Allopurynol

Lek stosowany w dnie moczanowej z grupy inhibitorów oksydazy ksantynowej, zmniejszający wytwarzanie kwasu moczowego. Dostępny wyłącznie na receptę, w postaci tabletek doustnych, w preparatach jednoskładnikowych. Stosowany w przewlekłym leczeniu hiperurykemii i dny moczanowej, a także w zapobieganiu hiperurykemii w chorobach nowotworowych i w kamicy moczanowej.

Działanie allopurynolu

Allopurynol obniża stężenie kwasu moczowego przez hamowanie oksydazy ksantynowej, czyli enzymu, który przekształca hipoksantynę w ksantynę, a ksantynę w kwas moczowy. W przeciwieństwie do leków urykozurycznych, które zwiększają wydalanie kwasu moczowego z moczem, allopurynol zmniejsza jego wytwarzanie, dzięki czemu nadaje się także dla pacjentów z kamicą moczanową i zaburzeniami czynności nerek.

Lek nie działa doraźnie w ostrym napadzie dny i nie łagodzi jego objawów. Jest to lek przewlekły, w którym efekt polega na stopniowym obniżaniu stężenia moczanów i rozpuszczaniu odłożonych złogów.

Farmakologia

Allopurynol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej. Allopurynol i jego główny metabolit oksypurynol zmniejszają stężenie kwasu moczowego w osoczu i moczu poprzez hamowanie oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego utlenianie hipoksantyny do ksantyny i ksantyny do kwasu moczowego. Poza hamowaniem katabolizmu puryn u niektórych pacjentów z hiperurykemią zmniejsza się także biosynteza puryn de novo, na drodze hamowania zwrotnego fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej^1,2.

Farmakokinetyka

Allopurynol jest aktywny po podaniu doustnym i szybko wchłania się z górnego odcinka przewodu pokarmowego, a jego biodostępność wynosi od 67% do 90%.

Maksymalne stężenie (C_max) allopurynolu w osoczu występuje zwykle po około 1,5 godziny od podania, po czym szybko się zmniejsza i po 6 godzinach jest już trudne do wykrycia. Maksymalne stężenie jego czynnego metabolitu, oksypurynolu, osiągane jest po 3 do 5 godzin i utrzymuje się znacznie dłużej.

Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza, a jego pozorna objętość dystrybucji (V_d) wynosi około 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki¹.

Głównym metabolitem jest oksypurynol. Około 20% przyjętej doustnie dawki wydalane jest z kałem, a eliminacja allopurynolu odbywa się głównie przez metaboliczną konwersję do oksypurynolu, natomiast w postaci niezmienionej z moczem wydala się mniej niż 10% leku. Okres półtrwania (t_½) allopurynolu w osoczu wynosi od 0,5 do 1,5 godziny, natomiast oksypurynol ma znacznie dłuższy okres półtrwania, szacowany na 13 do 30 godzin, dzięki czemu pojedyncza dawka dobowa hamuje aktywność oksydazy ksantynowej przez ponad 24 godziny².

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens allopurynolu i oksypurynolu znacznie się zmniejsza, co prowadzi do zwiększonych stężeń w osoczu podczas leczenia przewlekłego i wymaga zmniejszenia dawki³.

Wskazania leków z allopurynolem

Wszystkie preparaty są wydawane na receptę i mają wspólne wskazania niezależnie od dawki tabletki.

Allopurynol stosuje się w leczeniu wszystkich postaci hiperurykemii, których nie można kontrolować dietą, w tym hiperurykemii wtórnej różnego pochodzenia oraz powikłań klinicznych stanów przebiegających z hiperurykemią, zwłaszcza jawnej dny moczanowej, nefropatii moczanowej oraz w celu rozpuszczenia złogów i zapobiegania powstawaniu kamieni moczanowych¹.

Lek stosuje się także w leczeniu nawracającej kamicy nerkowej z kamieniami o mieszanym składzie wapniowo-szczawianowym, z towarzyszącą hiperurykemią, gdy leczenie płynami, dietą i innymi sposobami okazało się nieskuteczne².

Kolejne wskazania to choroby nowotworowe i zespoły mieloproliferacyjne z szybkim obrotem komórkowym, w których zwiększone stężenie moczanów występuje samoistnie lub jest wywołane leczeniem cytotoksycznym, a także zaburzenia czynności niektórych enzymów prowadzące do nadprodukcji moczanów, na przykład zespół Lescha-Nyhana³.

Dawkowanie allopurynolu

Grupa	Dawka	Uwagi
Dorośli, stany lekkie	100–200 mg na dobę	leczenie rozpoczyna się od małej dawki, np. 100 mg na dobę
Dorośli, stany umiarkowanie ciężkie	300–600 mg na dobę	dawki powyżej 300 mg podawane w dawkach podzielonych
Dorośli, stany ciężkie	700–900 mg na dobę	dawki powyżej 300 mg podawane w dawkach podzielonych
Dawkowanie na masę ciała	2–10 mg/kg na dobę	gdy konieczne jest obliczenie dawki na kilogram
Dzieci poniżej 15 lat	10–20 mg/kg na dobę, maks. 400 mg na dobę	rzadko wskazane, głównie w chorobach nowotworowych i zaburzeniach enzymatycznych
Osoby w podeszłym wieku	najmniejsza skuteczna dawka	z uwzględnieniem czynności nerek
Klirens kreatyniny 10–20 ml/min	100–200 mg na dobę	–
Klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min	100 mg na dobę lub w dłuższych odstępach	w ciężkiej niewydolności możliwa dawka poniżej 100 mg na dobę

Leczenie należy rozpoczynać od małej dawki, na przykład 100 mg na dobę, a zwiększać ją tylko wtedy, gdy odpowiedź w postaci obniżenia stężenia moczanów w surowicy jest niezadowalająca¹.

Allopurynol stosuje się doustnie raz na dobę, po posiłku, ponieważ jest wtedy lepiej tolerowany. Jeśli dobowa dawka jest większa niż 300 mg i wystąpią objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego, lek można podawać w dawkach podzielonych².

U pacjentów dializowanych dwa lub trzy razy w tygodniu można rozważyć podawanie 300–400 mg leku tuż po każdej dializie, bez podawania kolejnych dawek do czasu następnego zabiegu³.

Istotne przeciwwskazania do stosowania allopurynolu

Jedynym formalnym przeciwwskazaniem wymienionym w charakterystykach produktów leczniczych jest nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą^1,2. Pozostałe istotne klinicznie ograniczenia stosowania (nosicielstwo allelu HLA-B*5801, jednoczesne leczenie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną, ostry napad dny) nie są w charakterystykach ujęte jako przeciwwskazania, lecz jako środki ostrożności i interakcje, i opisano je w kolejnych sekcjach.

Środki ostrożności przy wydawaniu allopurynolu

Ciężkie reakcje skórne i zespół nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości na allopurynol mogą przejawiać się w różnoraki sposób, w tym jako rumień grudkowo-plamkowy, zespół nadwrażliwości z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) oraz zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (SJS/TEN). W razie wystąpienia takich reakcji w dowolnym momencie leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie leku, a pacjentów z zespołem nadwrażliwości lub SJS/TEN nie wolno ponownie na niego narażać².

Allel HLA-B*5801

Allel HLA-B*5801 jest powiązany z ryzykiem zespołu nadwrażliwości oraz SJS/TEN po allopurynolu, a jego częstość jest wysoka w populacji chińskiej (Han), tajskiej i koreańskiej, a niska u osób pochodzenia europejskiego. U pacjentów będących nosicielami tego allelu nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem, chyba że nie ma innych opcji, a korzyści przeważają nad ryzykiem, przy czym objawy SJS lub TEN mogą wystąpić także u osób z wynikiem negatywnym¹.

Ostry napad dny i osłona przeciwzapalna na początku leczenia

Nie należy rozpoczynać leczenia allopurynolem do chwili całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny, ponieważ może to wywołać kolejne napady. W początkowym okresie leczenia samo obniżanie stężenia moczanów może wyzwolić ostre dnawe zapalenie stawów, dlatego zaleca się profilaktyczne stosowanie odpowiedniego leku przeciwzapalnego lub kolchicyny przez co najmniej jeden miesiąc. Jeśli napad dny wystąpi u pacjenta już leczonego, allopurynol kontynuuje się w niezmienionej dawce, dołączając lek przeciwzapalny².

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy stosować mniejsze dawki, a w początkowym okresie leczenia zaleca się okresową kontrolę testów czynnościowych wątroby. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca, u których jednoczesne leczenie lekami moczopędnymi lub inhibitorami konwertazy angiotensyny może współistnieć z zaburzeniami czynności nerek³.

Przewlekła niewydolność nerek i leki moczopędne

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych jednocześnie lekami moczopędnymi występuje zwiększone ryzyko rozwoju reakcji nadwrażliwości, w tym SJS/TEN. Charakterystyka produktu leczniczego Milurit wiąże to ryzyko zwłaszcza z lekami moczopędnymi tiazydowymi¹, natomiast charakterystyka produktu leczniczego Allupol wskazuje w szczególności na diuretyki pętlowe².

Bezobjawowa hiperurykemia

Bezobjawowa hiperurykemia nie jest wskazaniem do stosowania allopurynolu i może być wyrównana przez podawanie płynów, odpowiednią dietę oraz leczenie jej przyczyny².

Odkładanie się złogów ksantynowych i kamica

W stanach ze znacznym zwiększeniem wytwarzania moczanów, na przykład w chorobach nowotworowych i w zespole Lescha-Nyhana, może dojść do odkładania się złogów ksantynowych w drogach moczowych, czemu zapobiega właściwe nawodnienie pacjenta i utrzymanie optymalnego rozcieńczenia moczu³.

Zaburzenia czynności tarczycy

W długoterminowym badaniu obserwowano zwiększone wartości TSH u pacjentów długotrwale leczonych allopurynolem, dlatego należy zachować ostrożność u osób z zaburzeniami czynności tarczycy².

Hemochromatoza

Charakterystyka produktu leczniczego Milurit zwraca uwagę, że nie oceniano bezpieczeństwa stosowania allopurynolu u pacjentów z hemochromatozą, a jego podawanie chorym lub ich bliskim krewnym powinno odbywać się z dużą ostrożnością¹.

Substancje pomocnicze

Charakterystyka produktu leczniczego Allupol wskazuje, że zawiera on laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy². Tabletki Milurit zawierają natomiast mniej niż 1 mmol sodu w tabletce, czyli zasadniczo są bezsodowe³.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Ze względu na możliwość wystąpienia senności, zawrotów głowy i ataksji pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu upewnienia się, że allopurynol nie wywołuje u nich takich objawów².

Interakcje allopurynolu

Azatiopryna i 6-merkaptopuryna + allopurynol

Azatiopryna i 6-merkaptopuryna są inaktywowane przez oksydazę ksantynową, dlatego jej hamowanie przez allopurynol wydłuża i nasila ich działanie, a ich stężenie w surowicy może osiągnąć poziom toksyczny, prowadząc do zagrażającej życiu pancytopenii i mielosupresji. Należy unikać takiego skojarzenia, ponieważ notowano przypadki zakończone zgonem, a jeśli jednoczesne podawanie jest klinicznie konieczne, dawkę azatiopryny lub 6-merkaptopuryny należy zmniejszyć do jednej czwartej (25%) dawki zwykle stosowanej i często kontrolować parametry hematologiczne².

Doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny + allopurynol

Rzadko opisywano zwiększenie działania przeciwzakrzepowego leków z grupy pochodnych kumaryny, w tym warfaryny, podczas jednoczesnego stosowania z allopurynolem, dlatego wszystkich pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy uważnie monitorować¹.

Teofilina + allopurynol

Opisano hamowanie metabolizmu teofiliny, w którego biotransformacji u człowieka bierze udział oksydaza ksantynowa, dlatego u pacjentów rozpoczynających leczenie allopurynolem lub zwiększających jego dawkę należy monitorować stężenie teofiliny².

Ampicylina lub amoksycylina + allopurynol

U pacjentów przyjmujących jednocześnie ampicylinę lub amoksycylinę i allopurynol obserwowano zwiększenie częstości występowania wysypek skórnych, dlatego jeśli to możliwe, zaleca się stosowanie u tych chorych innych antybiotyków³.

Salicylany i leki urykozuryczne + allopurynol

Oksypurynol, czynny metabolit allopurynolu, jest wydalany przez nerki podobnie jak moczany, dlatego leki zwiększające ich wydalanie, takie jak probenecyd lub salicylany w dużych dawkach, mogą przyspieszać wydalanie oksypurynolu i zmniejszać skuteczność leczenia².

Chlorpropamid + allopurynol

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jednoczesne stosowanie allopurynolu i chlorpropamidu może zwiększać ryzyko przedłużenia działania hipoglikemizującego, ponieważ oba leki mogą konkurować podczas wydalania w cewkach nerkowych¹.

Cyklosporyna + allopurynol

Stężenie cyklosporyny w osoczu może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania allopurynolu, dlatego należy liczyć się z możliwością nasilenia jej toksyczności².

Dydanozyna + allopurynol

Jednoczesne podawanie allopurynolu w dawce 300 mg na dobę powodowało u pacjentów podwojenie wartości C_max i AUC dydanozyny bez wpływu na okres półtrwania w fazie eliminacji, dlatego skojarzenia tego zasadniczo się nie zaleca, a jeśli jest konieczne, może być potrzebne zmniejszenie dawki dydanozyny³.

Cytostatyki + allopurynol

Zaburzenia składu krwi występują częściej, gdy allopurynol podaje się razem z cytostatykami, takimi jak cyklofosfamid, doksorubicyna, bleomycyna, prokarbazyna czy halogenki alkilowe, niż gdy leki te są stosowane osobno, dlatego należy regularnie kontrolować morfologię krwi².

Inhibitory konwertazy angiotensyny + allopurynol

Jednoczesne stosowanie allopurynolu z inhibitorami konwertazy angiotensyny zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek². Charakterystyka produktu leczniczego Milurit dodaje, że skojarzenie to wiąże się także ze zwiększonym ryzykiem leukopenii u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, a jednoczesne podawanie z kaptoprylem może zwiększać ryzyko reakcji skórnych, szczególnie w przewlekłej niewydolności nerek¹.

Leki moczopędne + allopurynol

Opisywano interakcję allopurynolu z furosemidem, prowadzącą do wzrostu stężenia moczanów i oksypurynolu w surowicy, a jednoczesne stosowanie leków moczopędnych, zwłaszcza tiazydowych, zwiększa ryzyko reakcji nadwrażliwości, szczególnie przy upośledzonej czynności nerek³.

Wodorotlenek glinu + allopurynol

Jednoczesne przyjmowanie wodorotlenku glinu może osłabiać działanie allopurynolu, dlatego należy zachować odstęp co najmniej 3 godzin między przyjmowaniem obu leków².

Widarabina + allopurynol

Obecność allopurynolu wydłuża okres półtrwania widarabiny, dlatego podczas jednoczesnego podawania konieczna jest uważna obserwacja pacjenta w kierunku objawów zwiększonej toksyczności¹.

Fenytoina + allopurynol

Allopurynol może hamować utlenianie fenytoiny w wątrobie, jednak kliniczne znaczenie tej reakcji nie zostało wykazane².

Działania niepożądane allopurynolu

Charakterystyki zaznaczają, że działania niepożądane allopurynolu występują rzadko i w większości przypadków mają niewielkie nasilenie, a ich częstość zwiększa się przy współistniejącej chorobie nerek lub wątroby. Podane częstości określono w przybliżeniu, ponieważ dla większości działań brakuje danych pozwalających je precyzyjnie oszacować.

⚠ Ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwość

Wysypka jest działaniem częstym () i należy do najczęstszych działań niepożądanych allopurynolu. Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka występują rzadko (), a obrzęk naczynioruchowy, łysienie i odbarwienie włosów – bardzo rzadko ()². Liszajowata reakcja polekowa jest działaniem o nieznanej częstości ()³. Charakterystyka produktu leczniczego Milurit wymienia w tej grupie bardzo rzadko () także rumień trwały¹, natomiast charakterystyka produktu leczniczego Allupol podaje w tej kategorii wysypkę polekową². Reakcje nadwrażliwości są działaniem niezbyt częstym ()³.

⚠ Reakcja anafilaktyczna

Reakcja anafilaktyczna jest działaniem bardzo rzadkim ()².

⚠ Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna i trombocytopenia są działaniami bardzo rzadkimi () i zgłaszano je szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby². Charakterystyka produktu leczniczego Milurit wymienia w tej grupie bardzo rzadko () dodatkowo granulocytozę, leukopenię, leukocytozę, eozynofilię oraz wybiórczą aplazję czerwonokrwinkową¹.

⚠ Angioimmunoblastyczny chłoniak z komórek T

Angioimmunoblastyczny chłoniak z komórek T jest działaniem bardzo rzadkim (), opisywanym po biopsji z powodu uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych, a zmiany zwykle przemijają po odstawieniu leku³.

⚠ Zaburzenia wątroby

Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby są działaniem niezbyt częstym (), a zapalenie wątroby, w tym jego postać z martwicą i ziarniniakowa, występuje rzadko ()².

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności, wymioty i biegunka są działaniem niezbyt częstym (), przy czym objawom tym można zapobiegać, przyjmując lek po posiłkach². Bardzo rzadko () występują krwawe wymioty, biegunki tłuszczowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i zmiana częstości wypróżnień, a charakterystyka produktu leczniczego Milurit wymienia dodatkowo bóle brzucha jako działanie o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia układu nerwowego

Śpiączka, porażenia, ataksja, neuropatia, parestezje, senność, ból głowy i zaburzenia smaku są działaniami bardzo rzadkimi (), a jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych ma nieznaną częstość ()³.

Zaburzenia oka, ucha i zawroty głowy

Zaćma, zaburzenia widzenia i zmiany w obszarze plamki żółtej, a także zawroty głowy są działaniami bardzo rzadkimi ()².

Zaburzenia serca i naczyń

Dławica piersiowa i bradykardia oraz nadciśnienie tętnicze są działaniami bardzo rzadkimi ()¹.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwiomocz jest działaniem bardzo rzadkim ()². Charakterystyka produktu leczniczego Milurit wymienia w tej grupie rzadko () kamicę moczową oraz bardzo rzadko () krwiomocz i mocznicę³, natomiast charakterystyka produktu leczniczego Allupol podaje bardzo rzadko () azotemię².

Zaburzenia metaboliczne, psychiczne i inne

Cukrzyca i hiperlipidemia oraz depresja są działaniami bardzo rzadkimi ()¹. Bardzo rzadko () występują też czyraczność, niepłodność u mężczyzn, zaburzenia erekcji i ginekomastia, a także obrzęki, ogólne złe samopoczucie, osłabienie i gorączka². Charakterystyka produktu leczniczego Milurit wymienia dodatkowo bardzo rzadko () bóle mięśniowe³.

Zwiększenie stężenia TSH

Zwiększenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) we krwi jest działaniem częstym (), które w badaniach nie miało wpływu na stężenie wolnej tyroksyny ani nie wskazywało na subkliniczną niedoczynność tarczycy².

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a allopurynol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych bezpieczeństwo stosowania allopurynolu w ciąży nie jest wystarczająco udokumentowane, mimo jego szerokiego stosowania przez wiele lat bez niekorzystnych następstw chorobowych. Lek może być stosowany w ciąży jedynie wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy, a sama choroba niesie ryzyko dla matki lub nienarodzonego dziecka¹.

Karmienie piersią a allopurynol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych allopurynol i jego metabolit oksypurynol przenikają do mleka kobiet karmiących piersią, a u kobiety przyjmującej 300 mg na dobę stwierdzano ich stężenie w pokarmie odpowiednio 1,4 mg/l i 53,7 mg/l. Nie zaleca się stosowania allopurynolu podczas karmienia piersią².

Produkty handlowe z allopurynolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Allupol	tabletki 300 mg	Rp
Milurit	tabletki 150 mg	Rp
Milurit	tabletki 200 mg	Rp