Oxaliplatinum Accord

Oksaliplatyna w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA) jest wskazana w:

• leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy stopnia III (Duke C) po całkowitej resekcji guza pierwotnego,
• leczeniu raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami.

Jeden ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 5 mg oksaliplatyny.

10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 50 mg oksaliplatyny.

20 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 100 mg oksaliplatyny.

40 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 200 mg oksaliplatyny Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Klarowny, bezbarwny roztwór, nie zawierający widocznych cząsteczek, odczyn pH z przedziału od 3,5 do 6,5 i osmolarności od 125 mOsm/l do 175 mOsm/l.

Roztwory środków cytotoksycznych przeznaczone do wstrzykiwań lub wlewów muszą być przygotowywane przez odpowiednio przeszkolony personel, posiadający wiedzę o stosowanych produktach leczniczych, w warunkach zapewniających czystość produktu leczniczego, ochronę środowiska, a przede wszystkim bezpieczeństwo osób przygotowujących produkty cytotoksyczne, zgodnie z zasadami obowiązującymi w szpitalu. Wymaga to przygotowania miejsca, przeznaczonego wyłącznie do tego celu. W wyznaczonym miejscu nie wolno palić tytoniu, jeść ani pić (szczegółowe informacje, patrz punkt 6.6).

Dawkowanie

DO STOSOWANIA WYŁĄCZNIE U DOROSŁYCH

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy wynosi 85 mg/m 2 pc., podawana dożylnie co dwa tygodnie, przez 12 cykli (6 miesięcy).

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami wynosi 85 mg/m² pc., podawana dożylnie co dwa tygodnie, do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta (patrz punkt 4.4).

Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed pochodnymi fluoropirymidynowymi, np. 5-fluorouracylem (5FU).

Oksaliplatynę podaje się w trwającym od 2 do 6 godzin wlewie dożylnym. Roztwór do wlewu dożylnego przygotowuje się w 250 ml do 500 ml roztworu 5% (50 mg/ml) glukozy, w celu uzyskania stężenia w granicach od 0,2 mg/ml do 0,7 mg/ml; stężenie 0,7 mg/ml jest największym stężeniem stosowanym w praktyce klinicznej przy stosowaniu dawki oksaliplatyny wynoszącej 85 mg/m 2 pc.

Oksaliplatynę stosowano głównie w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, podawanym w ciągłym wlewie.

Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, w schemacie dawkowania co dwa tygodnie, stosowano zarówno w bolusie, jak i w ciągłym wlewie dożylnym.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek:

Oksaliplatyny nie wolno podawać pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. (patrz punkt 4.3 i 5.2).

U pacjentów z umiarkowanym lub łagodnym zaburzeniem czynności nerek zalecana dawka oksaliplatyny wynosi 85 mg/m 2 pc (patrz punkt 4.4 i 5.2).

• Zaburzenia czynności wątroby:

W badaniu I fazy, z udziałem pacjentów z różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby, okazało się, że stopień ciężkości i częstość występowania zaburzeń wątroby i dróg żółciowych były związane z progresją choroby i stopniem pogorszenia wyników testów czynnościowych wątroby na początku leczenia. W trakcie badań klinicznych u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby nie zmieniano dawki leku.

• Pacjenci w podeszłym wieku:

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat, u których zastosowano oksaliplatynę w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z 5-fluorouracylem nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania ciężkiego działania toksycznego. Oznacza to, że nie ma potrzeby szczególnego dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

• Dzieci i młodzież:

Nie ma właściwego wskazania do stosowania oksaliplatyny u dzieci. Nie określono skuteczności stosowania oksaliplatyny w monoterapii u dzieci z guzami litymi (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Oksaliplatynę podaje się w postaci wlewu dożylnego.

Nie ma konieczności nadmiernego nawadniania pacjenta przed podaniem oksaliplatyny.

Rozcieńczony w 250 ml do 500 ml roztworu 5% (50 mg/ml) glukozy, do uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml, oksaliplatynę należy podawać w trwającym od 2 do 6 godzin wlewie dożylnym, do żyły głównej lub obwodowej. Wlew oksaliplatyny należy wykonywać zawsze przed podaniem 5-fluorouracylu.

W przypadku wystąpienia wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego.

Instrukcja stosowania:

Przed użyciem produkt leczniczy Oxaliplatinum Accord należy odtworzyć i dodatkowo rozcieńczyć.

Do odtworzenia, a następnie rozcieńczenia liofilizowanego produktu leczniczego stosuje się wyłącznie roztwór 5% (50 mg/ml) glukozy (patrz punkt 6.6).

Oksaliplatyna jest przeciwwskazana:

• u pacjentów z nadwrażliwością na oksaliplatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• w okresie karmienia piersią
• u pacjentów, u których przed pierwszym cyklem leczenia wystąpiły objawy zahamowania czynności szpiku kostnego; liczba neutrofilów wynosi <2x10 9 /l i (lub) liczba płytek krwi wynosi <100x10 9 l
• u pacjentów z obwodową neuropatią czuciową z zaburzeniem czynnościowym przed pierwszym cyklem leczenia
• u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), patrz punkt 5.2.

Oksaliplatynę należy stosować wyłącznie w wyspecjalizowanych oddziałach onkologicznych i powinna być podawana pod nadzorem doświadczonego lekarza onkologa.

Zaburzenia czynności nerek

Pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych i dostosować dawkę leku w zależności od objawów toksyczności (patrz punkt 5.2).

Reakcje nadwrażliwości

Pacjentów, u których wywiad wskazuje na reakcję alergiczną na związki platyny należy szczególnie obserwować . Jeśli po podaniu oksaliplatyny wystąpią objawy przypominające anafilaksję, należy natychmiast przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Ponowne podanie oksaliplatyny takim pacjentom jest przeciwwskazane. Krzyżowe reakcje nadwrażliwości, w tym zakończone zgonem zgłaszano przy stosowaniu wszystkich związków platyny.

W razie wynaczynienia roztworu oksaliplatyny należy natychmiast przerwać wykonywanie wlewu i rozpocząć zazwyczaj stosowane miejscowe leczenie objawowe.

Objawy neurologiczne

Należy uważnie obserwować pacjenta w kierunku neurotoksycznego działania oksaliplatyny. Dotyczy to w szczególności pacjentów, którym równolegle podaje się inne produkty lecznicze, wykazujące swoiste działanie toksyczne na układ nerwowy. Należy przeprowadzić badanie neurologiczne zawsze przed podaniem kolejnej dawki leku oraz okresowo po jego podaniu.

Pacjentom, u których w trakcie lub kilka godzin po wykonaniu wlewu trwającego 2 godziny, wystąpiły ostre zaburzenia czucia w gardle i krtani (patrz punkt 4.8) kolejną dawkę oksaliplatyny należy podać we wlewie trwającym ponad 6 godzin.

Neuropatia obwodowa

W razie wystąpienia objawów ze strony układu nerwowego (parestezja, zaburzenia czucia), należy dostosować dawkę oksaliplatyny, z uwzględnieniem czasu trwania i nasilenia tych objawów:

• Jeśli objawy utrzymują się dłużej niż siedem dni i są uciążliwe, należy zmniejszyć kolejną dawkę oksaliplatyny z 85 do 65 mg/m 2 pc. (w leczeniu raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami) lub podać dawkę wynoszącą 75 mg/m 2 pc. (w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy).
• W przypadku, gdy parestezja bez zaburzenia czynnościowego utrzymuje się do następnego cyklu leczenia, kolejną dawkę oksaliplatyny należy zmniejszyć z 85 do 65 mg/m 2 pc. (w leczeniu raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami) lub podać dawkę wynoszącą 75 mg/m 2 pc. (w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy).
• W przypadku, gdy parestezja z zaburzeniem czynnościowym utrzymuje się do następnego cyklu leczenia, należy przerwać podawanie oksaliplatyny.
• Jeśli po przerwaniu leczenia oksaliplatyną objawy te ustąpią, można rozważyć ponowne podawanie leku.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia nieprzemijających objawów obwodowej neuropatii czuciowej po zakończeniu leczenia. Miejscowe umiarkowane parestezje lub parestezje, które mogą wpływać na czynności funkcjonalne mogą utrzymywać się nawet do trzech lat po zaprzestaniu leczenia uzupełniającego raka okrężnicy.

Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RLPS)

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu tylnej odwracalnej leukoencefalopatii (ang. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RLPS), zwanej także jako zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Ensephalopathy Syndrome, PRES) u pacjentów leczonych oksaliplatyną w skojarzeniu z chemioterapią. RLPS jest rzadkim, odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może objawiać się napadami padaczkowymi, nadciśnieniem, bólem głowy, uczuciem splątania, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia oraz zaburzeniami neurologicznymi (patrz punkt 4.8). Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI).

Nudności, wymioty, biegunka, odwodnienie i zmiany hematologiczne

Toksyczne działanie oksaliplatyny na przewód pokarmowy z takimi objawami, jak nudności i wymioty, wymaga profilaktycznego i (lub) terapeutycznego podawania leków przeciwwymiotnych (patrz punkt 4.8.).

Ciężka biegunka lub wymioty, w szczególności, gdy oksaliplatyna podawana jest w skojarzeniu z 5- fluorouracylem mogą być przyczyną odwodnienia, porażennej niedrożności jelit, innego rodzaju niedrożności jelit, niedoboru potasu we krwi, kwasicy metabolicznej i zaburzenia czynności nerek.

Podczas leczenia oksaliplatyną zgłaszano przypadki niedokrwienia jelit, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Jeśli wystąpi niedokrwienie jelit, należy przerwać podawanie oksaliplatyny i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Jeżeli wystąpią objawy toksycznego działania na krew i układ krwiotwórczy (liczba neutrofilów <1,5x10 9 /l lub liczba płytek krwi <50x10 9 /l), należy opóźnić zastosowanie kolejnego cyklu leczenia do czasu, gdy parametry hematologiczne powrócą do wartości, dopuszczalnych. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego oraz przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy wykonać pełne badanie morfologii krwi. U pacjentów przyjmujących chemioterapię zahamowanie czynności szpiku może być nasilone. Pacjenci z ciężkim, przewlekłym zahamowaniem czynności szpiku są w grupie wysokiego ryzyka powikłań infekcyjnych. U pacjentów leczonych oksaliplatyną zgłaszano przypadki wystąpienia posocznicy, posocznicy neutropenicznej i wstrząsu septycznego,

w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpi którekolwiek z tych zdarzeń, należy przerwać leczenie oksaliplatyną.

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia biegunki i (lub) wymiotów, zapalenia błon śluzowych i (lub) zapalenia jamy ustnej oraz neutropenii po podaniu oksaliplatyny w skojarzeniu z 5- fluorouracylem tak, aby mogli oni natychmiast zgłosić się do lekarza prowadzącego w celu otrzymania właściwego leczenia.

W przypadku wystąpienia zapalenia błon śluzowych i (lub) zapalenia jamy ustnej z neutropenią lub bez, należy opóźnić podanie kolejnego cyklu leczenia, do częściowego ustąpienia objawów zapalenia błon śluzowych i (lub) zapalenia jamy ustnej do stopnia 1 lub mniej i (lub) do czasu, gdy liczba neutrofilów wyniesie ≥1,5 x 10 9 /l.

Podawanie oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (z kwasem folinowym lub bez), należy przestrzegać zasad modyfikowania dawek w zależności od pojawienia się objawów działania toksycznego 5-fluorouracylu.

W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 4., neutropenii stopnia 3. do 4. (liczba neutrofilów <1x10 9 /l) gorączka neutropeniczna (gorączka nieznanego pochodzenia bez klinicznie lub mikrobiologicznie potwierdzonego zakażenia z bezwzględną liczbą neutrofili < 1,0 x 10 9 /l, temperaturą > 38,3°C lub temperaturą > 38°C utrzymującą się przez ponad jedną godzinę), lub małopłytkowości stopnia 3. do 4. (liczba płytek krwi <50x10 9 /l), należy zmniejszyć dawkę oksaliplatyny z 85 do 65 mg/m² pc. (w leczeniu raka odbytnicy i okrężnicy z przerzutami) lub zastosować dawkę 75 mg/m² pc. (w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy), dodatkowo należy zmniejszyć dawkę 5-fluorouracylu.

Zaburzenia układu oddechowego

W przypadku wystąpienia niewyjaśnionych objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel bez wydzieliny, duszności, trzeszczenia lub nacieków płucnych w badaniu radiologicznym, należy przerwać podawanie oksaliplatyny do czasu przeprowadzenia dalszych badań płuc, które wykluczą obecność choroby śródmiąższowej lub zwłóknienia płuc (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia krwi

Zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. hemolytic-uremic syndrome – HUS) jest działaniem niepożądanym zagrażającym życiu (częstość występowania nieznana). W przypadku wystąpienia pierwszych objawów niedokrwistości hemolitycznej mikroangiopatycznej takich jak gwałtowny spadek poziomu hemoglobiny wraz z małopłytkowością, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy oraz zwiększenie stężenia mocznika lub LDH we krwi podawanie oksaliplatyny należy przerwać. Niewydolność nerek może być nieodwracalna, konieczne może być przerwanie leczenia i zastosowanie dializy.

Podczas leczenia oksaliplatyną odnotowano przypadki rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (ang. Disseminated Intravascular Coagulation, DIC), w tym przypadki prowadzące do zgonu. W przypadku rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego należy przerwać podawanie oksaliplatyny i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami związanymi z DIC, takimi jak zakażenia, posocznica itd.

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu wielokształtnego (Torsade de Pointes), który może prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8). Długość odstępu QT należy dokładnie i regularnie monitorować przed podaniem oksaliplatyny oraz po zakończeniu podawania. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wystąpiło w przeszłości wydłużenie odstępu QT lub u pacjentów ze skłonnością do wydłużenia odstępu QT, oraz u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. W przypadku wydłużenia odstępu QT leczenie oksaliplatyną

należy przerwać.

Rabdomioliza

Podczas leczenia oksaliplatyną odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym przypadki prowadzące do zgonu. W przypadku bólu mięśni lub obrzęku z jednoczesnym osłabieniem, gorączką lub ciemnym zabarwieniem moczu leczenie oksaliplatyną należy przerwać. W przypadku potwierdzenia rozpoznania rabdomiolizy należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i produktów leczniczych związanych z rabdomiolizą (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Wrzód żołądka i jelit / krwawienie z wrzodu żołądka i jelit i jego perforacja

Leczenie oksaliplatyną może powodować wrzody żołądka i jelit i potencjalne powikłania, np. krwawienie z wrzodu żołądka i jelit i jego perforację, które mogą prowadzić do zgonu. W przypadku wrzodu żołądka i jelit należy przerwać podawanie oksaliplatyny i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

W razie stwierdzenia nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby, splenomegalii lub nadciśnienia wrotnego, nie wynikających jednoznacznie z przerzutów do wątroby, należy rozważyć bardzo rzadkie przypadki zaburzeń naczyniowych wątroby wywołane działaniem produktu leczniczego.

Efekty immunosupresyjne/zwiększona podatność na infekcje

Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną odpornością przez środki chemioterapeutyczne może spowodować poważne lub śmiertelne zakażenia. Należy unikać szczepienia żywą szczepionką pacjentów otrzymujących oksaliplatynę. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane; jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym

Ze względu na potencjalne genotoksyczne działanie oksaliplatyny, w trakcie leczenia i po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie metody antykoncepcyjne.

Biorąc pod uwagę długi czas eliminacji produktu (patrz punkt 5.2), zaleca się, jako środek zapobiegawczy, kontynuowanie antykoncepcji przez 15 miesięcy po zakończeniu leczenia u kobiet w wieku rozrodczym i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia u mężczyzn (patrz punkt 4.6 ).

Płodność

Przed rozpoczęciem leczenia należy udzielić mężczyznom porady dotyczącej przechowywania nasienia, ponieważ oksaliplatyna może powodować nieodwracalną niepłodność (patrz punkt 4.6).

Inne ostrzeżenia

W przypadku podania oksaliplatyny dootrzewnowo (sposób podania poza zarejestrowanymi wskazaniami) może wystąpić krwawienie do jamy otrzewnej.

Interakcje leku Oxaliplatinum Accord z innymi lekami

U pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę oksaliplatyny wynosząca 85 mg/m 2 pc. bezpośrednio przed podaniem 5-fluorouracylu, nie zaobserwowano zmian stopnia narażenia na 5-fluorouracyl.

W badaniach in vitro nie zaobserwowano znamiennego wypierania oksaliplatyny z wiązań z białkami osocza po podaniu następujących produktów: erytromycyna, salicylany, granisetron, paklitaksel i walproinian sodowy.

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT. W przypadku

jednoczesnego stosowania z takimi produktami leczniczymi, odstęp QT należy dokładnie monitorować (patrz punkt 4.4). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że powodują rabdomiolizę (patrz punkt 4.4).

Należy unikać szczepienia żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami u pacjentów otrzymujących oksaliplatynę (patrz punkt 4.4)

Ciąża

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksaliplatyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania oksaliplatyny w okresie ciąży, a także przez kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Można rozważyć leczenie oksaliplatyną po przedstawieniu pacjentowi związanego z terapią ryzyka dla płodu i za zgodą pacjenta.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym

Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne oksaliplatyny, należy stosować odpowiednie metody antykoncepcyjne w trakcie leczenia i po jego zakończeniu.

Biorąc pod uwagę długi czas eliminacji produktu (patrz punkt 5.2), zaleca się, jako środek zapobiegawczy, kontynuowanie antykoncepcji przez 15 miesięcy po zakończeniu leczenia u kobiet w wieku rozrodczym i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia u mężczyzn.

Karmienie piersią

Nie przeprowadzono badań dotyczących wydzielania oksaliplatyny do mleka kobiecego. W okresie podawania oksaliplatyny karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas leczenia oksaliplatyną zwiększa się ryzyko wystąpienia zawrotów głowy, nudności i wymiotów, a także innych objawów neurologicznych, które wpływają na chód i zachowanie równowagi i mogą prowadzić do słabego lub umiarkowanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

Zaburzenia wzroku, w szczególności krótkotrwała utrata wzroku (odwracalna po przerwaniu leczenia) może wpłynąć na zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Z tego powodu pacjentów należy przestrzec przed potencjalnym wpływem tych działań niepożądanych na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

Objawy

Nie jest znane antidotum na oksaliplatynę. Jeśli nastąpi przedawkowanie, można się spodziewać nasilenia działań niepożądanych.

Postępowanie

Należy rozpocząć przeprowadzanie regularnych kontroli parametrów hematologicznych i zastosować leczenie objawowe.

Mechanizm działania

Oksaliplatyna jest lekiem przeciwnowotworowym, należącym do nowej grupy leków, pochodnych platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem oraz grupą szczawianową.

Oksaliplatyna jest pojedynczym enancjomerem. Nazwa chemiczna: cis -[szczawiano (trans-l-1,2- diaminocykloheksan) platyna].

Oksaliplatyna wykazuje szerokie spektrum działania cytotoksycznego w warunkach in vitro oraz działa przeciwnowotworowo w warunkach in vivo w różnych układach modelowych guzów, w tym modelach raka okrężnicy i odbytnicy u człowieka. Oksaliplatyna wykazuje również aktywność w warunkach zarówno in vitro, jak i in vivo w różnych modelach opornych na cisplatynę.

Oksaliplatyna, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo wykazuje synergistyczne działanie cytotoksyczne w skojarzeniu z 5-fluorouracylem.

Badania nad mechanizmem działania oksaliplatyny, mimo, że nie jest on w pełni wyjaśniony, wykazały, że pochodne uwodnione, powstające w następstwie biotransformacji oksaliplatyny oddziałują z DNA. W wyniku tego powstają wewnątrz- i międzyłańcuchowe połączenia krzyżowe, które powodują przerwanie syntezy DNA, co w efekcie prowadzi do działania cytotoksycznego i przeciwnowotworowego.

Skuteczności kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność oksaliplatyny oceniano w trzech badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, u których stosowano oksaliplatynę (w dawce 85mg/m 2 pc., co dwa tygodnie) w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym.

• W badaniu porównawczym III fazy o numerze EFC2962 oksaliplatynę stosowano jako lek pierwszego rzutu. 420 pacjentów w tym badaniu randomizowano do dwóch grup: pierwszej, której podawano 5-fluorouracyl i kwas folinowy (LV5FU2, n=210) lub drugiej leczonej oksaliplatyną w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (FOLFOX4, n=210).
• W innym badaniu III fazy o numerze EFC4584 podawano oksaliplatynę pacjentom po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia z użyciem irynotekanu (CPT-11) w skojarzeniu z 5- fluorouracylem i kwasem folinowym. 821 pacjentów randomizowano do trzech ramion badania:

pacjenci, którym podawano 5-fluorouracyl i kwas folinowy (LV5FU2, n=275), oksaliplatynę w monoterapii lub oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (FOLFOX4, n=271).

• W badaniu II fazy o numerze EFC2964, bez grupy kontrolnej, wzięli udział pacjenci, u których nie było odpowiedzi na leczenie 5-fluorouracylem i kwasem folinowym. Pacjentom tym podawano następnie oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (FOLFOX4, n=57).

Dwa randomizowane badania kliniczne: EFC2962 (z udziałem pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwnowotworowych) oraz EFC4584 (z udziałem wcześniej leczonych pacjentów), przedstawiły znamiennie większy wskaźnik odpowiedzi i wydłużony okres przeżycia bez progresji oraz wydłużony czas do wystąpienia progresji w grupie otrzymującej oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym, w porównaniu z grupą, której podawano jedynie 5-fluorouracyl i kwas folinowy. W badaniu EFC 4584 z udziałem pacjentów, u których nie było odpowiedzi na wcześniejsze leczenie lekami przeciwnowotworowymi, nie stwierdzono znamiennej różnicy w medianie ogólnego przeżycia pomiędzy grupą otrzymującą oksaliplatynę w skojarzeniu, w porównaniu z grupą, której podawano 5-fluorouracyl i kwas folinowy.

Wskaźniki odpowiedzi po stosowaniu FOLFOX4 w porównaniu z LV5FU2

Mediana przeżycia bez progresji (ang. Progression Free Survival, PFS) / mediana czasu do wystąpienia progresji (ang. Time to Progression, TTP) po stosowaniu schematu FOLFOX4 w porównaniu z LV5FU2

Mediana ogólnego przeżycia (ang. Overall Survival, OS) po stosowaniu FOLFOX4 w porównaniu z LV5FU2

U pacjentów, u których wcześniej stosowano inne leczenie przeciwnowotworowe (EFC4584), z objawami na początku leczenia, stwierdzano znamiennie wyższy odsetek pacjentów, u których odnotowano poprawę w wyniku zastosowanego leczenia oksaliplatyną w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym w porównaniu z pacjentami, którym podawano jedynie 5-fluorouracyl i kwas folinowy (27,7% w porównaniu z 14,6% p= 0,0033).

Wśród pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni, nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy między dwoma leczonymi grupami, w odniesieniu do kryteriów oceny jakości życia. Niemniej jednak, wskaźniki jakości życia były z reguły lepsze w odniesieniu do ogólnego stanu zdrowia oraz bólu w grupie kontrolnej, natomiast gorsze w odniesieniu do nudności i wymiotów w grupie, której podawano oksaliplatynę. W badaniu porównawczym fazy III o nazwie MOSAIC (EFC3313) wzięli udział pacjenci, u których stosowano leczenie uzupełniające raka okrężnicy. W tym badaniu randomizowano 2246 pacjentów po całkowitej resekcji guza pierwotnego raka okrężnicy (899 pacjentów z rakiem stopnia II (Duke B2) i 1347 pacjentów z rakiem stopnia III (Duke C)), którym podawano 5-fluorouracyl i kwas folinowy (LV5FU2, n=1123, B2/C = 448/675) lub oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (FOLFOX 4, n =1123, B2/C = 451/672).

EFC 3313 Trzyletnie przeżycie bez objawów choroby (analiza w populacji ITT)* w ogólnej populacji.

• po medianie obserwacji trwającej 44,2 miesiące (wszyscy pacjenci pozostawali pod obserwacją przez co najmniej 3 lata)

Badanie wykazało ogólnie istotną przewagę w zakresie 3-letniego przeżycia bez objawów choroby podczas podawania oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (FOLFOX4), w stosunku do podawania 5-fluorouracylu i kwasu folinowego (LV5FU2).

EFC 3313 3-letnie przeżycie bez objawów choroby (analiza w populacji ITT)* w zależności od stopnia zaawansowania.

• po medianie obserwacji trwającej 44,2 miesiące (wszyscy pacjenci pozostawali pod obserwacją przez co najmniej 3 lata)

Całkowite przeżycie (analiza w populacji ITT)

W analizie 3-letniego przeżycia bez objawów choroby, która była pierwotnym punktem końcowym badania MOSAIC wykazano, że 85,1% pacjentów z grupy FOLFOX4 przeżyła względem 83,8% pacjentów z grupy LV5FU2. Odpowiedź ta odzwierciedlała się w ogólnym spadku ryzyka zgonu wynoszącym 10% z przewagą dla grupy FOLFOX4, która nie osiągnęła istotnej statystycznie wartości (współczynnik ryzyka = 0,90).

Odpowiednie wskaźniki dla grupy FOLFOX4 i LV5FU2 wynosiły: 92,2% względem 92,4% w podgrupie pacjentów z rakiem stopnia II (Duke B2) (współczynnik ryzyka = 1,01) oraz 80,4% względem 78,1% w podgrupie pacjentów z rakiem stopnia III (Duke C) (współczynnik ryzyka = 0,87).

Dzieci:

Stosowanie oksaliplatyny w monoterapii oceniano u dzieci w dwóch badaniach fazy I (z udziałem 69 pacjentów) oraz dwóch badaniach fazy II (z udziałem 166 pacjentów). Łącznie leczeniu poddano 235 dzieci z guzami litymi (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat). Nie ustalono skuteczności stosowania oksaliplatyny w monoterapii u leczonych dzieci. Dalsze badania fazy II zostały przerwane ze względu na brak odpowiedzi klinicznej guza.

Woda do wstrzykiwań

Produktu leczniczego nie wolno mieszać z żadnymi innymi produktami leczniczymi w tym samym worku do wlewu albo przewodach do wlewu. Zgodnie ze wskazówkami podanymi w punkcie 6.6, oksaliplatynę można podawać z kwasem folinowym (FA) przez łącznik w kształcie litery Y.

• NIE mieszać z produktami lub roztworami o odczynie zasadowym, szczególnie z 5- fluorouracylem, produktami kwasu folinowego, zawierającymi trometamol jako substancję pomocniczą i solami trometamolu w innych substancjach czynnych. Produkty lecznicze lub roztwory o odczynie zasadowym mają negatywny wpływ na stabilność oksaliplatyny (patrz punkt 6.6).
• NIE sporządzać lub rozcieńczać roztworu oksaliplatyny z użyciem roztworu soli fizjologicznej lub innych roztworów zawierających jony chlorkowe (w tym chlorki wapnia, potasu lub sodu).
• NIE dodawać jakichkolwiek innych produktów leczniczych do tego samego worka do wlewu albo przewodów do wlewu (patrz punkt 6.6, aby zapoznać się ze wskazówkami dotyczącymi jednoczesnego podawania z kwasem folinowym).
• NIE stosować wyposażenia do wstrzykiwań zawierającego aluminium

2 lata

Po odtworzeniu koncentratu w 5% roztworze glukozy z chemicznego i fizycznego punktu widzenia roztwór jest stabilny przez 48 godzin w temperaturze od 2ºC do 8ºC i przez 24 godziny w temperaturze 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór do wlewu należy podać natychmiast.

Jeżeli roztwór nie jest podany od razu, za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi osoba podająca produkt leczniczy. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, z wyjątkiem sytuacji, gdy roztwór został rozcieńczony w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych.

Należy przechowywać fiolki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Nie zamrażać.

Warunki przechowywania odtworzonego roztworu, patrz punkt 6.3.

20.03.2025