,
• – u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy powyżej trzykrotności górnej granicy normy (GGN),
• – u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem,
• – u kobiet w ciąży, kobiet karmiących piersią i kobiet zdolnych do posiadania potomstwa, lecz niestosujących odpowiedniej metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Zaburzenie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem stosowania omawianego produktu leczniczego należy wykonać badania czynnościowe wątroby, które w trakcie jego stosowania należy okresowo powtarzać. Badania czynnościowe wątroby należy ponadto wykonać, jeśli u pacjenta pojawią się jakiekolwiek objawy podmiotowe lub przedmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których stwierdza się podwyższoną aktywność aminotransferaz, powinno się monitorować do chwili ustąpienia tych odchyleń. W przypadku utrzymywania się aktywności aminotransferaz powyżej trzykrotności GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Calipra bądź jego odstawienie (patrz punkt 4.8).

Produkt leczniczy Calipra należy stosowany z zachowaniem ostrożności u osób spożywających znaczne ilości alkoholu oraz u osób z dodatnim wywiadem w kierunku chorób wątroby.

Badanie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

W analizie post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, u których niedawno wystąpił udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia mózgu (TIA, transient ischaemic attack), stwierdzono większą w stosunku do grupy placebo częstość występowania udaru krwotocznego u tych pacjentów, u których stosowanie atorwastatyny rozpoczęto od dawki 80 mg. Owo podwyższone ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałem zatokowym (lakunarnym) w wywiadzie w momencie włączania do badania. W przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałem zatokowym w wywiadzie nie ma pewności co do bilansu zagrożeń

i korzyści związanych ze stosowaniem atorwastatyny w dawce 80 mg, w związku z czym przy rozpoczynaniu stosowania tego produktu leczniczego należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Miastenia

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie atorwastatyny. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Wpływ omawianego produktu leczniczego na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak wszystkie inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe, powodując bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, które mogą prowadzić do rabdomiolizy — stanu potencjalne zagrażającego życiu charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) (powyżej dziesięciokrotności GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, która może prowadzić do niewydolności nerek.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.

Przed zastosowaniem omawianego produktu leczniczego

Należy zachować ostrożność zapisując atorwastatynę pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem statyn należy oznaczyć aktywność CK w następujących sytuacjach:

• – u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek,
• – u pacjentów z niedoczynnością tarczycy,
• – u pacjentów z dodatnim wywiadem indywidualnym lub rodzinnym w kierunku dziedzicznych chorób mięśni,
• – u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiły działania toksyczne po przyjęciu statyny lub fibratu,
• – u pacjentów chorobami wątroby w wywiadzie i/lub spożywających znaczne ilości alkoholu,
• – u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku powyżej 70 lat) — u tych pacjentów powinno się rozważyć oznaczenie aktywności CK w zależności od obecności innych czynników predysponujących do rabdomiolizy,
• – w sytuacjach, w których może dojść do zwiększenia stężenia, np. w wyniku interakcji (patrz punkt 4.5) oraz w szczególnych populacjach pacjentów, w tym w subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).

W wymienionych sytuacjach należy starannie rozważyć zagrożenia związane ze stosowaniem omawianego produktu leczniczego w kontekście możliwych korzyści; zaleca się również monitorowanie stanu klinicznego.

Jeśli przed rozpoczęciem leczenia zostanie stwierdzone znaczne zwiększenie aktywności CK (powyżej pięciokrotności GGN), produktu leczniczego nie należy włączać.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności CK nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku istnienia innych prawdopodobnych przyczyn zwiększenia aktywności tego enzymu, gdyż utrudnia to interpretację wyników. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia zostanie stwierdzone znaczne zwiększenie aktywności CK (powyżej pięciokrotności GGN), wówczas w celu potwierdzenia wyników oznaczenie aktywności tego enzymu należy powtórzyć za 5 do 7 dni.

Podczas stosowania omawianego produktu leczniczego

• – Pacjentom należy bezwzględnie zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza, jeśli wystąpią u nich bóle mięśniowe, bolesne kurcze mięśni lub osłabienie siły mięśniowej, szczególnie jeśli objawom tym będzie towarzyszyło złe samopoczucie lub gorączka.
• – Jeśli wymienione objawy pojawią się u pacjenta w trakcie stosowania atorwastatyny, konieczne jest oznaczenie u nich aktywności CK. Jeśli zostanie stwierdzone znaczne zwiększenie aktywności CK (powyżej pięciokrotności GGN), omawiany produkt leczniczy należy odstawić.
• – Jeśli objawy ze strony mięśni będą na tyle nasilone, że będą powodowały codzienny dyskomfort, należy rozważyć przerwanie stosowania omawianego produktu leczniczego, nawet jeśli aktywność CK nie będzie przekraczała pięciokrotności GGN.
• – Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK ulegnie normalizacji, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny bądź zastosowanie innej statyny w minimalnej dawce pod warunkiem ścisłego monitorowania stanu pacjenta.
• – Atorwastatynę należy bezwzględnie odstawić, jeśli dojdzie do klinicznie istotnego zwiększenia aktywności CK (powyżej dziesięciokrotności GGN) bądź jeśli stwierdzi się lub podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie omawianego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy jest większe, jeśli atorwastatynę stosuje się łącznie z pewnymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, np. silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyną, telitromycyną, klarytromycyną, delawirdyną, styrypentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem, letermowirem oraz inhibitorami proteazy HIV, takimi jak rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może też być zwiększone w przypadku stosowania omawianego produktu leczniczego łącznie z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyną, niacyną lub ezetymibem. Jeśli możliwe, należy rozważyć stosowanie innych (niewchodzących w interakcje) produktów leczniczych aniżeli wyżej wymienione.

W przypadku konieczności stosowania wyżej wymienionych produktów leczniczych z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia związane z leczeniem skojarzonym. Kiedy pacjenci otrzymują produkty lecznicze powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, wówczas zaleca się stosowanie niższej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w przypadku silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów (patrz punkt 4.5).

Produktu leczniczego Calipra nie należy przyjmować jednocześnie z kwasem fusydowym przeznaczonym do układowego stosowania ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest niezbędne, należy przerwać podawanie statyn na czas leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów otrzymujących kwas fusydowy jednocześnie ze statynami zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia siły mięśniowej, bólu mięśni lub bolesności niezwłocznie zasięgnął porady lekarza.

Leczenie statynami można wznowić po siedmiu dniach od przyjęcia przez pacjenta ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe układowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Calipra z kwasem fusydowym należy rozważyć indywidualnie i pod ścisłą kontrolą lekarza.

Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Calipra u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, aktywność CK należy mierzyć 2–3 razy w tygodniu i uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy mogące świadczyć o miopatii.

Dzieci i młodzież

W trwającym 3 lata badaniu dotyczącym dojrzewania i rozwoju w ujęciu całościowym, oceny dojrzałości płciowej wg skali Tannera oraz pomiaru wzrostu i masy ciała nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu badanego leku na rozwój i dojrzewanie płciowe (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Istnieją doniesienia o wyjątkowych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, szczególnie w przypadku przewlekłego stosowania (patrz punkt 4.8).

Objawy, z którymi pacjenci mogą się zgłaszać do lekarza, mogą obejmować duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się śródmiąższową chorobę płuc, należy odstawić statyny.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m 2 , ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Calipra zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującymi zaburzeniami dziedzicznymi w postaci nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami aktywności CYP3A5 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu, a co za tym idzie, zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii. Ryzyko to może też być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi mogącymi indukować miopatię, np. z pochodnymi kwasu fibrowego i z ezetymibem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory aktywności CYP3A4

Wykazano, że silne inhibitory aktywności CYP3A4 prowadzą do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i informacje na ten temat poniżej). Należy unikać, jeśli to możliwe, jednoczesnego stosowania z atorwastatyną silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy HIV, takich jak rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir itp.). Jeśli nie da się uniknąć stosowania wymienionych wyżej produktów leczniczych łącznie z atorwastatyną, wówczas należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów (patrz tabela 1).

Umiarkowanie silne inhibitory aktywności CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Przy

stosowaniu erytromycyny łącznie ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Nie przeprowadzono badań nad interakcjami między amiodaronem i werapamilem a atorwastatyną. Zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4, w związku z czym stosowanie ich łącznie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę.

W związku z powyższym w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanie silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie niższej dawki maksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów. Odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów zalecane jest też po włączeniu lub zmianie dawkowania inhibitora aktywności CYP3A4.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca) może prowadzić do różnie nasilonego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na dwojaki mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1) zaleca się jednoczasowe podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, gdyż podanie atorwastatyny jakiś czas po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Nie wiadomo jednak, jaki wpływ wywiera ryfampicyna na stężenie atorwastatyny w hepatocytach, w związku z czym, jeśli nie można uniknąć łącznego stosowania tych dwóch produktów leczniczych, pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem skuteczności.

Inhibitory transporterów

Inhibitory białek transportowych mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę.

Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz tabela 1). Nie wiadomo, jaki wpływ na ekspozycję atorwastatyny w hepatocytach ma hamowanie wątrobowych transporterów wychwytujących. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, wówczas zaleca się obniżenie dawki i monitorowanie pod kątem skuteczności (patrz tabela 1).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).

Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrowego

Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie prowadzi do wystąpienia zdarzeń niepożądanych w obrębie mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być zwiększone w przypadku łącznego stosowania pochodnych kwasu fibrowego i atorwastatyny. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, wówczas należy stosować najniższą dawkę atorwastatyny umożliwiającą osiągnięcie celu leczniczego, a pacjentów należy odpowiednio monitorować (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z występowaniem zdarzeń niepożądanych w obrębie mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być zwiększone w przypadku łącznego stosowania pochodnych ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie tych pacjentów.

Kolestypol

Kiedy kolestypol stosowano wraz z produktem leczniczym Calipra, stwierdzano niższe stężenie w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Wpływ na lipidy był natomiast większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol były stosowane łącznie, niż kiedy każdy z tych produktów leczniczych był stosowany osobno.

Kwas fusydowy

Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn może zwiększyć ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm odpowiedzialny za tę interakcję

(farmakodynamiczny, farmakokinetyczny bądź oba) jest nadal nieznany. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te produkty lecznicze zgłoszono przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne).

Jeżeli konieczne jest układowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Mimo że nie przeprowadzano żadnych badań nad interakcjami między atorwastatyną a kolchicyną, odnotowano przypadki miopatii podczas ich jednoczesnego stosowania. W związku z tym, należy zachować ostrożność, zapisując pacjentom atorwastatynę z kolchicyną.

Daptomycyna

Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną (patrz punkt 4.4).

Wpływ atorwastatyny na inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Digoksyna

Kiedy digoksynę i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę stosowano w dawkach wielokrotnych, stwierdzano nieznaczne zwiększenie stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Stan pacjentów przyjmujących digoksynę należy zatem odpowiednio monitorować.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Calipra i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów przyjmujących przewlekle warfarynę jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę prowadziło do niewielkiego skrócenia, o około 1,7 sekundy, czasu protrombinowego w okresie pierwszych 4 dni stosowania atorwastatyny, przy czym wartość tego parametru ulegała normalizacji w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Mimo iż przypadki klinicznie istotnych interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi opisywano bardzo rzadko, to u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny czas protrombinowy należy oznaczyć przed włączeniem atorwastatyny, a następnie parametr ten należy oznaczać z wystarczająco dużą częstością w początkowym okresie stosowania atorwastatyny, aby mieć pewność, że nie dochodzi do istotnych zmian jego wartości. Po udokumentowaniu stabilizacji wartości czasu protrombinowego parametr ten można kontrolować w odstępach czasu zwykle zalecanych w przypadku pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona bądź atorwastatyna zostanie odstawiona, wówczas należy powtórzyć opisaną procedurę. U pacjentów niestosujących leków przeciwzakrzepowych stosowanie atorwastatyny nie wiązało się z krwawieniami ani zmianami czasu protrombinowego.

Dzieci i młodzież

Badania nad interakcjami międzylekowymi wykonywano tylko z udziałem dorosłych. Nie wiadomo, jaki jest zakres interakcji u dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży należy brać pod uwagę interakcje opisane powyżej dla populacji dorosłych, a także ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

Interakcje z lekami

Tabela 1: Wpływ innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

1 Oznacza stosunek wartości uzyskanych dla leków (wartość uzyskana w przypadku leku podawanego jednocześnie z atorwastatyną do wartości uzyskanej dla samej atorwastatyny).

2 Znaczenie kliniczne — patrz punkty 4.4 i 4.5.

3 Zawiera przynajmniej jeden składnik hamujący aktywność CYP34A i może powodować zwiększenie stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez ten izoenzym. Spożycie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego o-hydroksylowego metabolitu o 20,4%.

Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) prowadziło do zwiększenia wartości AUC atorwastatyny 2,5 razy, a także wartości AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i jej metabolitów) 1,3 razy.

4 Stosunek wartości na podstawie pojedynczej próbki pobranej po 8-16 godz. od przyjęcia dawki.

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę innych jednocześnie stosowanych produktów

leczniczych Dawka i schemat Produkt leczniczy stosowany jednocześnie z atorwastatyną dawkowania Nazwa i dawka (mg) produktu leczniczego Stosunek Zalecenia kliniczne atorwastatyny AUC 1 80 mg raz na dobę Digoksyna 0,25 mg raz na dobę przez 1,15 Stan pacjentów przyjmujących przez 10 dni 20 dni digoksynę należy odpowiednio monitorować.

przez 4 dni dobę/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 14 dni 1 Oznacza stosunek wartości uzyskanych dla leków (wartość uzyskana w przypadku leku podawanego jednocześnie z atorwastatyną do wartości uzyskanej dla samej atorwastatyny).

2 Jednoczesne stosowanie dawek wielokrotnych atorwastatyny i fenazonu prowadziło do niewielkiego lub wręcz niewykrywalnego wpływu na klirens fenazonu.

Ciąża

Stosowanie produktu leczniczego Calipra jest przeciwwskazane podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono, czy stosowanie omawianego produktu leczniczego u kobiet w ciąży jest bezpieczne. Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych nad stosowaniem atorwastatyny u kobiet w ciąży. Opisywano rzadkie przypadki wad wrodzonych po narażeniu wewnątrzmacicznym na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3).

Stosowanie atorwastatyny przez matkę może w organizmie płodu prowadzić do zmniejszenia stężenia mewalonianu, który jest prekursorem syntezy cholesterolu. Ponieważ miażdżyca jest procesem przewlekłym, przerwanie stosowania leków hipolipemizujących na czas ciąży nie powinno mieć większego wpływu na odległe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Z tych powodów produktu leczniczego Calipra nie należy stosować u kobiet w ciąży, u kobiet próbujących zajść w ciążę oraz u kobiet podejrzewających, że mogą być w ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Calipra należy wstrzymać na czas ciąży bądź do momentu, w którym zostanie potwierdzone, że kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów stężenie w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów jest podobne do stężenia stwierdzanego w mleku (patrz punkt 5.1). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych kobiety stosujące produkt leczniczy Calipra nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Calipra wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Calipra nie jest dostępne żadne leczenie swoiste.

W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i leczenie podtrzymujące podstawowe czynności życiowe, zależnie od potrzeb. Należy oznaczyć parametry czynnościowe wątroby i monitorować aktywność CK w surowicy. Ze względu na wysoki stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza nie należy spodziewać się, że hemodializa w sposób istotny przyspieszy usuwanie jej z organizmu.

Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem kompetycyjnym reduktazy HMG-CoA — enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.

Triglicerydy i cholesterol są w wątrobie wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), które następnie uwalniane są do osocza w celu przetransportowania zawartych w nich lipidów do tkanek obwodowych. W krążeniu VLDL przekształcają się w lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), których katabolizm odbywa się głównie za pośrednictwem receptora o wysokim powinowactwie do LDL (receptora LDL).

Atorwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia cholesterolu i lipoprotein w osoczu w wyniku hamowania reduktazy HMG-CoA i co za tym idzie biosyntezy cholesterolu w wątrobie, a także zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, czego efektem jest nasilony wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz liczbę cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy to pacjenci stanowią populację zwykle niereagującą na jakiekolwiek hipolipemizujące produkty lecznicze.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie TC (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%), powodując różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te uzyskiwane są w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Wykazano, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (TC), LDL-C i apolipoproteiny B prowadzi do zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo- naczyniowych.

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna / celuloza mikrokrystaliczna

Wapnia węglan

Kopowidon VA 64

Krospowidon (typ B)

Kroskarmeloza sodowa

Sodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna bezwodna

Talk

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Opadry white Y-1-7000

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 400

Nie dotyczy.

2 lata.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.

10.10.2024

Jedna tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna tabletka powlekana produktu leczniczego Calipra o mocy 80 mg zawiera 366,53 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletki powlekane

80 mg: Produkt leczniczy Calipra 80 mg tabletki powlekane ma postać białych, podłużnych, obustronnie wypukłych tabletek z linią podziału na jednej stronie i wytłoczoną liczbą „80” na drugiej stronie. Rozmiary tabletki wynoszą około 20,0 mm × 8,0 mm.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Hipercholesterolemia

Produkt leczniczy Calipra jest stosowany jako uzupełnienie odpowiedniej diety w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, u młodzieży i u dzieci w wieku od 10 lat z hipercholesterolemią pierwotną, w tym hipercholesterolemią rodzinną (wariant heterozygotyczny), lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (co odpowiada dyslipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredericksona) — w przypadku niewystarczającej skuteczności diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia.

Produkt leczniczy Calipra jest też wskazany do stosowania w celu obniżenia stężenia TC i LDL-C u dorosłych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną pomocniczo w stosunku do innych sposobów mających na celu obniżenie stężenia lipidów (np. aferezy LDL) bądź jeśli nie ma możliwości zastosowania tego rodzaju interwencji.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Produkt leczniczy Calipra jest wskazany do stosowania w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo- naczyniowym u dorosłych pacjentów, u których szacowane ryzyko pierwszorazowego incydentu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1) jest wysokie — pomocniczo w stosunku do eliminacji innych czynników ryzyka.

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Calipra pacjent powinien przejść na standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu, kontynuując jej stosowanie w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Calipra.

Dawkę powinno się ustalać indywidualnie — w zależności od wyjściowego stężenia LDL-C, celu leczenia i reakcji pacjenta na leczenie.

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawkowania powinno się dokonywać w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. Dawka maksymalna to 80 mg raz na dobę.

Hipercholesterolemia pierwotna i hiperlipidemia złożona (mieszana)

U większości pacjentów udaje się uzyskać kontrolę przy dawkowaniu produktu leczniczego Calipra wynoszącym 10 mg raz na dobę. Reakcja na leczenie staje się widoczna w ciągu 2 tygodni, osiągając maksimum zwykle w ciągu 4 tygodni. Reakcja ta utrzymuje się następnie przez cały okres leczenia długotrwałego.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W przypadku tych pacjentów stosowanie produktu leczniczego Calipra należy rozpoczynać od dawki 10 mg raz na dobę. Dawki powinno się ustalać indywidualnie i zwiększać co 4 tygodnie do osiągnięcia dawki 40 mg raz na dobę. Następnie można albo dawkę atorwastatyny zwiększyć maksymalnie do 80 mg raz na dobę, albo do atorwastatyny w dawce 40 mg raz na dobę dodać lek wiążący kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są jedynie ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 mg do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów produkt leczniczy Calipra powinien być stosowany pomocniczo w stosunku do innych interwencji mających na celu obniżenie stężenia lipidów (np. aferezy LDL) bądź jeśli nie ma możliwości zastosowania tego rodzaju interwencji.

Zapobieganie chorobom układu krążenia

W badaniach nad profilaktyką pierwotną chorób układu krążenia stosowano dawkę 10 mg/dobę.

Jednak w celu uzyskania stężenia cholesterolu (frakcji LDL) zgodnego z obowiązującymi wytycznymi może być konieczne zastosowanie większych dawek.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenie czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby produkt leczniczy Calipra należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Calipra jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku powyżej 70 lat w przypadku stosowania dawek zalecanych są podobne do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w populacji ogólnej.

Dzieci i młodzież

Hipercholesterolemia:

Omawiany produkt leczniczy powinien być stosowany u dzieci i młodzieży wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu hiperlipidemii w tej grupie wiekowej, a pacjenci powinni być poddawani regularnym kontrolom w celu oceny postępów leczenia.

U pacjentów w wieku od 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa atorwastatyny to 10 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1). Dawkę można zwiększyć do 80 mg na dobę w zależności od reakcji pacjenta i tolerancji produktu leczniczego. Powinno się ją ustalać indywidualnie, zależnie od celu leczenia. Dawkę powinno się zmieniać w odstępach nie krótszych niż co 4 tygodnie. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę jest poparte danymi z badań z udziałem dorosłych oraz ograniczonymi danymi klinicznymi z badań z udziałem dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dostępne są ograniczone dane z badań otwartych, dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Produkt leczniczy Calipra nie jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Dla tej populacji bardziej właściwe mogą być inne postacie farmaceutyczne / inne moce.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Calipra przeznaczony jest do stosowania doustnego. Dawkę dobową atorwastatyny należy przyjmować w całości jednorazowo i można ją przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Stosowanie produktu leczniczego Calipra jest przeciwwskazane:

• – u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,
• – u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy powyżej trzykrotności górnej granicy normy (GGN),
• – u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem,
• – u kobiet w ciąży, kobiet karmiących piersią i kobiet zdolnych do posiadania potomstwa, lecz niestosujących odpowiedniej metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Zaburzenie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem stosowania omawianego produktu leczniczego należy wykonać badania czynnościowe wątroby, które w trakcie jego stosowania należy okresowo powtarzać. Badania czynnościowe wątroby należy ponadto wykonać, jeśli u pacjenta pojawią się jakiekolwiek objawy podmiotowe lub przedmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których stwierdza się podwyższoną aktywność aminotransferaz, powinno się monitorować do chwili ustąpienia tych odchyleń. W przypadku utrzymywania się aktywności aminotransferaz powyżej trzykrotności GGN zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Calipra bądź jego odstawienie (patrz punkt 4.8).

Produkt leczniczy Calipra należy stosowany z zachowaniem ostrożności u osób spożywających znaczne ilości alkoholu oraz u osób z dodatnim wywiadem w kierunku chorób wątroby.

Badanie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

W analizie post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, u których niedawno wystąpił udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia mózgu (TIA, transient ischaemic attack), stwierdzono większą w stosunku do grupy placebo częstość występowania udaru krwotocznego u tych pacjentów, u których stosowanie atorwastatyny rozpoczęto od dawki 80 mg. Owo podwyższone ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałem zatokowym (lakunarnym) w wywiadzie w momencie włączania do badania. W przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zawałem zatokowym w wywiadzie nie ma pewności co do bilansu zagrożeń

i korzyści związanych ze stosowaniem atorwastatyny w dawce 80 mg, w związku z czym przy rozpoczynaniu stosowania tego produktu leczniczego należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Miastenia

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie atorwastatyny. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Wpływ omawianego produktu leczniczego na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak wszystkie inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe, powodując bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, które mogą prowadzić do rabdomiolizy — stanu potencjalne zagrażającego życiu charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) (powyżej dziesięciokrotności GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, która może prowadzić do niewydolności nerek.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune- mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.

Przed zastosowaniem omawianego produktu leczniczego

Należy zachować ostrożność zapisując atorwastatynę pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem statyn należy oznaczyć aktywność CK w następujących sytuacjach:

• – u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek,
• – u pacjentów z niedoczynnością tarczycy,
• – u pacjentów z dodatnim wywiadem indywidualnym lub rodzinnym w kierunku dziedzicznych chorób mięśni,
• – u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiły działania toksyczne po przyjęciu statyny lub fibratu,
• – u pacjentów chorobami wątroby w wywiadzie i/lub spożywających znaczne ilości alkoholu,
• – u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku powyżej 70 lat) — u tych pacjentów powinno się rozważyć oznaczenie aktywności CK w zależności od obecności innych czynników predysponujących do rabdomiolizy,
• – w sytuacjach, w których może dojść do zwiększenia stężenia, np. w wyniku interakcji (patrz punkt 4.5) oraz w szczególnych populacjach pacjentów, w tym w subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).

W wymienionych sytuacjach należy starannie rozważyć zagrożenia związane ze stosowaniem omawianego produktu leczniczego w kontekście możliwych korzyści; zaleca się również monitorowanie stanu klinicznego.

Jeśli przed rozpoczęciem leczenia zostanie stwierdzone znaczne zwiększenie aktywności CK (powyżej pięciokrotności GGN), produktu leczniczego nie należy włączać.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności CK nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku istnienia innych prawdopodobnych przyczyn zwiększenia aktywności tego enzymu, gdyż utrudnia to interpretację wyników. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia zostanie stwierdzone znaczne zwiększenie aktywności CK (powyżej pięciokrotności GGN), wówczas w celu potwierdzenia wyników oznaczenie aktywności tego enzymu należy powtórzyć za 5 do 7 dni.

Podczas stosowania omawianego produktu leczniczego

• – Pacjentom należy bezwzględnie zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza, jeśli wystąpią u nich bóle mięśniowe, bolesne kurcze mięśni lub osłabienie siły mięśniowej, szczególnie jeśli objawom tym będzie towarzyszyło złe samopoczucie lub gorączka.
• – Jeśli wymienione objawy pojawią się u pacjenta w trakcie stosowania atorwastatyny, konieczne jest oznaczenie u nich aktywności CK. Jeśli zostanie stwierdzone znaczne zwiększenie aktywności CK (powyżej pięciokrotności GGN), omawiany produkt leczniczy należy odstawić.
• – Jeśli objawy ze strony mięśni będą na tyle nasilone, że będą powodowały codzienny dyskomfort, należy rozważyć przerwanie stosowania omawianego produktu leczniczego, nawet jeśli aktywność CK nie będzie przekraczała pięciokrotności GGN.
• – Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK ulegnie normalizacji, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny bądź zastosowanie innej statyny w minimalnej dawce pod warunkiem ścisłego monitorowania stanu pacjenta.
• – Atorwastatynę należy bezwzględnie odstawić, jeśli dojdzie do klinicznie istotnego zwiększenia aktywności CK (powyżej dziesięciokrotności GGN) bądź jeśli stwierdzi się lub podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie omawianego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy jest większe, jeśli atorwastatynę stosuje się łącznie z pewnymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, np. silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyną, telitromycyną, klarytromycyną, delawirdyną, styrypentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem, letermowirem oraz inhibitorami proteazy HIV, takimi jak rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może też być zwiększone w przypadku stosowania omawianego produktu leczniczego łącznie z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyną, niacyną lub ezetymibem. Jeśli możliwe, należy rozważyć stosowanie innych (niewchodzących w interakcje) produktów leczniczych aniżeli wyżej wymienione.

W przypadku konieczności stosowania wyżej wymienionych produktów leczniczych z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia związane z leczeniem skojarzonym. Kiedy pacjenci otrzymują produkty lecznicze powodujące zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, wówczas zaleca się stosowanie niższej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w przypadku silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów (patrz punkt 4.5).

Produktu leczniczego Calipra nie należy przyjmować jednocześnie z kwasem fusydowym przeznaczonym do układowego stosowania ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest niezbędne, należy przerwać podawanie statyn na czas leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów otrzymujących kwas fusydowy jednocześnie ze statynami zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia siły mięśniowej, bólu mięśni lub bolesności niezwłocznie zasięgnął porady lekarza.

Leczenie statynami można wznowić po siedmiu dniach od przyjęcia przez pacjenta ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe układowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Calipra z kwasem fusydowym należy rozważyć indywidualnie i pod ścisłą kontrolą lekarza.

Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Calipra u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, aktywność CK należy mierzyć 2–3 razy w tygodniu i uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy mogące świadczyć o miopatii.

Dzieci i młodzież

W trwającym 3 lata badaniu dotyczącym dojrzewania i rozwoju w ujęciu całościowym, oceny dojrzałości płciowej wg skali Tannera oraz pomiaru wzrostu i masy ciała nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu badanego leku na rozwój i dojrzewanie płciowe (patrz punkt 4.8).

Śródmiąższowa choroba płuc

Istnieją doniesienia o wyjątkowych przypadkach śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, szczególnie w przypadku przewlekłego stosowania (patrz punkt 4.8).

Objawy, z którymi pacjenci mogą się zgłaszać do lekarza, mogą obejmować duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się śródmiąższową chorobę płuc, należy odstawić statyny.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m 2 , ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Calipra zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującymi zaburzeniami dziedzicznymi w postaci nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami aktywności CYP3A5 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu, a co za tym idzie, zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii. Ryzyko to może też być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi mogącymi indukować miopatię, np. z pochodnymi kwasu fibrowego i z ezetymibem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory aktywności CYP3A4

Wykazano, że silne inhibitory aktywności CYP3A4 prowadzą do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i informacje na ten temat poniżej). Należy unikać, jeśli to możliwe, jednoczesnego stosowania z atorwastatyną silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy HIV, takich jak rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir itp.). Jeśli nie da się uniknąć stosowania wymienionych wyżej produktów leczniczych łącznie z atorwastatyną, wówczas należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów (patrz tabela 1).

Umiarkowanie silne inhibitory aktywności CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Przy stosowaniu erytromycyny łącznie ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia

miopatii. Nie przeprowadzono badań nad interakcjami między amiodaronem i werapamilem a atorwastatyną. Zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4, w związku z czym stosowanie ich łącznie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę.

W związku z powyższym w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanie silnych inhibitorów aktywności CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie niższej dawki maksymalnej atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów. Odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów zalecane jest też po włączeniu lub zmianie dawkowania inhibitora aktywności CYP3A4.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca) może prowadzić do różnie nasilonego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na dwojaki mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1) zaleca się jednoczasowe podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, gdyż podanie atorwastatyny jakiś czas po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Nie wiadomo jednak, jaki wpływ wywiera ryfampicyna na stężenie atorwastatyny w hepatocytach, w związku z czym, jeśli nie można uniknąć łącznego stosowania tych dwóch produktów leczniczych, pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem skuteczności.

Inhibitory transporterów

Inhibitory białek transportowych mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę.

Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz tabela 1). Nie wiadomo, jaki wpływ na ekspozycję atorwastatyny w hepatocytach ma hamowanie wątrobowych transporterów wychwytujących. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, wówczas zaleca się obniżenie dawki i monitorowanie pod kątem skuteczności (patrz tabela 1).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).

Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrowego

Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie prowadzi do wystąpienia zdarzeń niepożądanych w obrębie mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być zwiększone w przypadku łącznego stosowania pochodnych kwasu fibrowego i atorwastatyny. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, wówczas należy stosować najniższą dawkę atorwastatyny umożliwiającą osiągnięcie celu leczniczego, a pacjentów należy odpowiednio monitorować (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z występowaniem zdarzeń niepożądanych w obrębie mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być zwiększone w przypadku łącznego stosowania pochodnych ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie tych pacjentów.

Kolestypol

Kiedy kolestypol stosowano wraz z produktem leczniczym Calipra, stwierdzano niższe stężenie w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Wpływ na lipidy był natomiast większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol były stosowane łącznie, niż kiedy każdy z tych produktów leczniczych był stosowany osobno.

Kwas fusydowy

Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn może zwiększyć ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm odpowiedzialny za tę interakcję (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny bądź oba) jest nadal nieznany. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te produkty lecznicze zgłoszono przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne).

Jeżeli konieczne jest układowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

Kolchicyna

Mimo że nie przeprowadzano żadnych badań nad interakcjami między atorwastatyną a kolchicyną, odnotowano przypadki miopatii podczas ich jednoczesnego stosowania. W związku z tym, należy zachować ostrożność, zapisując pacjentom atorwastatynę z kolchicyną.

Daptomycyna

Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną (patrz punkt 4.4).

Wpływ atorwastatyny na inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Digoksyna

Kiedy digoksynę i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę stosowano w dawkach wielokrotnych, stwierdzano nieznaczne zwiększenie stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Stan pacjentów przyjmujących digoksynę należy zatem odpowiednio monitorować.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Calipra i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów przyjmujących przewlekle warfarynę jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę prowadziło do niewielkiego skrócenia, o około 1,7 sekundy, czasu protrombinowego w okresie pierwszych 4 dni stosowania atorwastatyny, przy czym wartość tego parametru ulegała normalizacji w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Mimo iż przypadki klinicznie istotnych interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi opisywano bardzo rzadko, to u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny czas protrombinowy należy oznaczyć przed włączeniem atorwastatyny, a następnie parametr ten należy oznaczać z wystarczająco dużą częstością w początkowym okresie stosowania atorwastatyny, aby mieć pewność, że nie dochodzi do istotnych zmian jego wartości. Po udokumentowaniu stabilizacji wartości czasu protrombinowego parametr ten można kontrolować w odstępach czasu zwykle zalecanych w przypadku pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona bądź atorwastatyna zostanie odstawiona, wówczas należy powtórzyć opisaną procedurę. U pacjentów niestosujących leków przeciwzakrzepowych stosowanie atorwastatyny nie wiązało się z krwawieniami ani zmianami czasu protrombinowego.

Dzieci i młodzież

Badania nad interakcjami międzylekowymi wykonywano tylko z udziałem dorosłych. Nie wiadomo, jaki jest zakres interakcji u dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży należy brać pod uwagę interakcje opisane powyżej dla populacji dorosłych, a także ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

Interakcje z lekami

Tabela 1: Wpływ innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

1 Oznacza stosunek wartości uzyskanych dla leków (wartość uzyskana w przypadku leku podawanego jednocześnie z atorwastatyną do wartości uzyskanej dla samej atorwastatyny).

2 Znaczenie kliniczne — patrz punkty 4.4 i 4.5.

3 Zawiera przynajmniej jeden składnik hamujący aktywność CYP34A i może powodować zwiększenie stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez ten izoenzym. Spożycie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego o-hydroksylowego metabolitu o 20,4%.

Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) prowadziło do zwiększenia wartości AUC atorwastatyny 2,5 razy, a także wartości AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i jej metabolitów) 1,3 razy.

4 Stosunek wartości na podstawie pojedynczej próbki pobranej po 8-16 godz. od przyjęcia dawki.

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę innych jednocześnie stosowanych produktów

leczniczych Dawka i schemat Produkt leczniczy stosowany jednocześnie z atorwastatyną dawkowania Nazwa i dawka (mg) produktu leczniczego Stosunek Zalecenia kliniczne atorwastatyny AUC 1 80 mg raz na dobę Digoksyna 0,25 mg raz na dobę przez 1,15 Stan pacjentów przyjmujących przez 10 dni 20 dni digoksynę należy odpowiednio monitorować.

przez 4 dni dobę/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę przez 14 dni 1 Oznacza stosunek wartości uzyskanych dla leków (wartość uzyskana w przypadku leku podawanego jednocześnie z atorwastatyną do wartości uzyskanej dla samej atorwastatyny).

2 Jednoczesne stosowanie dawek wielokrotnych atorwastatyny i fenazonu prowadziło do niewielkiego lub wręcz niewykrywalnego wpływu na klirens fenazonu.

Ciąża

Stosowanie produktu leczniczego Calipra jest przeciwwskazane podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono, czy stosowanie omawianego produktu leczniczego u kobiet w ciąży jest bezpieczne. Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych nad stosowaniem atorwastatyny u kobiet w ciąży. Opisywano rzadkie przypadki wad wrodzonych po narażeniu wewnątrzmacicznym na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3).

Stosowanie atorwastatyny przez matkę może w organizmie płodu prowadzić do zmniejszenia stężenia mewalonianu, który jest prekursorem syntezy cholesterolu. Ponieważ miażdżyca jest procesem przewlekłym, przerwanie stosowania leków hipolipemizujących na czas ciąży nie powinno mieć większego wpływu na odległe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Z tych powodów produktu leczniczego Calipra nie należy stosować u kobiet w ciąży, u kobiet próbujących zajść w ciążę oraz u kobiet podejrzewających, że mogą być w ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Calipra należy wstrzymać na czas ciąży bądź do momentu, w którym zostanie potwierdzone, że kobieta nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów stężenie w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów jest podobne do stężenia stwierdzanego w mleku (patrz punkt 5.1). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych

kobiety stosujące produkt leczniczy Calipra nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Calipra wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Calipra nie jest dostępne żadne leczenie swoiste.

W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i leczenie podtrzymujące podstawowe czynności życiowe, zależnie od potrzeb. Należy oznaczyć parametry czynnościowe wątroby i monitorować aktywność CK w surowicy. Ze względu na wysoki stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza nie należy spodziewać się, że hemodializa w sposób istotny przyspieszy usuwanie jej z organizmu.

Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem kompetycyjnym reduktazy HMG-CoA — enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.

Triglicerydy i cholesterol są w wątrobie wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), które następnie uwalniane są do osocza w celu przetransportowania zawartych w nich lipidów do tkanek obwodowych. W krążeniu VLDL przekształcają się w lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), których katabolizm odbywa się głównie za pośrednictwem receptora o wysokim powinowactwie do LDL (receptora LDL).

Atorwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia cholesterolu i lipoprotein w osoczu w wyniku hamowania reduktazy HMG-CoA i co za tym idzie biosyntezy cholesterolu w wątrobie, a także zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, czego efektem jest nasilony wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz liczbę cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C

u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy to pacjenci stanowią populację zwykle niereagującą na jakiekolwiek hipolipemizujące produkty lecznicze.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie TC (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%), powodując różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te uzyskiwane są w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Wykazano, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (TC), LDL-C i apolipoproteiny B prowadzi do zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo- naczyniowych.

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna / celuloza mikrokrystaliczna

Wapnia węglan

Kopowidon VA 64

Krospowidon (typ B)

Kroskarmeloza sodowa

Sodu laurylosiarczan

Krzemionka koloidalna bezwodna

Talk

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Opadry white Y-1-7000

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 400

Nie dotyczy.

2 lata.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.

10.10.2024