Hycamtin

Topotekan stosowany w monoterapii jest wskazany:

• do leczenia pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna.
• do leczenia pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie (patrz punkt 5.1).

Topotekan w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do leczenia pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia (patrz punkt 5.1).

HYCAMTIN w postaci kapsułek stosowany w monoterapii wskazany jest do leczenia dorosłych pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie (patrz punkt 5.1).

HYCAMTIN 1 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku).

Po rozpuszczeniu całej zawartości substancji czynnej w fiolce zgodnie z zaleceniami, uzyskuje się roztwór zawierający 1 mg substancji czynnej w 1 ml.

HYCAMTIN 4 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera 4 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku).

Po rozpuszczeniu całej zawartości substancji czynnej w fiolce zgodnie z zaleceniami, uzyskuje się roztwór zawierający 1 mg substancji czynnej w 1 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

HYCAMTIN 0,25 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 0,25 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku).

HYCAMTIN 1 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Jasnożółty do zielonkawego proszek.

Kapsułka twarda.

HYCAMTIN 0,25 mg kapsułki twarde

Kapsułki koloru matowobiałego do żółtawobiałego z nadrukowanym napisem „HYCAMTIN” i „0.25 mg”.

HYCAMTIN 1 mg kapsułki twarde

Kapsułki koloru matoworóżowego z nadrukowanym napisem „HYCAMTIN” i „1 mg”.

Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną. Topotekan należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie

W przypadku stosowania topotekanu w terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie.

Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 100 x 10 9 /l i stężenie hemoglobiny musi wynosić ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca

Dawka początkowa

Zalecaną dawką topotekanu jest 1,5 mg/m 2 powierzchni ciała na dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, codziennie, przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie licząc od pierwszego dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Kolejne dawki

Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥ 1 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l) trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 0,25 mg/m 2 pc./dobę do dawki 1,25 mg/m 2 pc./dobę (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1,0 mg/m 2 pc./dobę).

Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek spada poniżej 25 x 10 9 /l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy zmniejszono dawkę do 1,0 mg/m 2 pc./dobę i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych.

Rak szyjki macicy

Dawka początkowa

Zalecaną dawką topotekanu jest 0,75 mg/m 2 pc./dobę podane w 30 minutowym wlewie dożylnym, w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m 2 pc./dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez sześć kursów, lub do wystąpienia postępu choroby.

Kolejne dawki

Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych leków (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10 9 /l), trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 20 % do 0,60 mg/m 2 pc./dobę podczas kolejnych kursów terapii (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m 2 pc./dobę).

Podobnie należy zredukować dawki, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 25 x 10 9 /l.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca):

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min). Nie zaleca się stosowania topotekanu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka topotekanu w monoterapii raka jajnika lub drobnokomórkowego raka płuca u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m 2 pc./dobę przez pięć kolejnych dni.

Terapia skojarzona (rak szyjki macicy)

Podczas badań klinicznych, w których terapię skojarzoną topotekanem i cisplatyną stosowano u pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło ≤ 1,5 mg/dl. Jeśli podczas terapii topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki/kontynuacji terapii. Po zaprzestaniu podawania cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych, dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W małej grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m 2 pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wywołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10mg/dl) są niewystarczające. Topotekan nie jest zalecany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Topotekan przed użyciem musi być rozpuszczony, a następnie rozcieńczony (patrz punkt 6.6).

HYCAMTIN w postaci kapsułek może być przepisywany wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii i leczenie musi być prowadzone pod nadzorem takiego lekarza.

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 100 x 10 9 /l i stężenie hemoglobiny musi wynosić ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Dawka początkowa

Zalecaną dawką produktu leczniczego HYCAMTIN w postaci kapsułek jest 2,3 mg/m 2 powierzchni ciała na dobę podawane przez pięć kolejnych dni, co trzy tygodnie licząc od pierwszego dnia kursu.

Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Kapsułki należy połykać w całości, nie wolno ich rozgryzać, rozgniatać ani dzielić.

Kapsułki produktu leczniczego Hycamtin mogą być przyjmowane z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2).

Kolejne dawki

Nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥ 1 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne).

Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Jeśli wybrano redukcję dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 10 9 /l) trwającą siedem dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 0,4 mg/m 2 pc./dobę, tj. do 1,9 mg/m 2 pc./dobę (lub jeśli to konieczne zmniejszyć kolejne dawki do 1,5 mg/m 2 pc./dobę).

Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek krwi spada poniżej 25 x 10 9 /l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy konieczne było zmniejszenie dawki poniżej 1,5 mg/m 2 pc./dobę.

W przypadku pacjentów z biegunką stopnia 3. lub 4. należy zredukować dawkę o 0,4 mg/m 2 pc./dobę w czasie następnych kursów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z biegunką stopnia 2. mogą wymagać wdrożenia tych samych zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.

Istotne jest wczesne zastosowanie leków przeciwbiegunkowych. W przypadku biegunki o ciężkim przebiegu może być konieczne podanie doustne bądź dożylne elektrolitów i płynów oraz przerwanie leczenia topotekanem (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zalecana dawka doustna topotekanu w monoterapii u pacjentów z rakiem drobnokomórkowym płuca, z klirensem kreatyniny między 30 a 49 ml/min wynosi 1,9 mg/m 2 na dobę przez pięć kolejnych dni. W razie dobrej tolerancji, w kolejnych cyklach dawkę można zwiększyć do 2,3 mg/m 2 na dobę (patrz punkt 5.2).

Ograniczone dane od koreańskich pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min wskazują, że konieczne może być dalsze zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2).

Nie są dostępne wystarczające dane pozwalające określić zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego HYCAMTIN w postaci kapsułek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Nie ma wystarczających danych aby określić zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego HYCAMTIN w postaci kapsułek w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnić w zakresie skuteczności u pacjentów w wieku powyżej 65 lat w porównaniu do młodszych dorosłych pacjentów. Jednakże w dwóch badaniach, w których stosowano topotekan

zarówno doustnie, jak i dożylnie, stwierdzono zwiększenie częstości występowania biegunki związanej ze stosowaniem leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat otrzymujących topotekan doustnie w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (patrz punkty 4.4 i 4.8).

− Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

− Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

− Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 10 9 /l i (lub) liczbą płytek krwi

• 100 x 10 9 /l.

Hematologiczne objawy toksyczne są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi (patrz punkt 4.2).

Tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może spowodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8).

Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii (ang. neutropenic colitis). W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano

zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii.

Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są:

wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie substancji pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie) a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem.

Leczenie topotekanem w monoterapii lub topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać przepisując produkt HYCAMTIN, np. gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) (ang. performance status – PS) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do PS = 3.

Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wywołanym marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10mg/dl) są niewystarczające. Stosowanie topotekanu w tych grupach pacjentów nie jest zalecane (patrz punkt 4.2).

W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m 2 pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie.

Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak brak wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.2).

HYCAMTIN zawiera sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Jeśli jednak do rozcieńczenia produktu leczniczego HYCAMTIN przed podaniem zastosuje się roztwór soli fizjologicznej (0,9% roztwór chlorku sodu w stosunku wagowo-objętościowym), otrzymana dawka sodu będzie wyższa.

Hematologiczne objawy toksyczne są zależne od wielkości dawki. Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi (patrz punkt 4.2).

Tak jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może spowodować ciężką mielosupresję. U pacjentów leczonych topotekanem zgłaszano przypadki mielosupresji prowadzącej do posocznicy oraz przypadki zgonów z powodu posocznicy (patrz punkt 4.8).

Neutropenia wywołana zastosowaniem topotekanu może prowadzić do zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii (ang. neutropenic colitis). W trakcie badań klinicznych topotekanu zgłaszano zgony z powodu zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii.

Podczas stosowania topotekanu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease – ILD), niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.8). Czynnikami ryzyka są:

wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie substancji pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie) a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem.

Leczenie topotekanem w monoterapii lub topotekanem z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać przepisując produkt HYCAMTIN, np. gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza.

Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS > 1) (ang. performance status – PS) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, infekcje i posocznica (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do PS = 3.

Topotekan jest częściowo eliminowany przez nerki i zaburzenia czynności nerek mogą powodować zwiększenie ekspozycji na topotekan. Nie określono zaleceń dotyczących stosowania topotekanu doustnie u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min.. Stosowanie topotekanu nie jest zalecane u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

W małej grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) stosowano topotekan dożylnie, w dawce 1,5 mg/m 2 pc./dobę, przez pięć dni co trzy tygodnie. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w

surowicy  10 mg/dl) są niewystarczające. Stosowanie topotekanu u tych pacjentów nie jest zalecane (patrz punkt 4.2).

Podczas stosowania topotekanu doustnie zgłaszano występowanie biegunki, w tym przypadki biegunki o ciężkim przebiegu, wymagającej hospitalizacji. Biegunka związana z doustnym stosowaniem topotekanu może wystąpić w tym samym czasie co neutropenia wywołana stosowaniem leku i jej następstwa. Istotne jest poinformowanie pacjenta przed rozpoczęciem podawania leku o tych działaniach niepożądanych oraz wczesne wdrożenie leczenia po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki. Biegunka wywołana leczeniem przeciwnowotworowym (ang. cancer treatment-induced diarrhoea CTID) związana jest z istotną zachorowalnością i może być stanem zagrożenia życia. W przypadku wystąpienia biegunki podczas leczenia topotekanem doustnie zaleca się, aby lekarz zastosował intensywne postępowanie w celu opanowania biegunki. Kliniczne wytyczne opisujące intensywne postępowanie w celu opanowania CTID obejmują specjalne zalecenia dotyczące informowania pacjentów, rozpoznawania wczesnych objawów ostrzegawczych, stosowania leków przeciwbiegunkowych i antybiotyków, zmian w zakresie przyjmowanych płynów i diety oraz potrzeby hospitalizacji (patrz punkty 4.2 i 4.8).

W następujących sytuacjach klinicznych należy rozważyć stosowanie topotekanu dożylnie:

niekontrolowane wymioty, zaburzenia połykania, niekontrolowana biegunka, stany kliniczne oraz stosowanie leków, które mogą zaburzyć motorykę przewodu pokarmowego i wchłanianie leku.

Nie przeprowadzano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi.

Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym, jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej).

W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. Jednakże, podczas leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu.

Podczas stosowania topotekanu (0,75 mg/m 2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m 2 pc./dobę w dniu pierwszym) w grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w piątym dniu terapii stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12 %, n = 9) i C max (23 %, n = 11). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało istotne znaczenie kliniczne.

Nie przeprowadzano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi.

Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi (patrz punkt 5.2). W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym, jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej).

Topotekan jest substratem zarówno dla ABCB1 (P-glikoproteina) jak i ABCG2 (BCRP). Podczas jednoczesnego stosowania topotekanu doustnie oraz inhibitorów ABCB1 i ABCG2 stwierdzono zwiększoną ekspozycję na topotekan.

Jednoczesne stosowanie topotekanu doustnie oraz cyklosporyny A (inhibitor ABCB1, ABCC1 [MRP-1], i CYP3A4) powodowało zwiększenie AUC topotekanu o około 2 do 2,5-razy w porównaniu z grupą kontrolną.

Podczas jednoczesnego stosowania topotekanu doustnie oraz substancji będącej inhibitorem ABCB1 lub ABCG2 należy uważnie obserwować pacjenta, czy nie występują działania niepożądane (patrz punkt 5.2).

W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego produktu leczniczego w celu poprawienia tolerancji leczenia. Jednakże, podczas leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu. Aktualnie doświadczenie dotyczące skojarzonego stosowania topotekanu i innej chemioterapii jest ograniczone.

Farmakokinetyka topotekanu zasadniczo nie ulegała zmianie podczas jednoczesnego stosowania z ranitydyną.

Ciąża

Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży, lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym /Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem.

Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia topotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych oraz niezostawanie ojcem dziecka podczas otrzymywania topotekanu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym /Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem.

Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia topotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych oraz niezostawanie ojcem dziecka podczas otrzymywania topotekanu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym /Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem.

Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii z użyciem leków cytotoksycznych, pacjentom stosującym topotekan i ich partnerom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia topotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych oraz niezostawanie ojcem dziecka podczas otrzymywania topotekanu oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Karmienie piersią

Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy topotekan wydzielany jest z mlekiem matki. W przypadku rozpoczęcia leczenia topotekanem karmienie piersią należy przerwać.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie.

Donoszono o przypadkach przedawkowania u pacjentów leczonych topotekanem w postaci dożylnej (do 10-krotności zalecanej dawki) i topotekanem w postaci kapsułek (do 5-krotności zalecanej dawki).

Objawy obserwowane po przedawkowaniu odpowiadały znanym działaniom niepożądanym związanym z zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.8). Podstawowymi powikłaniami przedawkowania są zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie śluzówek. Ponadto, w razie przedawkowania topotekanu w postaci dożylnej, obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Nie jest znane antidotum w razie przedawkowania topotekanu. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń.

Donoszono o przypadkach przedawkowania u pacjentów leczonych topotekanem w postaci kapsułek (do 5-krotności zalecanej dawki) i topotekanem w postaci dożylnej (do 10-krotności zalecanej dawki).

Objawy obserwowane po przedawkowaniu odpowiadały znanym działaniom niepożądanym związanym z zastosowaniem topotekanu (patrz punkt 4.8). Podstawowymi powikłaniami

przedawkowania są zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie śluzówek. Ponadto, w razie przedawkowania topotekanu w postaci dożylnej, obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Nie jest znane antidotum w razie przedawkowania topotekanu. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń.

Mechanizm działania

Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I – enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce.

Kwas winowy (E334)

Mannitol (E421)

Kwas solny (E507)

Wodorotlenek sodu

HYCAMTIN 0,25 mg kapsułki twarde

Zawartość kapsułki

Uwodorniony olej roślinny

Glicerolu monostearynian

Kapsułka

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Opaska uszczelniająca

Żelatyna

Czarny tusz

Żelaza tlenek czarny (E172)

Szelak

Etanol bezwodny – szczegółowe informacje patrz ulotka

Glikol propylenowy

Alkohol izopropylowy

Butanol

Stężony roztwór amoniaku

Potasu wodorotlenek

HYCAMTIN 1 mg kapsułki twarde

Zawartość kapsułki

Uwodorniony olej roślinny

Glicerolu monostearynian

Kapsułka

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek czerwony (E172)

Opaska uszczelniająca

Żelatyna

Czarny tusz

Żelaza tlenek czarny (E172)

Szelak

Etanol bezwodny – szczegółowe informacje patrz ulotka

Glikol propylenowy

Alkohol izopropylowy

Butanol

Stężony roztwór amoniaku

Potasu wodorotlenek

Nieznane.

Nie dotyczy.

Fiolki

3 lata.

Roztwory po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu

Produkt leczniczy należy zużyć bezpośrednio po rozpuszczeniu, ponieważ nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących. Jeżeli rozpuszczanie i rozcieńczanie przeprowadzane jest w jałowych warunkach (tj. pod wyciągiem z laminarnym przepływem powietrza) preparat należy zużyć (zakończyć wlew) w ciągu 12 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej, lub

w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze 2-8°C, licząc od momentu pierwszego nakłucia fiolki.

3 lata.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Przechowywać w lodówce (2ºC - 8ºC).

Nie zamrażać.

Przechowywać blistry w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.