Pytanie

Czym jest rabdomioliza oraz które leki mogą prowadzić do jej wystąpienia?

Krótka odpowiedź

Rabdomioliza jest to zespół zmian klinicznych i biochemicznych, który stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia, rozwijających się wskutek uszkodzenia oraz rozpadu mięśni szkieletowych. Zawartość komórek mięśni poprzecznie prążkowanych uwalniana jest wówczas do krwiobiegu.

Najistotniejsze grupy leków mogące zwiększać ryzyko wystąpienia rabdomiolizy obejmują:

• statyny
• fibraty
• antybiotyki z grupy makrolidów, fluorochinolonów oraz karbapenemów
• leki przeciwpsychotyczne
• wszystkie klasy leków przeciwdepresyjnych

Należy pamiętać, że rabdomioliza, często wymieniana w Charakterystykach Produktów Leczniczych, to bardzo rzadkie działanie niepożądane i nie powinno być rozważane jako najbardziej prawdopodobne przy różnych bólach mięśni.

Czytaj też: Działania niepożądane statyn – czy jest się czego obawiać? [Case #37]

Wyjaśnienie

Rabdomioliza jest to zespół zmian klinicznych i biochemicznych spowodowany uszkodzeniem oraz rozpadem sarkolemmy komórek mięśni poprzecznie prążkowanych, z następczym uwolnieniem ich zawartości – mioglobiny, białek sarkoplazmatycznych np. kinazy kreatynowej (CK), dehydrogenazy mleczanowej, aminotransferaz alaninowej i asparaginowej oraz elektrolitów do przestrzeni pozakomórkowych i krwiobiegu. Poziom krążącej mioglobiny przekracza zdolność jej wiązania przez białka osocza, czego efektem jest bezpośrednia nefrotoksyczność, skurcz naczyń nerkowych i niedrożność kanalików nerkowych.^[1] W praktyce klinicznej stężenie CK w surowicy jest najbardziej wiarygodnym markerem w diagnostyce rabdomiolizy, a jego wartość przekracza pięciokrotnie górną granicę normy, która zależy od wieku oraz płci pacjenta.^[2]

Objawy rabdomiolizy są niespecyficzne, zaś ich rozwój zależy od typu, intensywności i długości działania czynnika etiologicznego. W rezultacie jej przebieg może być łagodny (subkliniczny) z bezobjawowym wzrostem aktywności kinazy kreatynowej, lub ciężki, prowadzący do zagrażających życiu powikłań – ostrego uszkodzenia nerek (ang. acute kidney injury, AKI), martwicy dużych grup mięśni i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. Disseminated intravascular coagulation, DIC).

Pomimo że mięśnie szkieletowe stanowią 40% masy ciała dorosłego człowieka, uszkodzenie już 100 g tkanki mięśniowej może prowadzić do rabdomiolizy. Klasyczna triada objawów objawia się w postaci bólu, osłabionego napięcia mięśni oraz brunatnego zabarwienia moczu.^[3]

Do głównych czynników zwiększających ryzyko rabdomiolizy zaliczają się:

• urazy fizyczne
• intensywny, długotrwały wysiłek fizyczny
• zaburzenia gospodarki elektrolitowej
• alkohol i narkotyki (kokaina, amfetamina)
• ciężkie infekcje bakteryjne i wirusowe (głównie w populacji pediatrycznej)
• niektóre leki^[4]

Rabdomioliza polekowa (ang. drug-induced rhabdomyolysis, DIR) jest jedną z najczęstszych postaci rabdomiolizy, zaś lista leków mogących zwiększać ryzyko jej wystąpienia jest długa i stale aktualizowana za pośrednictwem aplikacji internetowej Drug Induced Rhabdomyolitic Atlas- https://www.adratlas.com/dira/.^[5]

Statyny, np. atorwastatyna (Atoris, Atorvagen), simwastatyna (Simvagen, Simvasterol) i rosuwastatyna (Romazic, Zahron), są grupą leków o najsilniej udokumentowanych działaniach niepożądanych, które były związane z uszkodzeniem mięśni i rozwojem DIR, jednak ryzyko jej wystąpienia jest niewielkie i wynosi zaledwie 1,6 przypadków na 100 000 pacjentów.^[6] Prawdopodobieństwo DIR wzrasta, gdy statyny są przyjmowane w politerapii z innymi lekami hipolipomizujacymi, takimi jak ezetimib (Etibax, Ezehron) lub z fibratami, np. fenofibrat (Biofibrat, Fenardin).

Zwróć uwagę na jednoczesne przyjmowanie statyn z inhibitorami izoenzymu CYP3A4, np. erytromycyną (Erythromycinum TZF), klarytromycyną (Klabax, Klacid) i itrakonazolem (Itrax), gdyż leki te mogą powodować wzrost stężenia statyn w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia DIR.^[7]

Teng i in. opracowali przegląd systematyczny oceniający związek pomiędzy stosowaniem antybiotyków, a wystąpieniem DIR przy użyciu systemu raportowania zdarzeń niepożądanych FDA. Wykazano, że największy odsetek zgłoszeń DIR dotyczył przyjmowania daptomycyny (lek wycofany z obrotu), azytromycyny (Sumamed, AzitroLEK), klarytromycyny (Klabax, Klacid), cyprofloksacyny (Cipronex, Proxacin), meropenemu (Meronem, Nableran) oraz trimetoprimu i sulfametoksazolu (Bactrim). Jednak sami autorzy tego badania wskazują, że przedstawione dane są ograniczone i należy intepretować je ostrożnie.^[8]

Leki psychiatryczne, podobnie jak antybiotyki, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia DIR, jednak jest to niezwykle rzadkie działanie niepożądane. Najbardziej istotne pod tym kątem wydają się być leki przeciwpsychotyczne, takie jak kwetiapina (Ketilept, Ketrel) oraz arypiprazol (Abilify, Aribit), które często są stosowane w politerapii z innymi neuroleptykami, mogą wywołać złośliwy zespół neuroleptyczny – jeden z czynników sprawczych, mogących prowadzić do rozwoju rabdomiolizy w skutek hipertermii.

Ponadto pojedyncze przypadki wystąpienia DIR były odnotowywane również podczas przyjmowania leków przeciwdepresyjnych wszystkich klas oraz przeciwlękowych z grupy benzodiazepin.^[9] Rabdomioliza jest składową tzw. zespołu popropofolowego (ang. Propofol Related infusion syndrome, PRIS), który występuje u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu dawkami propofolu (Propofol-Lipuro) powyżej 4 mg/kg/h przez minimum 48 h. Częstość tego zjawiska wynosi 1 na 10 000 pacjentów.^[10]

Grupy innych leków mogących potencjalnie zwiększać ryzyko wystąpienia DIR obejmują inhibitory pompy protonowej, leki przeciwhistaminowe, salicylany czy inhibitory fosfodiesterazy 5.^[11]

Piśmiennictwo

1. Cabral, B. M. I., Edding, S. N., Portocarrero, J. P., & Lerma, E. V. (2020). Rhabdomyolysis. Disease-a-month: DM, 66(8), 101015. https://doi.org/10.1016/j.disamonth.2020.101015⬏
2. Nance, J. R., & Mammen, A. L. (2015). Diagnostic evaluation of rhabdomyolysis. Muscle & nerve, 51(6), 793–810. https://doi.org/10.1002/mus.24606⬏
3. Gupta, A., Thorson, P., Penmatsa, K. R., & Gupta, P. (2021). Rhabdomyolysis: Revisited. The Ulster medical journal, 90(2), 61–69.⬏
4. Sawhney, J. S., Kasotakis, G., Goldenberg, A., Abramson, S., Dodgion, C., Patel, N., Khan, M., & Como, J. J. (2022). Management of rhabdomyolysis: A practice management guideline from the Eastern Association for the Surgery of Trauma. American journal of surgery, 224(1 Pt A), 196–204. https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2021.11.022⬏
5. Wen, Z., Liang, Y., Hao, Y., Delavan, B., Huang, R., Mikailov, M., Tong, W., Li, M., & Liu, Z. (2019). Drug-Induced Rhabdomyolysis Atlas (DIRA) for idiosyncratic adverse drug reaction management. Drug discovery today, 24(1), 9–15. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2018.06.006⬏
6. Law, M., & Rudnicka, A. R. (2006). Statin safety: a systematic review. The American journal of cardiology, 97(8A), 52C–60C. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2005.12.010⬏
7. Franco, D., Henao, Y., Monsalve, M., Gutiérrez, F., Hincapie, J., & Amariles, P. (2013). Interacciones medicamentosas de agentes hipolipemiantes: aproximación para establecer y valorar su relevancia clínica. Revisión estructurada [Hypolipidemic agents drug interactions: approach to establish and assess its clinical significance. Structured review]. Farmacia hospitalaria : organo oficial de expresion cientifica de la Sociedad Espanola de Farmacia Hospitalaria, 37(6), 539–557. https://doi.org/10.7399/FH.2013.37.6.10773⬏
8. Teng, C., Baus, C., Wilson, J. P., & Frei, C. R. (2019). Rhabdomyolysis Associations with Antibiotics: A Pharmacovigilance Study of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). International journal of medical sciences, 16(11), 1504–1509. https://doi.org/10.7150/ijms.38605⬏
9. Packard, K., Price, P., & Hanson, A. (2014). Antipsychotic use and the risk of rhabdomyolysis. Journal of pharmacy practice, 27(5), 501–512. https://doi.org/10.1177/0897190013516509⬏
10. Singh, A., & Anjankar, A. P. (2022). Propofol-Related Infusion Syndrome: A Clinical Review. Cureus, 14(10), e30383. https://doi.org/10.7759/cureus.30383⬏
11. Hur, J., Liu, Z., Tong, W., Laaksonen, R., & Bai, J. P. (2014). Drug-induced rhabdomyolysis: from systems pharmacology analysis to biochemical flux. Chemical research in toxicology, 27(3), 421–432. https://doi.org/10.1021/tx400409c⬏