Statyny – Działanie, bezpieczeństwo, preparaty

Statyny to grupa leków stosowanych w celu modyfikacji stężenia lipidów we krwi. Działają przez hamowanie enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Są lekami pierwszego rzutu w redukcji stężenia lipoprotein o niskiej gęstości (ang. Low Density Lipoproteins, LDL).

Jak działają statyny?

Statyny działają modyfikująco na stężenie lipidów – bardzo skutecznie redukują stężenie LDL, powodują niewielki wzrost stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości (ang. High Density Lipoproteins, HDL) oraz zmniejszają stężenie triglicerydów^[1].  

Mechanizm działania statyny

Mechanizm działania statyn opiera się na hamowaniu reduktazy HMG-CoA. Enzym ten katalizuje jeden z wczesnych etapów procesu prowadzącego do powstania cholesterolu w wątrobie – przemianę HMG-CoA w mewalonian. Zablokowanie tego procesu prowadzi do obniżenia stężenia wewnątrzkomórkowego cholesterolu w hepatocytach i przez to nasilenie transkrypcji genu kodującego receptor dla LDL, wzrost liczby receptorów oraz zwiększenie wychwytu z krwi LDL.

Rozpoczęcie działania statyn (pod postacią zmian w lipidogramie) obserwowane jest po 2 tyg., natomiast pełny efekt występuje po 6 tyg. od przyjęcia pierwszej dawki.

Działanie plejotropowe statyn związane jest z hamowaniem potranslacyjnej modyfikacji białek RAS. Do działań plejotropowych statyn zalicza się: 

• stabilizację płytki miażdżycowej,
• normalizację funkcji śródbłonka,
• zmniejszenie stresu oksydacyjnego,
• hamowanie aktywności układu krzepnięcia i opóźnienie tworzenia skrzepu w naczyniach,
• zmniejszenie stanu zapalnego,
• modulacja odpowiedzi immunologicznej,
• zmniejszanie proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń. 
  

Działanie w różnych wskazaniach

Statyny są stosowane w leczeniu chorób układu krążenia. Wskazania do stosowania tej grupy leków obejmują kilka jednostek chorobowych, jednak mechanizm działania statyn we wszystkich wskazaniach opiera się na ich działaniu hamującym na HMG-CoA – molekularne podłoże efektów plejotropowych najprawdopodobniej związane jest z zahamowaniem tworzenia produktów kwasu mewalonowego.

Statyny dostępne w obrocie

Obecnie na rynku dostępnych jest 6 leków z grupy statyn. Są one również dostępne w lekach złożonych, w połączeniu m.in. z amlodypiną i peryndoprylem z argininą – preparaty te stosowane są w celu poprawy compliance.

Leki bez recepty (OTC)

Wszystkie statyny są w Polsce dostępne na receptę, aczkolwiek obecnie na rynku dostępne są suplementy diety mające wspomagać utrzymanie prawidłowego poziomu cholesterolu we krwi (LipiForma Plus, Monolipid K), zawierające czerwone drożdże z ryżu. Ich główny składnik monakolina K jest statyną. 

Leki na receptę (Rp)

Wśród statyn na receptę dostępnych w Polsce wyróżniamy:

• atorwastatynę (Atoris, Atorvasterol, Tulip),
• lowastatynę (Lovasterol, Liprox),
• pitawastatynę (Pitamet),
• prawastatynę (Pravator),
• rosuwastatynę (Romazic, Roswera, Zahron),
• simwastatynę (Simvacard, Zocor).

Wśród dostępnych połączeń wyróżniamy:

• atorwastatyna + peryndopryl z argininą + amlodypina (Triveram),
• atorwastatyna + peryndopryl z argininą (Euvascor, Parvaxor),
• atorwastatyna + amlodypina (Amlator),
• rosuwastatyna + amlodypina (Zahron Combi),
• rosuwastatyna + amlodypina + peryndopryl z tert-butyloaminą (Rosamera),
• rosuwastatyna + ezetimib (Coroswera, Rosulip Plus).

Wybór postaci i praktyczne wskazówki

Statyny dostępne w Polsce występują w postaci:

• kapsułek,
• tabletek powlekanych,
• tabletek do rozgryzania i żucia.

Dla pacjentów z zaburzeniami połykania lepsze mogą okazać się statyny w postaci tabletek do rozgryzania i żucia. 

Różne statyny są dla siebie odpowiednikami terapeutycznymi, jednak dla podobnego efektu pacjent będzie przyjmował inne dawki różnych statyn. Na przykład dla podobnego obniżenia LDL dawka atorwastatyny musi być 3–3,5 razy wyższa od rosuwastatyny, a dawka simwastatyny 10 razy wyższa od pitawastatyny^[2][3]. 

Ze względu na dobowy rytm produkcji cholesterolu zalecano stosowanie statyn przed pójściem spać, by zapewnić najwyższe stężenie leku w czasie najwyższej endogennej produkcji cholesterolu. Obecnie przyjmuje się, że statyny z krótkim okresem półtrwania (simwastatyna, fluwastatyna i lowastatyna) wymagają dawkowania przed pójściem spać, natomiast statyny o dłuższym okresie półtrwania (rosuwastatyna, atorwasatatyna, pitawastatyna i prawastatyna) mogą być podawane nie tylko przed snem^[4]. Przegląd Cochrane z 2016 roku wykazał jednak, że pora podania statyn, nawet tych o krótkim okresie półtrwania, ma niewielki wpływ na różnice w lipidogramie^[5].

Wskazania statyny

Wskazania do stosowania statyn według ChPL to:

• obniżenie podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci od 10. rż. z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub z hiperlipidemią mieszaną,
• zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii, jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna,
• zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego oraz kolejnego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże,
• spowolnienie rozwoju miażdżycy naczyń wieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową w kompleksowym leczeniu zmierzającym do zmniejszenia stężenia całkowitego cholesterolu i LDL.

Stosowanie statyn powinno być dodatkiem do diety oraz innych terapii niefarmakologicznych (np. ćwiczeń fizycznych, utraty masy ciała).

Różnice we wskazaniach pomiędzy poszczególnymi lekami

Preparaty handlowe na rynku mogą różnić się wskazaniami.

Pitastatyna oraz rosuwastatyna są zarejestrowane do stosowania u dzieci powyżej 6. rż., prawastatyna powyżej 8. rż., atorwastatyna i simwastatyna powyżej 10. rż., natomiast lowastatyna powyżej 18. rż.

Zastosowanie off-label leków z statyny

Statyny off–label stosuje się też w leczeniu innych chorób i dolegliwości.

Przewlekła niewydolność serca. Badanie kohortowe z 2006 roku wykazało, że u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca przyjmujących statyny względne ryzyko śmierci było o 24% niższe w porównaniu z pacjentami niestosującymi statyn^[6]. W innym badaniu obserwacyjnym z 2006 roku wykazano, że u osób powyżej 65. rż. przyjmowanie statyn zmniejsza o 20% ryzyko śmierci w ciągu roku w porównaniu z grupą kontrolną^[7].

Osteoporoza. Badanie kohortowe obejmujące 1003 kobiety po menopauzie wykazało, że stosowanie statyn może być związane ze wzrostem gęstości masy kostnej^[8]. Badanie kliniczno-kontrolne z 2000 roku wykazało, że stosowanie statyn może mieć związek ze zmniejszeniem ryzyka złamań wśród kobiet po menopauzie^[9].

Choroba Alzheimera. Badanie z 2000 roku wykazało, że istnieje niższe prawdopodobieństwo (60% w porównaniu z 73% w grupie kontrolnej) zdiagnozowania choroby Alzheimera u osób przyjmujących lowastatynę lub prawastatynę^[10].

Statyny a ciąża

Ze względu na potencjalne ryzyko embriotoksyczności stosowanie statyn jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży, szczególnie w I trymestrze^[11].

Statyny a karmienie piersią

Ze względu na niepotwierdzone bezpieczeństwo stosowania statyn podczas kamienia piersią oraz niewielkie ryzyko dla matki związane z zaprzestaniem terapii nie zaleca się ich stosowania podczas karmienia piersią^[12].

Istotne interakcje statyny

Większość statyn jest metabolizowanych przez cytochrom P450. Atorwastatyna, lowastatyna i simwastatyna są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 i w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków będących inhibitorami tego izoenzymu może dojść do istotnego wzrostu stężenia statyny w osoczu i wystąpienia działań niepożądanych. Do silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4, których stosowanie jest przeciwwskazane lub które powinny być stosowane z wyjątkową ostrożnością u pacjentów zażywających statyny, należą leki takie jak^[13]:

• itrakonazol,
• ketokonazol,
• worykonazol,
• erytromycyna,
• klarytromycyna,
• telitromycyna,
• cyklosporyna,
• danazol.

Pitawastatyna, prawastatyna oraz rosuwastatyna zasadniczo nie są metabolizowane przez CYP3A44, dlatego nie wchodzą w klinicznie istotne interakcje z wymienionymi lekami.

Interakcje związane z niekorzystnym wpływem na mięśnie mogą wystąpić przy równoczesnym stosowaniu statyn z innymi grupami leków, takimi jak^[13]:

• blokery kanału wapniowego,
• leki przeciwarytmiczne,
• fibraty,
• kolchicyna,
• cyklosporyna,
• kwas fusydowy.

Działania niepożądane statyny

Najważniejsze działania niepożądane mogące wystąpić u pacjentów stosujących statyny to:

• zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (np. bóle mięśni, miopatia, rabdomioliza) – w przypadku wystąpienia u pacjenta rozsianych bóli mięśni, kurczy lub osłabienia mięśni i przekroczenia stężenia kreatyniny powyżej 5-krotności górnej granicy normy należy przerwać leczenie statyną,
• wystąpienie cukrzycy – statyny mogą pogarszać metabolizm glukozy przez upośledzenie sekrecji insuliny i zwiększenie oporności na insulinę, szczególnie u kobiet, osób starszych oraz z zespołem metabolicznym,
• zwiększenie aktywności aminotransferaz – podczas stosowania statyn zalecane jest okresowe monitorowanie czynności wątroby,
• objawy skórne (świąd, wysypka, pokrzywka).   

Najważniejsze środki ostrożności i przeciwwskazania statyny

Zachowaj ostrożność, wydając statyny, takim grupom pacjentów jak:

• Pacjenci z czynnikami predysponującymi do miopatii – ryzyko rozwoju rabdomiolizy jest większe u osób powyżej 70. rż., kobiet o niskiej wadze, z rodzinnymi skłonnościami do chorób mięśni, zaburzeniami czynności nerek, niedoczynnością tarczycy oraz spożywających duże ilości alkoholu. W przypadku wystąpienia u pacjenta rozsianych bóli mięśni, kurczy lub osłabienia mięśni i przekroczenia stężenia kreatyniny powyżej 5-krotności górnej granicy normy, należy przerwać leczenie statyną.
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – ze względu na możliwe zwiększenie aktywności aminotransferaz podczas stosowania statyn zalecane jest okresowe monitorowanie czynności wątroby. W przypadku wzrostu aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności górnego limitu wartości uznanych za prawidłowe lub pojawienia się objawów wskazujących na zapalenie wątroby (np. żółtaczki lub świądu), należy przerwać leczenie statyną.

Czy pacjent możne nagle odstawić statyny? – Wyjaśniamy!

Pacjenci przyjmujący statyny często zastanawiają się nad ryzykiem ich nagłego odstawienia. Artykuł analizuje, czy przerwanie terapii jest bezpieczne, szczególnie w kontekście stabilnej choroby wieńcowej.

Piśmiennictwo

1. Stancu, C., Sima, A. (2001). Statins: mechanism of action and effects. Journal of cellular and molecular medicine, 5(4), 378–387. https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2001.tb00172.x.⬏
2. Karlson, B. W., Palmer, M. K., Nicholls, S. J., Lundman, P., Barter, P. J. (2016). Doses of rosuvastatin, atorvastatin and simvastatin that induce equal reductions in LDL-C and non-HDL-C: Results from the VOYAGER meta-analysis. European journal of preventive cardiology, 23(7), 744–747. https://doi.org/10.1177/2047487315598710.⬏
3. VA Pharmacy Benefits Management Services. (2011). Pitavastatin. National Drug Monograph. Pobrano z: https://www.pbm.va.gov.⬏
4. Plakogiannis, R., Cohen, H. (2007). Optimal low-density lipoprotein cholesterol lowering-morning versus evening statin administration. The Annals of pharmacotherapy, 41(1), 106–110. https://doi.org/10.1345/aph.1G659.⬏
5. Izquierdo-Palomares, J. M., Fernandez-Tabera, J. M., Plana, M. N., Añino Alba, A., Gómez Álvarez, P., Fernandez-Esteban, I., Saiz, L. C., Martin-Carrillo, P., Pinar López, Ó. (2016). Chronotherapy versus conventional statins therapy for the treatment of hyperlipidaemia. The Cochrane database of systematic reviews, 11(11), CD009462. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009462.pub2.⬏
6. Go, A. S., Lee, W. Y., Yang, J., Lo, J. C., Gurwitz, J. H. (2006). Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure. JAMA, 296(17), 2105–2111. https://doi.org/10.1001/jama.296.17.2105.⬏
7. Foody, J. M., Shah, R., Galusha, D., Masoudi, F. A., Havranek, E. P., Krumholz, H. M. (2006). Statins and mortality among elderly patients hospitalized with heart failure. Circulation, 113(8), 1086–1092. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.591446.⬏
8. Edwards, C. J., Hart, D. J., Spector, T. D. (2000). Oral statins and increased bone-mineral density in postmenopausal women. Lancet (London, England), 355(9222), 2218–2219. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(00)02408-9.⬏
9. Chan, K. A., Andrade, S. E., Boles, M., Buist, D. S., Chase, G. A., Donahue, J. G., Goodman, M. J., Gurwitz, J. H., LaCroix, A. Z., Platt, R. (2000). Inhibitors of hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase and risk of fracture among older women. Lancet (London, England), 355(9222), 2185–2188. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(00)02400-4.⬏
10. Wolozin, B., Kellman, W., Ruosseau, P., Celesia, G. G., Siegel, G. (2000). Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Archives of neurology, 57(10), 1439–1443. https://doi.org/10.1001/archneur.57.10.1439.⬏
11. Briggs, G. G., Freeman, R. K., Towers, C. V., Forinash, A. B. (2017). Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. Eleventh edition. Lippincott Williams & Wilkins.⬏
12. Tuszyński, K. (red.) (2021). Leki i karmienie piersią. Wydanie drugie. Wydawnictwo Farmaceutyczne.⬏
13. Preston, C. L. (red.). (2019). Stockley’s Drug Interactions. Twelfth edition. Pharmaceutical Press.⬏⬏