Vitrakvi

Produkt leczniczy VITRAKVI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, które wykazują fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (ang. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK),

- są miejscowo zaawansowane, przerzutowe lub w przypadku, których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby oraz

- nie mają zadowalających opcji leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Produkt leczniczy VITRAKVI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, które wykazują fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (ang. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK)

- są miejscowo zaawansowane, przerzutowe lub w przypadku których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby oraz

- nie mają zadowalających opcji leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1).

VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 25 mg larotrektynibu.

VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde

Każda kapsułka zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 100 mg larotrektynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Każdy ml roztworu doustnego zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 20 mg larotrektynibu Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każdy ml roztworu doustnego zawiera 2 mg sodu benzoesanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka twarda (kapsułka)

VITRAKVI 25 mg kapsułki twarde

Biała, nieprzezroczysta, twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar 2 (18 mm długości x 6 mm szerokości), z niebieskim nadrukiem logo firmy BAYER - krzyż i „25 mg” na korpusie kapsułki.

VITRAKVI 100 mg kapsułki twarde

Biała, nieprzezroczysta, twarda kapsułka żelatynowa, rozmiar 0 (22 mm długości x 7 mm szerokości), z niebieskim nadrukiem logo firmy BAYER - krzyż i „100 mg” na korpusie kapsułki.

Roztwór doustny.

Bezbarwny roztwór o zabarwieniu żółtym lub pomarańczowym lub czerwonym lub brązowawym.

Leczenie produktem leczniczym VITRAKVI powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka larotrektynibu u dorosłych to 100 mg dwa razy na dobę, do progresji choroby lub

do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest oparte na powierzchni ciała (pc.). Zalecana dawka u dzieci i młodzieży to 100 mg/m 2 larotrektynibu dwa razy na dobę, maksymalnie 100 mg na dawkę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

U dzieci, od urodzenia do wieku poniżej 3 miesięcy, zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/m² dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).

Pominięta dawka

W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek o tej samej porze w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o następnej zaplanowanej porze. Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia zwymiotowanej dawki.

Modyfikacja dawki

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2 kontynuowanie dawkowania może być właściwe, ale zalecane jest ścisłe monitorowanie, aby nie doszło do pogorszenia toksyczności.

W przypadku wszelkich działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 niezwiązanych z nieprawidłowymi

wynikami badań czynności wątroby:

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego VITRAKVI do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej lub stopnia 1. Jeśli działanie niepożądane

ustąpi w ciągu 4 tygodni, wznowić podawanie produktu leczniczego z jednoczesną modyfikacją

dawki.

- Przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni.

Tabela 1 zawiera zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych Dorośli oraz dzieci Dzieci w wieku 3 i młodzież Modyfikacja miesięcy i starsze Dzieci w wieku poniżej o powierzchni ciała dawki o powierzchni ciała 3 miesięcy wynoszącej co najmniej mniejszej niż 1,0 m 2 1,0 m 2

50 mg/m 2 dwa razy na Druga 50 mg dwa razy na dobę - dobę 25 mg/m 2 dwa razy na Trzecia 100 mg raz na dobę - dobę a a Dzieci i młodzież przy trzeciej modyfikacji dawki do 25 mg/m² dwa razy na dobę powinni pozostać przy tej dawce (25 mg/m² dwa razy na dobę) nawet jeśli powierzchnia ciała wzrośnie w trakcie leczenia.

Podawanie produktu leczniczego VITRAKVI należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego VITRAKVI po trzech modyfikacjach dawki.

Tabela 2 zawiera zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI.

Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki i postępowanie z produktem leczniczym VITRAKVI

w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby Parametry laboratoryjne Zalecane środki

AlAT aminotransferaza alaninowa

AspAT aminotransferaza asparaginianowa

GGN górna granica normy

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Zmniejszyć dawkę początkową produktu leczniczego VITRAKVI o 50% u pacjentów z umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) dostosowanie dawki nie jest zalecane (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VITRAKVI o 50%. Po upływie 3 do 5 okresów półtrwania od przerwania stosowania inhibitora należy ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Produkt leczniczy VITRAKVI jest przeznaczony do podawania doustnego.

Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki lub roztworu doustnego z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie.

Należy zalecić pacjentowi, aby połykał kapsułkę w całości i popijał dużą ilością wody. Ze względu na gorzki smak kapsułki nie należy jej otwierać, żuć ani rozgniatać.

Produkt leczniczy VITRAKVI można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

Leczenie produktem leczniczym VITRAKVI powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka larotrektynibu u dorosłych to 100 mg dwa razy na dobę, do progresji choroby lub

do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest oparte na powierzchni ciała (pc.). Zalecana dawka u dzieci i młodzieży to 100 mg/m 2 larotrektynibu dwa razy na dobę, maksymalnie 100 mg na dawkę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

U dzieci, od urodzenia do wieku poniżej 3 miesięcy, zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/m² dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).

Pominięta dawka

W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek o tej samej porze w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o następnej zaplanowanej porze. Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia zwymiotowanej dawki.

Modyfikacja dawki

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2 kontynuowanie dawkowania może być właściwe, ale zalecane jest ścisłe monitorowanie, aby nie doszło do pogorszenia toksyczności.

W przypadku wszelkich działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 niezwiązanych z nieprawidłowymi

wynikami badań czynności wątroby:

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego VITRAKVI do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej lub stopnia 1. Jeśli działanie niepożądane

ustąpi w ciągu 4 tygodni, wznowić podawanie produktu leczniczego z jednoczesną modyfikacją

dawki.

- Przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni.

Tabela 1 zawiera zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych Dorośli oraz dzieci Dzieci w wieku 3 i młodzież Modyfikacja miesięcy i starsze Dzieci w wieku poniżej o powierzchni ciała dawki o powierzchni ciała 3 miesięcy wynoszącej co najmniej mniejszej niż 1,0 m 2 1,0 m 2

50 mg/m 2 dwa razy na Druga 50 mg dwa razy na dobę - dobę 25 mg/m 2 dwa razy na Trzecia 100 mg raz na dobę - dobę a a Dzieci i młodzież przy trzeciej modyfikacji dawki do 25 mg/m² dwa razy na dobę powinni pozostać przy tej dawce (25 mg/m² dwa razy na dobę) nawet jeśli powierzchnia ciała wzrośnie w trakcie leczenia.

Podawanie produktu leczniczego VITRAKVI należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego VITRAKVI po trzech modyfikacjach dawki.

Tabela 2 zawiera zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI.

Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki i postępowanie z produktem leczniczym VITRAKVI

w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby Parametry laboratoryjne Zalecane środki

AlAT aminotransferaza alaninowa

AspAT aminotransferaza asparaginianowa

GGN górna granica normy

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Zmniejszyć dawkę początkową produktu leczniczego VITRAKVI o 50% u pacjentów z umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) dostosowanie dawki nie jest zalecane (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VITRAKVI o 50%. Po upływie 3 do 5 okresów półtrwania od przerwania stosowania inhibitora należy ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Produkt leczniczy VITRAKVI jest przeznaczony do podawania doustnego.

Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki lub roztworu doustnego z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie.

Roztwór doustny należy podawać doustnie przy użyciu 1 ml lub 5 ml strzykawki doustnej lub dojelitowo przez sondę nosowo-żołądkową.

- W przypadku dawek poniżej 1 ml należy stosować strzykawkę doustną o pojemności 1 ml.

Obliczoną objętość dawki należy zaokrąglić do najbliższego 0,1 ml.

- W przypadku dawek 1 ml i większych należy stosować strzykawkę doustną o pojemności 5 ml.

Objętość dawki należy obliczyć z dokładnością do 0,2 ml.

• Jeśli produkt leczniczy VITRAKVI jest podawany przez sondę nosowo-żołądkową, nie mieszać produktu leczniczego VITRAKVI z preparatami do żywienia. Zmieszanie mogłoby spowodować zablokowanie sondy.
• Instrukcja stosowania strzykawek doustnych i probówek do karmienia znajdują się w sekcji 6.6.

Roztwór doustny można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować go z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

Skuteczność w różnych typach nowotworów

Korzyści ze stosowania VITRAKVI ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ VITRAKVI wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych (patrz punkt 5.1). Dlatego VITRAKVI należy stosować tylko, jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia).

Zaburzenia neurologiczne

U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zaburzeń neurologicznych, w tym zawrotów głowy, zaburzeń chodu i parestezji (patrz punkt 4.8). W większości przypadków zaburzenia neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie,

zmniejszenie lub przerwanie podawania dawki produktu leczniczego VITRAKVI, w zależności od nasilenia i utrzymywania się tych objawów (patrz punkt 4.2).

Hepatotoksyczność

U pacjentów otrzymujących larotrektynib obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy alkalicznej (ang. alkaline phosphatase, ALP) oraz stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8). Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT występowała w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności ze zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT o stopniu nasilenia 2, 3 lub 4 oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny ≥2x GGN.

U pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych należy wstrzymać podawanie, zmodyfikować dawkę lub przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI w zależności od stopnia nasilenia (patrz punkt 4.2).

Przed pierwszą dawką, następnie co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co miesiąc przez kolejne 6 miesięcy leczenia, a następnie okresowo podczas leczenia, należy monitorować czynność

wątroby, łącznie z badaniami aktywności AlAT, AspAT i ALP oraz stężenia bilirubiny. U pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz konieczne jest częstsze wykonywanie badań (patrz punkt 4.2).

Stosowanie z induktorami CYP3A4 / P-gp

Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 / P-gp z produktem VITRAKVI ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na larotrektynib (patrz punkt 4.5).

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie przyjmowania VITRAKVI i co najmniej przez jeden miesiąc po zaprzestaniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6).

Mężczyznom w wieku rozrodczym, będącym w związku z partnerką w wieku rozrodczym niebędącą w ciąży, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia VITRAKVI i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Skuteczność w różnych typach nowotworów

Korzyści ze stosowania VITRAKVI ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ VITRAKVI wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych (patrz punkt 5.1). Dlatego VITRAKVI należy stosować, tylko jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia).

Zaburzenia neurologiczne

U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zaburzeń neurologicznych, w tym

zawrotów głowy, zaburzeń chodu i parestezji (patrz punkt 4.8). W większości przypadków zaburzenia neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie, zmniejszenie lub przerwanie podawania dawki produktu leczniczego VITRAKVI, w zależności od nasilenia i utrzymywania się tych objawów (patrz punkt 4.2).

Hepatotoksyczność

U pacjentów otrzymujących larotrektynib obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy alkalicznej (ang. alkaline phosphatase, ALP) oraz stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8). Większość przypadków zwiększenia

aktywności AlAT i AspAT występowała w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Zgłaszano

przypadki hepatotoksyczności ze zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT o stopniu nasilenia 2, 3 lub 4 oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny ≥2x GGN.

U pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych należy wstrzymać podawanie, zmodyfikować dawkę lub przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI w zależności od stopnia nasilenia (patrz punkt 4.2).

Przed pierwszą dawką, następnie co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co miesiąc przez

kolejne 6 miesięcy leczenia, a następnie okresowo podczas leczenia, należy monitorować czynność wątroby, łącznie z badaniami aktywności AlAT, AspAT i ALP oraz stężenia bilirubiny. U pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz konieczne jest częstsze wykonywanie badań (patrz

punkt 4.2).

Stosowanie z induktorami CYP3A4 / P-gp

Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 / P-gp z produktem VITRAKVI ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na larotrektynib (patrz punkt 4.5).

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, w trakcie przyjmowania VITRAKVI i co najmniej przez jeden miesiąc po zaprzestaniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6).

Mężczyznom w wieku rozrodczym, będącym w związku z partnerką w wieku rozrodczym nie będącą w ciąży, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji, w trakcie przyjmowania VITRAKVI i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Ważne informacje o niektórych składnikach

Sodu benzoesan: produkt leczniczy zawiera 2 mg w 1 ml.

Sód: produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 5 ml, to znaczy lek uznaje się za

„wolny od sodu”.

Oddziaływanie innych leków na larotrektynib

Oddziaływanie inhibitorów CYP3A, P-gp i BCRP na larotrektynib

Larotrektynib jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, inhibitorami P-gp i BCRP (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem,

sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem lub grejpfrutem) może zwiększać

stężenie larotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.2).

Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z itrakonazolem (silnym inhibitorem

CYP3A i inhibitorem P-gp i BCRP) 200 mg raz na dobę przez 7 dni zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie.

Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podanie pojedynczej

dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z pojedynczą dawką 600 mg ryfampicyny (P-gp i inhibitorem BCRP) zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie.

Oddziaływanie induktorów CYP3A i P-gp na larotrektynib

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i silnymi induktorami P-gp (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną,

ryfampicyną lub zielem dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu i

należy tego unikać (patrz punkt 4.4).

Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z ryfampicyną (silnym induktorem

CYP3A i P-gp) 600 mg raz na dobę przez 11 dni zmniejszało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu umiarkowanego induktora, ale spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib.

Oddziaływanie larotrektynibu na inne leki

Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP3A

Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) zwiększało C max i AUC podawanego

doustnie midazolamu 1,7-krotnie w porównaniu z midazolamem podawanym w monoterapii, co wskazuje, że larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu lub takrolimusu) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym jest wymagane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI, może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP3A ze względu na działania niepożądane.

Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP2B6

Badania in vitro wskazują, że larotrektynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2B6 (np. bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ekspozycję na nie.

Wpływ larotrektynibu na inne substraty transportowe

Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest inhibitorem OATP1B1. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania interakcji z substratami OATP1B1. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami OATP1B1 (np. walsartanem, statynami) może zwiększyć ekspozycję na nie.

Wpływ larotrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR

Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest słabym induktorem enzymów regulowanych PXR (np. rodzina CYP2C i UGT). Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid lub omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na nie.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo. Dlatego kobietom stosującym układowo działające

hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody barierowej.

Oddziaływanie innych leków na larotrektynib

Oddziaływanie inhibitorów CYP3A, P-gp i BCRP na larotrektynib

Larotrektynib jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, inhibitorami P-gp i BCRP (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem lub grejpfrutem) może zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.2).

Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp i BCRP) 200 mg raz na dobę przez 7 dni zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie.

Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podanie pojedynczej

dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z pojedynczą dawką 600 mg ryfampicyny (P-gp i inhibitorem BCRP) zwiększało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie.

Oddziaływanie induktorów CYP3A i P-gp na larotrektynib

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i silnymi induktorami P-gp (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną,

ryfampicyną lub zielem dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu i

należy tego unikać (patrz punkt 4.4).

Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z ryfampicyną (silnym induktorem

CYP3A i P-gp) 600 mg raz na dobę przez 11 dni zmniejszało C max i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu umiarkowanego induktora, ale spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib.

Oddziaływanie larotrektynibu na inne leki

Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP3A

Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie produktu

leczniczego VITRAKVI (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) zwiększało C max i AUC podawanego doustnie midazolamu 1,7-krotnie w porównaniu z midazolamem podawanym w monoterapii, co wskazuje, że larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu lub takrolimusu) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym jest wymagane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI, może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP3A ze względu na działania niepożądane.

Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP2B6

Badania in vitro wskazują, że larotrektynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2B6 (np. bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ekspozycję na nie.

Wpływ larotrektynibu na inne substraty transportowe

Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest inhibitorem OATP1B1. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania interakcji z substratami OATP1B1. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami OATP1B1 (np. walsartanem, statynami) może zwiększyć ekspozycję na nie.

Wpływ larotrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR

Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest słabym induktorem enzymów regulowanych PXR (np. rodzina CYP2C i UGT). Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid lub omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na nie.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo. Dlatego kobietom stosującym układowo działające

hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody barierowej.

Ciąża

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku

podawania larotrektynibu kobiecie w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu

ostatniej dawki. Ponieważ obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić dodanie metody

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku podawania larotrektynibu kobiecie w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu

ostatniej dawki. Ponieważ obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić dodanie metody barierowej.

Karmienie piersią

karmienie piersią.

VITRAKVI ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia, głównie stopnia 1 i 2 w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. To może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w tym okresie. Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą oni całkiem pewni, że terapia produktem leczniczym VITRAKVI nie ma na nich niekorzystnego wpływu (patrz punkt 4.4).

VITRAKVI ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia, głównie stopnia 1 i 2 w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. To może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w tym okresie. Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą oni całkiem pewni, że terapia

produktem leczniczym VITRAKVI nie ma na nich niekorzystnego wpływu (patrz punkt 4.4).

Doświadczenie związane z przedawkowaniem VITRAKVI jest ograniczone. Objawy przedawkowania nie zostały ustalone. W przypadku przedawkowania lekarze powinni stosować ogólne środki wspomagające i leczyć objawowo.

Mechanizm działania

Larotrektynib jest kompetycyjnym dla adenozyno-trifosforanu (ATP) i selektywnym inhibitorem kinazy receptora tropomiozyny (TRK), opracowanym w sposób uniemożliwiający wiązanie się

z niedocelową kinazą. Celem działania larotrektynibu jest rodzina białek TRK, łącznie z TRKA, TRKB i TRKC, które są kodowane odpowiednio przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3. W szerokim panelu testów przy użyciu oczyszczonych enzymów larotrektynib hamował TRKA, TRKB i TRKC przy wartościach IC 50 w zakresie 5-11 nM. Jedyna inna aktywność kinazy wystąpiła przy 100-krotnie wyższych stężeniach. W modelach nowotworów in vitro i in vivo larotrektynib wykazywał aktywność przeciwnowotworową w komórkach z konstytutywną aktywacją białek TRK wynikającą z fuzji genów, delecji domeny regulującej białka lub w komórkach z nadekspresją białka TRK.

Zdarzenia fuzji genów bez przesunięcia ramki odczytu wynikające z przemian chromosomowych ludzkich genów NTRK1, NTRK2 i NTRK3 prowadzą do powstania onkogennych białek fuzyjnych TRK. Te powstałe nowe chimeryczne onkogenne białka podlegają odbiegającej od normy ekspresji,

prowadząc do konstytutywnej aktywności kinazy, w rezultacie aktywując późniejsze szlaki sygnałowe komórek zaangażowane w proliferację i przeżycie komórek oraz prowadząc do powstania nowotworu

Kapsułka

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Tusz drukarski

Szelak, bielony odwoskowany

Lak aluminiowy indygokarminy (E 132)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Glikol propylenowy (E 1520)

Dimetikon 1000

Woda oczyszczona

Hydroksypropylobetadeks 0,69

Sukraloza (E 955)

Sodu cytrynian (E 331)

Sodu benzoesan (E 211)

Aromat truskawkowy

Kwas cytrynowy (E 330)

Nie dotyczy.

4 lata

3 lata.

Po pierwszym otwarciu: 10 dni

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C)

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać.

Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.