Flukonazol

Przeciwgrzybiczy lek z grupy triazoli, stosowany ogólnoustrojowo w zakażeniach drożdżakowych i innych grzybicach. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, w postaci kapsułek i tabletek doustnych oraz roztworu do infuzji (postać dożylna zarezerwowana dla lecznictwa zamkniętego). Działa wielowskazaniowo – od grzybicy pochwy leczonej pojedynczą dawką po ciężkie kandydozy układowe i kryptokokowe zapalenie opon mózgowych.

Działanie flukonazolu

Flukonazol jest syntetycznym lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli o działaniu ogólnoustrojowym. Hamuje wytwarzanie ergosterolu, głównego składnika błony komórkowej grzybów, przez co zaburza jej budowę i funkcję. W odróżnieniu od miejscowych leków przeciwgrzybiczych działa po podaniu doustnym lub dożylnym w całym organizmie, dobrze przenika do płynów ustrojowych i kumuluje się w skórze oraz paznokciach, co umożliwia rzadkie dawkowanie (raz na dobę lub raz na tydzień).

Cechą wyróżniającą flukonazol na tle innych azoli jest bardzo dobra biodostępność po podaniu doustnym oraz długi czas utrzymywania się w organizmie.

Farmakologia

Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli, a jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów i warunkuje działanie przeciwgrzybicze leku, który jest znacznie bardziej wybiórczy względem cytochromów P450 komórek grzyba niż komórek ssaków¹.

Flukonazol wykazuje działanie in vitro na najczęstsze klinicznie szczepy Candida, w tym Candida albicans, Candida parapsilosis i Candida tropicalis, natomiast Candida glabrata wykazuje zmniejszoną wrażliwość, a Candida krusei i Candida auris są oporne. Lek działa również przeciwgrzybiczo na Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii oraz na endemiczne pleśnie, takie jak Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis².

Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu doustnym i dożylnym. Po podaniu doustnym lek dobrze się wchłania, a jego biodostępność przekracza 90% wartości uzyskiwanej po podaniu dożylnym, przy czym pokarm nie zaburza wchłaniania. Stężenie maksymalne (C_max) w osoczu po podaniu na czczo występuje w czasie od 0,5 do 1,5 godziny³.

Objętość dystrybucji jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie, a wiązanie z białkami osocza jest małe i wynosi 11–12%. Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów ustrojowych – jego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają około 80% stężenia w osoczu, a w warstwie rogowej skóry i paznokciach osiąga stężenia przekraczające osoczowe i utrzymujące się długo po zakończeniu leczenia².

Flukonazol podlega jedynie niewielkiemu metabolizmowi – tylko około 11% dawki jest wydalane z moczem w postaci zmienionej. Okres półtrwania (t_½) w osoczu wynosi około 30 godzin, a wydalanie odbywa się głównie przez nerki, gdzie około 80% dawki pojawia się w moczu w postaci niezmienionej. Długi okres półtrwania uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w grzybicy pochwy oraz podawanie leku raz na dobę lub raz na tydzień w pozostałych wskazaniach⁴.

Wskazania leków z flukonazolem

Wszystkie postacie flukonazolu wydawane są na receptę i mają zbliżony zakres wskazań, różniąc się drogą podania i grupą wiekową. Postać doustna (kapsułki, tabletki) oraz roztwór do infuzji stosowane są w leczeniu tych samych zakażeń grzybiczych, a wybór drogi podania zależy od stanu klinicznego pacjenta – roztwór do infuzji jest przeznaczony dla lecznictwa zamkniętego².

U dorosłych flukonazol stosuje się w leczeniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, kokcydioidomykozy, inwazyjnych kandydoz oraz drożdżakowych zakażeń błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku, drożdżaków w moczu, przewlekłych zakażeń skóry i błon śluzowych). Obejmuje też przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej u osób noszących protezy zębowe, kandydozę pochwy (ostrą lub nawracającą) i drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające, a także grzybice skóry (stóp, tułowia, pachwin, łupież pstry) i grzybicę paznokci¹.

Flukonazol stosuje się również zapobiegawczo – w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych i drożdżakowego zapalenia błon śluzowych u pacjentów zakażonych HIV, w zmniejszaniu częstości nawrotów kandydozy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku) oraz w profilaktyce zakażeń drożdżakowych u pacjentów z przedłużającą się neutropenią³.

Zakres wieku różni się między preparatami. Kapsułki Flumycon oraz roztwór do infuzji Diflucan są wskazane u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat^1,2, natomiast tabletki Fluconazole Polfarmex są wskazane u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat³.

Dawkowanie flukonazolu

Dawkę i czas leczenia dobiera się do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego, a nie do wieku pacjenta dorosłego.

Wskazanie	Dawka u dorosłych	Uwagi
Kandydoza pochwy (ostra), drożdżakowe zapalenie żołędzi	150 mg	pojedyncza dawka
Nawracająca kandydoza pochwy	150 mg co 3. dzień (doby 1., 4. i 7.), potem 150 mg raz na tydzień	dawka podtrzymująca przez 6 miesięcy
Grzybica skóry, łupież pstry	150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę	1–6 tygodni zależnie od lokalizacji
Grzybica paznokci	150 mg raz na tydzień	do zastąpienia zakażonego paznokcia
Kandydoza jamy ustnej i gardła	200–400 mg 1. dnia, następnie 100–200 mg raz na dobę	7–21 dni
Inwazyjne kandydozy	800 mg 1. dnia, następnie 400 mg raz na dobę	zwykle 2 tygodnie po ujemnym posiewie
Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych	400 mg 1. dnia, następnie 200–400 mg raz na dobę (do 800 mg)	zwykle 6–8 tygodni

U dzieci nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg, a lek podaje się w pojedynczych dawkach dobowych ustalanych na kilogram masy ciała¹.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pojedyncza dawka nie wymaga modyfikacji, natomiast przy dawkowaniu wielokrotnym po dawce nasycającej dawkę dobową zmniejsza się do 50% przy klirensie kreatyniny poniżej 50 mL/min, a pacjentom dializowanym podaje się 100% dawki po każdej dializie³.

Kapsułki i tabletki połyka się w całości, niezależnie od posiłków⁴.

Istotne przeciwwskazania do stosowania flukonazolu

Leki wydłużające odstęp QT metabolizowane przez CYP3A4

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z lekami, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez CYP3A4 – cyzaprydem, astemizolem, pimozydem, chinidyną i erytromycyną – jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym częstoskurczu typu torsade de pointes¹.

Terfenadyna w skojarzeniu z dużymi dawkami flukonazolu

Jednoczesne podawanie terfenadyny jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol w dawkach wielokrotnych wynoszących 400 mg na dobę lub większych, ponieważ flukonazol istotnie zwiększa wtedy stężenie terfenadyny w osoczu i ryzyko wydłużenia odstępu QT³.

Środki ostrożności przy wydawaniu flukonazolu

Toksyczne uszkodzenie wątroby

Stosowanie flukonazolu rzadko wiązało się z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym zakończonym zgonem, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. Pacjenta należy poinformować o objawach ostrzegawczych (znaczne osłabienie, jadłowstręt, przedłużające się nudności i wymioty, żółtaczka) i pouczyć, że w razie ich wystąpienia lek trzeba niezwłocznie odstawić i skonsultować się z lekarzem¹.

Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca

Flukonazol może wydłużać odstęp QT poprzez hamowanie kanału potasowego, dlatego szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami mięśnia sercowego, zaburzeniami elektrolitowymi (zwłaszcza hipokaliemią), zaawansowaną niewydolnością serca oraz przyjmujących inne leki mogące wywoływać zaburzenia rytmu. Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających QT i metabolizowanych przez CYP3A4 jest przeciwwskazane².

Ciężkie reakcje skórne

Podczas leczenia flukonazolem rzadko występowały złuszczające reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka, a także reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). U pacjentów z powierzchownym zakażeniem grzybiczym wystąpienie wysypki jest wskazaniem do odstawienia leku, a w zakażeniach inwazyjnych – do uważnej obserwacji i przerwania podawania w razie zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego⁴.

Leki o wąskim indeksie terapeutycznym

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9, inhibitorem CYP2C19 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez te izoenzymy konieczne jest ścisłe monitorowanie. Działanie hamujące enzymy może utrzymywać się przez 4 do 5 dni po zakończeniu leczenia z powodu długiego okresu półtrwania leku³.

Zakażenia gatunkami opornymi

Coraz częściej obserwuje się zakażenia gatunkami z rodzaju Candida innymi niż Candida albicans, które bywają z natury oporne (Candida krusei, Candida auris) lub mają zmniejszoną wrażliwość (Candida glabrata) na flukonazol. W takich przypadkach może być konieczne zastosowanie innego leku przeciwgrzybiczego, dlatego przy nieskuteczności leczenia należy brać pod uwagę oporność².

Niewydolność kory nadnerczy

Flukonazol, choć rzadko, może powodować niewydolność kory nadnerczy, dlatego pacjentów należy obserwować pod kątem jej objawów, zwłaszcza przy długotrwałym leczeniu i po jego zakończeniu¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań nad wpływem flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek i poradzić, aby w razie ich pojawienia się nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn³.

Interakcje flukonazolu

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) + flukonazol

Flukonazol zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna) lub CYP2C9 (fluwastatyna), zależnie od dawki. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować objawy miopatii i kontrolować aktywność kinazy kreatynowej, a przy jej znacznym wzroście lub podejrzeniu miopatii statynę odstawić¹.

Warfaryna i inne doustne leki przeciwzakrzepowe + flukonazol

Flukonazol hamuje metabolizm warfaryny przez CYP2C9, wydłużając czas protrombinowy około dwukrotnie i zwiększając ryzyko krwawień. U pacjentów przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indandionu należy kontrolować czas protrombinowy i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę leku przeciwzakrzepowego³.

Pochodne sulfonylomocznika + flukonazol

Flukonazol wydłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd, tolbutamid), zwiększając ryzyko hipoglikemii. Podczas leczenia skojarzonego zaleca się częstą kontrolę stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika².

Takrolimus i cyklosporyna + flukonazol

Flukonazol zwiększa stężenie leków immunosupresyjnych – nawet pięciokrotnie w przypadku takrolimusu podawanego doustnie i około 1,8-krotnie (pole pod krzywą) w przypadku cyklosporyny – co wiąże się z ryzykiem nefrotoksyczności. Dawki tych leków należy zmniejszać w zależności od ich stężenia we krwi⁴.

Benzodiazepiny krótko działające + flukonazol

Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i wydłuża działanie midazolamu i triazolamu podawanych doustnie, nasilając wpływ na czynności psychomotoryczne. Jeśli jednoczesne stosowanie benzodiazepiny i flukonazolu jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki benzodiazepiny i właściwe monitorowanie pacjenta³.

Fenytoina + flukonazol

Flukonazol hamuje wątrobowy metabolizm fenytoiny, zwiększając jej stężenie w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania należy monitorować stężenie fenytoiny, aby uniknąć jej toksycznego działania¹.

Halofantryna + flukonazol

Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny przez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) i nagłego zgonu sercowego. Jednoczesnego stosowania obu leków należy unikać².

Ryfampicyna + flukonazol

Ryfampicyna zmniejsza pole pod krzywą stężenia flukonazolu o 25% i skraca jego okres półtrwania o 20%, dlatego u pacjentów przyjmujących oba leki należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu³.

Działania niepożądane flukonazolu

⚠ Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zwiększenie aktywności aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej we krwi jest działaniem częstym (), cholestaza, żółtaczka i zwiększenie stężenia bilirubiny – niezbyt częstym (), natomiast niewydolność wątroby, martwica komórek wątrobowych, zapalenie wątroby i uszkodzenie komórek wątroby występują rzadko ()^1,3,2.

⚠ Ciężkie reakcje skórne i DRESS

Wysypka jest działaniem częstym (), a wysypka polekowa, pokrzywka, świąd i zwiększona potliwość – niezbyt częstym (). Toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy i łysienie występują rzadko ()^1,3. Reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) charakterystyki Flumycon i Diflucan opisują jako działanie o nieznanej częstości ()^4,2.

⚠ Zaburzenia rytmu serca

Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz wydłużenie odstępu QT są działaniem rzadkim (), dotyczącym zwłaszcza ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka².

⚠ Zaburzenia krwi i reakcje anafilaktyczne

Niedokrwistość jest działaniem niezbyt częstym (), natomiast agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia i neutropenia oraz anafilaksja występują rzadko ()^1,3,2.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Ból brzucha, wymioty, biegunka i nudności są działaniem częstym (), a zaparcia, niestrawność, wzdęcia i suchość w jamie ustnej – niezbyt częstym ()^3,1.

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy jest działaniem częstym (), drgawki, parestezje, zawroty głowy i zmiany smaku – niezbyt częstym (), a drżenie występuje rzadko ()^2,4.

Zaburzenia metabolizmu i psychiczne

Zmniejszenie łaknienia oraz bezsenność i senność są działaniem niezbyt częstym (), natomiast hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia i hipokaliemia występują rzadko ()^1,3.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a flukonazol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia samoistnego w pierwszym i drugim trymestrze ciąży u kobiet leczonych flukonazolem, a narażenie na lek w pierwszym trymestrze wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka wad rozwojowych układu mięśniowo-szkieletowego, zależnym od dawki skumulowanej. Metaanaliza badań obserwacyjnych wskazuje ponadto na 1,8- do 2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca, a duże dawki (400–800 mg na dobę) stosowane długotrwale w kokcydioidomykozie wiązano z zespołem wad wrodzonych¹.

Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne, a dużych dawek lub długotrwałego leczenia nie należy stosować z wyjątkiem zakażeń potencjalnie zagrażających życiu³.

Karmienie piersią a flukonazol

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych flukonazol przenika do mleka kobiecego, osiągając stężenia zbliżone do osoczowych. Karmienie piersią można kontynuować po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 150 mg według charakterystyk Flumycon i Diflucan^4,2, natomiast charakterystyka Fluconazole Polfarmex dopuszcza kontynuację karmienia po pojedynczej dawce wynoszącej 200 mg lub mniejszej³. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki¹.

Produkty handlowe z flukonazolem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Diflucan	roztwór do infuzji 2 mg/ml	Rp
Fluconazole Polfarmex	tabletki 50 mg	Rp
Flumycon	kapsułki twarde 100 mg	Rp
Flumycon	kapsułki twarde 150 mg	Rp