Acetylocysteina

Pochodna aminokwasu cysteiny o dwóch odrębnych zastosowaniach. Doustnie jest lekiem mukolitycznym (sekretolitycznym) stosowanym w ostrych i przewlekłych chorobach oskrzeli z zaleganiem gęstej wydzieliny – w tej roli dostępna bez recepty w postaciach doustnych (tabletki musujące, roztwór doustny, proszek w saszetce). Dożylnie, jako roztwór do infuzji, jest odtrutką (antidotum) w zatruciu paracetamolem – ta postać wydawana jest na receptę i stosowana wyłącznie w warunkach szpitalnych. Dostępna w preparatach jednoskładnikowych.

Działanie acetylocysteiny

Acetylocysteina jest pochodną aminokwasu cysteiny. Jako lek mukolityczny upłynnia gęstą wydzielinę dróg oddechowych i ułatwia jej odkrztuszanie: rozrywa mostki dwusiarczkowe spinające łańcuchy mukoprotein śluzu, przez co zmniejsza jego lepkość. To odróżnia ją od leków przeciwkaszlowych – acetylocysteina nie tłumi kaszlu, lecz zmienia właściwości wydzieliny, żeby dało się ją odkrztusić.

Druga, całkowicie odmienna rola wynika z tego, że cząsteczka jest źródłem reaktywnych grup sulfhydrylowych (–SH). Grupy te wiążą wolne rodniki i biorą udział w odtwarzaniu glutationu – substancji, którą organizm zużywa do unieszkodliwiania toksycznego metabolitu paracetamolu. Uzupełnienie glutationu jest podstawą stosowania acetylocysteiny jako odtrutki w zatruciu paracetamolem, podawanej wtedy dożylnie.

Farmakologia

W drogach oddechowych acetylocysteina działa sekretolitycznie i sekretomotorycznie. Rozszczepia wiązania disiarczkowe w łańcuchach mukopolisacharydowych i powoduje depolimeryzację łańcuchów DNA (w śluzie ropnym), w wyniku czego zmniejsza się lepkość śluzu. Dodatkowy mechanizm wynika ze zdolności reaktywnych grup sulfhydrylowych do wiązania wolnych rodników i ich detoksykacji, a sama acetylocysteina bierze udział w zwiększeniu syntezy glutationu, istotnego dla detoksykacji szkodliwych czynników¹. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem oskrzeli lub mukowiscydozą zapobiegawcze stosowanie acetylocysteiny wiązało się ze zmniejszeniem częstości i ciężkości zaostrzeń choroby¹.

W roli odtrutki acetylocysteina łatwo przenika do wnętrza komórek, gdzie ulega deacetylacji i uwalnia L-cysteinę – substrat niezbędny do syntezy glutationu. Glutation wychwytuje reaktywne czynniki elektrofilowe i chroni komórki przed toksynami, a po wyczerpaniu jego zapasów dochodzi do uszkodzenia wątroby, encefalopatii i zgonu, jak w zatruciu paracetamolem. Odpowiednio szybkie podanie acetylocysteiny znacznie zwiększa stężenie glutationu, który wiąże hepatotoksyczny metabolit paracetamolu (N-acetylo-para-aminobenzochinon), a skuteczność odtruwania zależy od czasu, jaki upłynął między przedawkowaniem a rozpoczęciem leczenia².

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym acetylocysteina jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego, ale jej biodostępność jest mała (około 10%) z powodu efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) uzyskuje się po 1 do 3 godzin po podaniu, a wiązanie z białkami osocza wynosi około 50%¹.

Metabolizm zachodzi w wątrobie, gdzie acetylocysteina jest przekształcana do cysteiny (czynnego farmakologicznie metabolitu) oraz diacetylocysteiny, cystyny i różnych disiarczków. Wydalanie odbywa się prawie wyłącznie przez nerki w postaci nieaktywnych metabolitów. Okres półtrwania (t_½) w osoczu wynosi około 1 godziny i wynika głównie z szybkiej biotransformacji wątrobowej, dlatego niewydolność wątroby wydłuża go nawet do 8 godzin³.

Po podaniu dożylnym profil jest inny. Po dawce 200 mg C_max w surowicy wynosi 120 µmol/l (a postaci zredukowanej 75 µmol/l), całkowita objętość dystrybucji wynosi 0,47 l/kg, a okres półtrwania (t_½) w fazie eliminacji wynosi 30–40 minut, przy czym wydalanie przebiega według trzyfazowej kinetyki².

Wskazania leków z acetylocysteiną

Postacie doustne (bez recepty) mają wskazania mukolityczne, choć różnią się zakresem. Tabletki musujące ACC są wskazane jako lek rozrzedzający wydzielinę dróg oddechowych i ułatwiający jej odkrztuszanie u pacjentów z zapaleniem oskrzeli związanym z przeziębieniem¹. Roztwór doustny ACC classic stosuje się krótkotrwale przy objawach zakażenia w obrębie górnych dróg oddechowych³. Proszek w saszetce ACC Optima Active przeznaczony jest do leczenia sekretolitycznego w ostrych i przewlekłych chorobach oskrzeli i płuc, gdy konieczne jest zmniejszenie lepkości wydzieliny oskrzelowej dla ułatwienia odkrztuszania, wyłącznie u dorosłych⁴.

Roztwór do infuzji ma całkowicie odrębne wskazanie i inny status. Jest odtrutką wskazaną w zatruciu paracetamolem, wydawaną na receptę i podawaną dożylnie w warunkach szpitalnych².

Dawkowanie acetylocysteiny

Dawkowanie mukolityczne (postacie doustne) zależy od preparatu i wieku:

Grupa	Dawka	Maksymalnie na dobę
ACC tabletki 200 mg – dorośli i młodzież powyżej 14 lat	200 mg 2 lub 3 razy na dobę	600 mg
ACC tabletki 200 mg – dzieci 6–14 lat	200 mg 2 razy na dobę	400 mg
ACC classic roztwór – dorośli i młodzież powyżej 14 lat	10 ml (200 mg) 2 lub 3 razy na dobę	600 mg
ACC classic roztwór – dzieci 7–14 lat	10 ml (200 mg) 2 razy na dobę	400 mg
ACC classic roztwór – dzieci 3–6 lat	5 ml (100 mg) 2 lub 3 razy na dobę	300 mg
ACC Optima Active proszek – tylko dorośli	1 saszetka (600 mg) raz na dobę	600 mg

Tabletek ACC nie stosuje się u dzieci poniżej 6 lat, roztworu ACC classic poniżej 3 lat, a ACC Optima Active nie jest odpowiedni dla dzieci i młodzieży^1,3,4. Bez zalecenia lekarza tabletek i roztworu nie należy stosować dłużej niż 4 do 5 dni³, a proszku ACC Optima Active dłużej niż 14 dni⁴.

Dawkowanie odtrutki (roztwór do infuzji) jest odrębnym schematem szpitalnym. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, dożylnie w ciągu 4 do 8 godzin od zatrucia, nie później niż w ciągu pierwszych 14 godzin, a dawka dobowa w pierwszej dobie wynosi około 300 mg/kg mc. (około 20 g u osoby dorosłej)²:

Kolejna dawka	Rozcieńczenie i wlew (dorośli)	Czas wlewu
150 mg/kg mc.	200 ml 5% glukozy lub 0,9% NaCl	15 minut
50 mg/kg mc.	500 ml 5% glukozy lub 0,9% NaCl	4 godziny
100 mg/kg mc.	1000 ml 5% glukozy lub 0,9% NaCl	16 godzin

Łącznie podaje się dożylnie 300 mg acetylocysteiny na kg mc. w ciągu pierwszych 20 godzin leczenia. U dzieci stosuje się te same dawki w przeliczeniu na masę ciała, modyfikując objętość płynu w zależności od wieku i masy ciała, ponieważ przeciążenie płynem grozi niewydolnością krążenia².

Istotne przeciwwskazania do stosowania acetylocysteiny

Czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy

Postacie doustne ACC i ACC classic są przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy^1,3.

Ostry stan astmatyczny

Doustne stosowanie acetylocysteiny (ACC, ACC classic) jest przeciwwskazane w ostrym stanie astmatycznym^1,3.

Wiek dziecka poniżej progu dla danej postaci

Poszczególne postacie mają różne dolne granice wieku wynikające z zawartości substancji czynnej: ACC nie stosuje się poniżej 6 lat¹, ACC classic poniżej 3 lat³, a ACC Optima Active poniżej 2 lat⁴.

Zmniejszona zdolność odkrztuszania (postać dożylna)

Roztwór do infuzji jest przeciwwskazany u pacjentów ze zmniejszoną zdolnością odkrztuszania wydzieliny (np. u małych dzieci lub osób w podeszłym wieku), jeśli nie zapewni się im fizykoterapii oddechowej, a produktu nie stosuje się u dzieci poniżej 2 lat².

Środki ostrożności przy wydawaniu acetylocysteiny

Astma oskrzelowa i ryzyko skurczu oskrzeli

Acetylocysteinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą oskrzelową ze względu na możliwość wystąpienia skurczu oskrzeli, a chorzy na astmę muszą być ściśle kontrolowani podczas leczenia. Jeśli wystąpi skurcz oskrzeli, należy natychmiast przerwać stosowanie acetylocysteiny i wdrożyć odpowiednie leczenie¹. Przy podaniu dożylnym opisano zwiększone ryzyko reakcji rzekomoanafilaktycznej u pacjentów z atopią lub astmą w wywiadzie².

Choroba wrzodowa w wywiadzie

Ostrożność jest wskazana u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie, zwłaszcza przyjmujących jednocześnie inne leki drażniące błonę śluzową przewodu pokarmowego⁴. Przy podaniu dożylnym ostrożność dotyczy także pacjentów z żylakami przełyku².

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania acetylocysteiny bardzo rzadko notowano ciężkie reakcje skórne, tj. zespół Stevensa-Johnsona i zespół Lyella. Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia nowych zmian na skórze lub błonach śluzowych przerwał stosowanie acetylocysteiny i niezwłocznie zwrócił się o pomoc medyczną¹.

Upłynnienie i zwiększenie objętości wydzieliny

Zwłaszcza na początku leczenia acetylocysteina może upłynnić śluz i zwiększyć objętość wydzieliny oskrzelowej. Jeśli pacjent nie jest w stanie dostatecznie odkrztuszać, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, takie jak drenaż i odsysanie³.

Nietolerancja histaminy

U pacjentów z nietolerancją histaminy należy unikać długotrwałego stosowania acetylocysteiny, gdyż wpływa ona na metabolizm histaminy i może wywołać objawy nietolerancji, takie jak ból głowy, wydzielina z nosa i świąd¹.

Szybkość i dawka wlewu oraz kontrola krzepnięcia (postać dożylna)

Działania niepożądane po podaniu dożylnym występują częściej, jeśli lek podaje się zbyt szybko lub w zbyt dużej dawce, dlatego należy ściśle przestrzegać zaleconego schematu i prowadzić leczenie pod ścisłym nadzorem medycznym. Acetylocysteina w dużych dawkach jako odtrutka może wydłużyć czas protrombinowy, dlatego trzeba kontrolować parametry krzepnięcia, zwłaszcza u pacjentów, u których może być konieczne przeszczepienie wątroby².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie jest znany wpływ acetylocysteiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje acetylocysteiny

Leki przeciwkaszlowe + acetylocysteina

Jednoczesne stosowanie acetylocysteiny i leków przeciwkaszlowych może spowodować niebezpieczne zaleganie wydzieliny wskutek zmniejszenia odruchu kaszlowego, dlatego takie skojarzenie wymaga szczególnie uważnego rozpoznania¹.

Antybiotyki doustne + acetylocysteina

Doniesienia o inaktywacji antybiotyków przez acetylocysteinę (zwłaszcza półsyntetycznych penicylin, tetracyklin, cefalosporyn i aminoglikozydów) dotyczą jedynie doświadczeń in vitro, ale ze względów bezpieczeństwa acetylocysteinę i doustne antybiotyki należy przyjmować oddzielnie, w odstępie co najmniej 2 godzin. Nie dotyczy to cefiksymu i lorakarbefu³. Wyłączona z tych niezgodności jest także doksycyklina⁴.

Nitrogliceryna i inne azotany + acetylocysteina

Acetylocysteina może nasilić rozszerzające naczynia i hamujące agregację płytek działanie nitrogliceryny i innych azotanów. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy kontrolować, czy u pacjenta nie rozwija się niedociśnienie tętnicze (może być znaczne), na które może wskazywać ból głowy¹.

Węgiel aktywny + acetylocysteina

Węgiel aktywny w dużych dawkach (stosowany jako odtrutka) może zmniejszyć skuteczność acetylocysteiny³.

Oznaczenia laboratoryjne + acetylocysteina

Acetylocysteina może zakłócać kolorymetryczne oznaczenie salicylanów oraz oznaczenie ciał ketonowych w moczu¹.

Niezgodności w roztworze do infuzji

Ze względu na ryzyko niezgodności fizycznych roztworu do infuzji nie należy podawać jednocześnie z roztworami zawierającymi penicylinę, ampicylinę, cefalosporyny, erytromycynę, niektóre tetracykliny i amfoterycynę B, ani mieszać ich w strzykawce lub we wlewie².

Działania niepożądane acetylocysteiny

⚠ Reakcje anafilaktyczne i wstrząs anafilaktyczny

Reakcje nadwrażliwości występują niezbyt często (), a wstrząs anafilaktyczny oraz reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne – bardzo rzadko ()^1,4. Charakterystyka roztworu do infuzji określa objaw niezbyt częsty jako reakcje alergiczne, a ryzyko reakcji rzekomoanafilaktycznych jest większe przy zbyt szybkim lub zbyt dużym podaniu dożylnym².

⚠ Skurcz oskrzeli i duszność

Skurcz oskrzeli i duszność występują rzadko () w postaci tabletek ACC, roztworu ACC classic oraz roztworu do infuzji^1,2. Charakterystyka ACC Optima Active zalicza je do działań bardzo rzadkich ()⁴.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Ciężkie reakcje skórne, tj. zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), notowano bardzo rzadko (), w związku czasowym ze stosowaniem acetylocysteiny. W większości tych przypadków pacjenci przyjmowali jednocześnie co najmniej jeden inny lek, który mógł nasilić działanie na skórę i błony śluzowe^1,2.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występują niezbyt często (), a niestrawność – rzadko (). Profil ten jest zbieżny dla postaci doustnych i roztworu do infuzji^3,2.

Ból głowy i szumy uszne

Ból głowy występuje niezbyt często ()¹. Szumy uszne odnotowano niezbyt często () w postaciach doustnych, natomiast charakterystyka roztworu do infuzji ich nie wymienia⁴.

Tachykardia

Tachykardia jest działaniem niezbyt częstym ()³.

Krwotok i niedociśnienie tętnicze

Krwotok występuje bardzo rzadko () i bywa częściowo związany z reakcjami nadwrażliwości⁴. Niedociśnienie tętnicze w postaciach doustnych zgłaszano niezbyt często ()¹, natomiast po podaniu dożylnym jest ono działaniem bardzo rzadkim (), a uderzenia gorąca mają w tej postaci nieznaną częstość ()².

Łagodne reakcje skórne

Pokrzywka, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, świąd i wyprysk występują niezbyt często ()^1,2.

Gorączka i obrzęk twarzy

Gorączka występuje niezbyt często (), a obrzęk twarzy ma nieznaną częstość ()^3,4.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a acetylocysteina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania acetylocysteiny u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród ani rozwój pourodzeniowy. Acetylocysteinę należy stosować w okresie ciąży po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka¹.

W przypadku zatrucia paracetamolem ryzyko uszkodzenia wątroby matki i płodu jest prawdopodobnie dużo większe niż potencjalne ryzyko związane z zastosowaniem acetylocysteiny². Roztwór doustny ACC classic zawiera dodatkowo alkohol benzylowy, dlatego kobiety w ciąży powinny skonsultować się z lekarzem przed jego zastosowaniem³.

Karmienie piersią a acetylocysteina

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ma dostępnych informacji dotyczących przenikania acetylocysteiny do mleka kobiecego, dlatego w okresie karmienia piersią należy ją stosować po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka¹. Roztwór doustny ACC classic zawiera alkohol benzylowy, dlatego kobiety karmiące piersią powinny przed jego zastosowaniem skonsultować się z lekarzem³.

Produkty handlowe z acetylocysteiną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
ACC	tabletki musujące 200 mg	OTC
ACC classic	roztwór doustny 20 mg/ml	OTC
ACC Optima Active	proszek doustny w saszetce 600 mg	OTC
Acetylcysteine Sandoz	roztwór do infuzji 100 mg/ml	Rp