Izoniazyd

Podstawowy lek przeciwgruźliczy z grupy hydrazydów (hydrazyd kwasu izonikotynowego), wydawany wyłącznie na receptę. Dostępny w postaci tabletek doustnych o działaniu ogólnoustrojowym. W leczeniu gruźlicy stosuje się go zawsze w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgruźliczymi, a jako jedyny lek tylko w zapobieganiu rozwojowi choroby. Lek przyjmuje się na czczo. Charakterystyczne dla izoniazydu są ryzyko uszkodzenia wątroby oraz neuropatii obwodowej, której zapobiega się jednoczesnym podawaniem pirydoksyny (witaminy B6).

Działanie izoniazydu

Izoniazyd jest wybiórczo działającym lekiem przeciwgruźliczym. Niszczy aktywnie rosnące prątki gruźlicy, a wobec postaci nieaktywnych jedynie hamuje ich namnażanie. Ponieważ prątki stosunkowo szybko nabywają oporność, w leczeniu gruźlicy izoniazyd zawsze łączy się z innymi lekami przeciwgruźliczymi. Wyjątkiem jest stosowanie profilaktyczne, gdzie wystarczające jest podawanie samego izoniazydu.

Lek podaje się doustnie i działa ogólnoustrojowo. Szybko i niemal całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, dobrze przenika do tkanek, płynów ustrojowych i płynu mózgowo-rdzeniowego, a metabolizowany jest głównie w wątrobie w procesie acetylacji, którego tempo jest uwarunkowane genetycznie. Osoby wolno acetylujące osiągają wyższe stężenia leku w osoczu i są bardziej narażone na działania niepożądane.

Farmakologia

Izoniazyd, czyli hydrazyd kwasu izonikotynowego, ma wybiórcze bakteriobójcze działanie na zewnątrzkomórkowe i wewnątrzkomórkowe, aktywnie rosnące prątki Mycobacterium tuberculosis, natomiast na postaci nieaktywne działa bakteriostatycznie. Ze względu na stosunkowo szybkie powstawanie oporności prątków izoniazyd stosuje się w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgruźliczymi, a jedynie w zastosowaniu profilaktycznym wystarczające jest podawanie samego izoniazydu¹.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym izoniazyd wchłania się szybko i prawie całkowicie, a jego biodostępność wynosi 90%. Stężenie maksymalne (C_max) we krwi występuje od 1 do 2 godzin po podaniu, a wchłanianie zmniejsza się, jeśli lek podaje się jednocześnie z pokarmem. Terapeutyczne stężenie w surowicy wynosi od 0,5 do 12 mg/l. Izoniazyd łatwo przenika do tkanek i płynów ustrojowych, płynu mózgowo-rdzeniowego (20% stężenia w osoczu), mleka kobiet karmiących, wysięków, plwociny i kału, a także przez barierę łożyska. W niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza¹.

Objętość dystrybucji wynosi od 0,6 do 0,75 l/kg, a stężenie w osoczu od 3 do 5 µg/ml. Izoniazyd jest metabolizowany prawie całkowicie w wątrobie, głównie w procesie acetylacji, do nieaktywnych metabolitów usuwanych z moczem. Okres półtrwania (t_½) jest indywidualny i zależnie od tempa acetylacji wynosi od 1,5 do 4 godzin. Tempo acetylacji jest uwarunkowane genetycznie i nie wpływa znacząco na skuteczność leku, jednak wolna acetylacja może prowadzić do zwiększenia stężenia izoniazydu w osoczu oraz większej częstości działań niepożądanych. W ciągu 24 godzin 70% podanej dawki jest wydalane z moczem, w tym od 4 do 14% w postaci niezmienionej, a reszta w postaci metabolitów¹.

Wskazania leków z izoniazydem

Izoniazyd wydawany jest wyłącznie na receptę. Jest wskazany w leczeniu wszystkich płucnych i pozapłucnych postaci gruźlicy oraz w zapobieganiu rozwojowi postaci płucnych. W leczeniu czynnej gruźlicy stosuje się go zawsze w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgruźliczymi, natomiast jako jedyny lek wyłącznie w profilaktyce. Przed rozpoczęciem leczenia zalecane jest przeprowadzenie testu wrażliwości. Produkt jest przeznaczony dla dorosłych i dzieci w wieku powyżej 3 lat, które są w stanie połknąć tabletkę¹.

Dawkowanie izoniazydu

Lek przyjmuje się raz na dobę na czczo, co najmniej 30 minut przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Aby zapobiec neuropatii, jednocześnie stosuje się codziennie pirydoksynę w dawce 10 mg, a w razie wystąpienia zapalenia nerwu dawkę pirydoksyny zwiększa się do 50 mg na dobę.

Grupa i schemat	Dawka jednorazowa (dobowa)	Dawka maksymalna na dobę
Dorośli – leczenie codzienne	5 mg/kg mc. na dobę	300 mg
Dzieci – leczenie codzienne	5 do 10 mg/kg mc. na dobę	300 mg
Dorośli i dzieci – leczenie dwa razy w tygodniu	15 mg/kg mc.	900 mg dwa razy w tygodniu
Dorośli – zapobieganie gruźlicy płucnej	300 mg na dobę	300 mg
Dzieci – zapobieganie gruźlicy płucnej	5 do 10 mg/kg mc. na dobę	do dawki całkowitej 300 mg

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zmniejszenie dawki nie jest konieczne, jeśli stężenie kreatyniny nie przekracza 530,5 µmol/l. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min lub z bezmoczem podaje się połowę dawki¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania izoniazydu

Ciężka niewydolność wątroby

Izoniazyd jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby oraz polekową niewydolnością wątroby, co wynika z jego hepatotoksyczności i metabolizmu w tym narządzie¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu izoniazydu

Ryzyko uszkodzenia wątroby i monitorowanie prób wątrobowych

Podczas stosowania izoniazydu może rozwinąć się ciężkie zapalenie wątroby, czasami prowadzące do zgonu, które może pojawić się nawet wiele miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Ryzyko rośnie z wiekiem i jest większe u pacjentów powyżej 35 roku życia. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów zwiastunowych, takich jak zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie, jadłowstręt, nudności lub wymioty, a w razie ich wystąpienia niezwłocznie odstawić lek. U dorosłych przed leczeniem oznacza się aktywność enzymów wątrobowych, a u pacjentów powyżej 35 roku życia badania czynności wątroby wykonuje się regularnie, co najmniej raz na miesiąc. Lek należy odstawić, jeśli aktywność enzymów wątrobowych ponad pięciokrotnie przekracza górną granicę normy¹.

Czynniki zwiększające ryzyko hepatotoksyczności

Do czynników związanych z podwyższonym ryzykiem zapalenia wątroby należą codzienne picie alkoholu, przewlekła choroba wątroby oraz przyjmowanie leków w postaci dożylnej. W trakcie leczenia produktem Nidrazid nie należy spożywać napojów alkoholowych, gdyż alkohol nasila toksyczność leku, w tym jego hepatotoksyczność¹.

Zapobieganie neuropatii obwodowej pirydoksyną

W trakcie leczenia większymi dawkami izoniazydu może wystąpić niedobór witaminy B6, co zwiększa częstość niektórych działań niepożądanych, zwłaszcza neuropatii obwodowej. Dlatego zaleca się jednoczesne stosowanie pirydoksyny, która zmniejsza działanie toksyczne leku. Szczególnej suplementacji mogą wymagać pacjenci w podeszłym wieku oraz niedożywieni¹.

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku z leczeniem izoniazydem notowano ciężkie skórne działania niepożądane, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) oraz ostra uogólniona osutka krostkowa, mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisania leku należy informować pacjentów o objawach tych reakcji, a w razie ich wystąpienia natychmiast przerwać stosowanie leku. U pacjenta, u którego wystąpiła taka ciężka reakcja, nigdy nie należy wznawiać leczenia¹.

Pacjenci z grup szczególnego ryzyka

Szczególny nadzór podczas leczenia zalecany jest u pacjentów o fenotypie wolnej acetylacji oraz u chorych z padaczką, psychozą, wyraźną skłonnością do krwawień, zapaleniem nerwów obwodowych, zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie, cukrzycą, uzależnieniem od alkoholu lub AIDS. Ostrożność należy zachować u pacjentów w podeszłym wieku i niedożywionych¹.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Stosowany w zalecanych dawkach izoniazyd nie ma wpływu na zdolność koncentracji. W razie przedawkowania sprawność psychofizyczna może się jednak zmniejszyć z powodu takich działań niepożądanych, jak bóle lub zawroty głowy, zaburzenia psychiczne czy psychozy¹.

Interakcje izoniazydu

Leki metabolizowane przez cytochrom P450 + izoniazyd

Izoniazyd hamuje niektóre enzymy cytochromu P450, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu leków metabolizowanych przez te enzymy może być konieczne dostosowanie ich dawek na początku i na końcu leczenia izoniazydem¹.

Leki przeciwpadaczkowe, przeciwzakrzepowe i benzodiazepiny + izoniazyd

Izoniazyd hamuje metabolizm leków w wątrobie, nasilając działanie i toksyczność leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, prymidonu, kwasu walproinowego, karbamazepiny, etosuksymidu), doustnych leków przeciwzakrzepowych oraz niektórych pochodnych benzodiazepin¹.

Teofilina, ketokonazol i itrakonazol + izoniazyd

Izoniazyd może zwiększać stężenie teofiliny w osoczu oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu i itrakonazolu¹.

Ryfampicyna + izoniazyd

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z izoniazydem zwiększa częstość działania hepatotoksycznego, ponieważ ryfampicyna jako silny induktor enzymów wątrobowych wpływa na metabolizm izoniazydu¹.

Silne induktory enzymów wątrobowych + izoniazyd

Silne induktory enzymów wątrobowych, na przykład barbiturany, mogą zwiększać szybkość metabolizmu izoniazydu i zmniejszać jego stężenie w osoczu, dlatego nie zaleca się ich stosowania w trakcie leczenia¹.

Alkohol + izoniazyd

Alkohol nasila toksyczność izoniazydu, w tym jego hepatotoksyczność, a metabolizm leku może być zwiększony u osób długotrwale pijących alkohol. W trakcie leczenia nie należy spożywać napojów alkoholowych¹.

Leki zobojętniające kwas solny zawierające glin + izoniazyd

Leki zobojętniające kwas solny w żołądku zawierające glin zmniejszają wchłanianie izoniazydu, dlatego izoniazyd należy przyjmować co najmniej godzinę przed lekiem zobojętniającym¹.

Pokarmy zawierające tyraminę i histaminę + izoniazyd

Izoniazyd wykazuje pewne działanie hamujące monoaminooksydazę, przez co możliwa jest interakcja z pokarmem zawierającym tyraminę (ser, czerwone wino). Może także dojść do zahamowania oksydazy diaminowej i nadmiernej odpowiedzi na pokarmy zawierające histaminę (bonito, tuńczyk, inne ryby tropikalne), objawiającej się bólem głowy, poceniem się, kołataniem serca, uderzeniami krwi do głowy lub niedociśnieniem. Pacjenci powinni unikać takich pokarmów¹.

Kwas p-aminosalicylowy + izoniazyd

Kwas p-aminosalicylowy może zwiększać stężenie izoniazydu w osoczu i wydłużać jego okres półtrwania w fazie eliminacji, konkurując o enzymy acetylujące¹.

Cykloseryna i disulfiram + izoniazyd

Jednoczesne stosowanie cykloseryny i disulfiramu może zwiększyć toksyczność w obrębie ośrodkowego układu nerwowego¹.

Stawudyna i zalcytabina + izoniazyd

U pacjentów przyjmujących jednocześnie stawudynę może wzrastać ryzyko dystalnej neuropatii czuciowej, a jednoczesne przyjmowanie zalcytabiny podwaja klirens nerkowy u osób zakażonych HIV¹.

Prednizolon + izoniazyd

Jednoczesne podawanie prednizolonu może obniżać stężenie izoniazydu w osoczu¹.

Środki znieczulenia ogólnego i alfentanyl + izoniazyd

Środki znieczulenia ogólnego mogą zwiększać hepatotoksyczność izoniazydu, a długotrwałe stosowanie leku przed zabiegiem chirurgicznym może przedłużać działanie alfentanylu poprzez hamowanie enzymów wątrobowych¹.

Działania niepożądane izoniazydu

Najczęściej występują działania niepożądane dotyczące układu nerwowego i czynności wątroby. Ich częstość i nasilenie rosną wraz z dawką oraz u pacjentów w złym stanie ogólnym, z chorobami metabolicznymi, nadczynnością tarczycy lub niewydolnością nerek, a także u osób wolno acetylujących.

⚠ Uszkodzenie wątroby i żółtaczka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych obejmują żółtaczkę i zapalenie wątroby, występujące niezbyt często (), oraz ciężkie zapalenie wątroby o nieznanej częstości (), w skrajnych przypadkach prowadzące do śmierci. Umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy występuje u 10 do 20% pacjentów, najczęściej w 4. do 6. miesiąca leczenia, jest przemijające i zwykle ustępuje bez przerywania leczenia. Częstość działania hepatotoksycznego rośnie z wiekiem – jest rzadkie u pacjentów poniżej 20 lat i wzrasta do 2,3% u pacjentów powyżej 50 lat¹.

Neuropatia obwodowa i inne zaburzenia układu nerwowego

Neuropatia obwodowa z parestezjami, ból głowy oraz zawroty głowy występują często (). Rzadko () obserwuje się skurcze mięśni oraz zapalenie nerwu wzrokowego. O nieznanej częstości () są toksyczna encefalopatia, zaburzenia pamięci, utrata odruchów ścięgnistych oraz osłabienie mięśni. Częstość zaburzeń neurologicznych jest większa u osób o wolnej acetylacji, a duże dawki izoniazydu mogą wywoływać drgawki i zwiększać częstość napadów padaczkowych u pacjentów z padaczką¹.

Zaburzenia psychiczne

Często () występują zaburzenia psychiczne takie jak drażliwość i niepokój oraz psychoza (mania, katatonia, paranoja). O nieznanej częstości () są zaburzenia psychotyczne wywołane przyjmowaną substancją. Psychozy odnotowywano szczególnie u pacjentów w złym stanie ogólnym oraz z zaburzeniami metabolicznymi, chorobą alkoholową i padaczką¹.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niedobór pirydoksyny występuje często (), jadłowstręt rzadko (), a hiperglikemia i kwasica metaboliczna są o nieznanej częstości ()¹.

Zaburzenia żołądka i jelit

Niestrawność, nudności i wymioty występują często (). O nieznanej częstości () są zapalenie trzustki, dyskomfort w nadbrzuszu, zaparcia lub biegunka oraz suchość w jamie ustnej¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwości

Skórne reakcje alergiczne, pokrzywka, świąd, wyprysk, wysypka, rumień, zmiany pelagryczne, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół DRESS występują rzadko (). O nieznanej częstości () są zespół Stevensa-Johnsona, pęcherzyca oraz ostra uogólniona osutka krostkowa. Reakcje anafilaktyczne są o nieznanej częstości ()¹.

⚠ Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo rzadko () występują agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, syderoblastyczna i aplastyczna, małopłytkowość, eozynofilia oraz limfadenopatia¹.

Zespół toczniopodobny i zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Zespół toczniopodobny w obrębie zaburzeń układu immunologicznego występuje bardzo rzadko (). O nieznanej częstości () są bóle mięśni, bóle stawów, rabdomioliza oraz zespół toczniopodobny w obrębie zaburzeń mięśniowo-szkieletowych¹.

Zaburzenia oka i naczyniowe

O nieznanej częstości () są zanik nerwu wzrokowego oraz zapalenie naczyń krwionośnych¹.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia mikcji występują rzadko (), a kłębuszkowe zapalenie nerek (najczęściej odwracalne) jest o nieznanej częstości ()¹.

Ginekomastia

Ginekomastia w obrębie zaburzeń endokrynologicznych występuje bardzo rzadko ()¹.

Zaburzenia ogólne i badania diagnostyczne

Zmęczenie, osłabienie i gorączka występują niezbyt często (). Zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwuje się bardzo często (), a hiperbilirubinemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna w badaniach diagnostycznych są bardzo rzadko ()¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a izoniazyd

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych badania nad reprodukcją ssaków nie wykazały wad wrodzonych związanych z podawaniem izoniazydu, choć u szczurów i królików lek podawany doustnie podczas ciąży może wpływać na rytm serca płodu. Izoniazyd powinien być stosowany u kobiet w ciąży lub w wieku rozrodczym wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają ryzyko dla płodu¹.

Karmienie piersią a izoniazyd

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych izoniazyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią, choć jego stężenie w mleku jest niewielkie. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas przyjmowania leku, chyba że w ocenie lekarza korzyść dla pacjentki przewyższa ryzyko dla niemowlęcia. U niemowląt karmionych piersią istnieje teoretyczne ryzyko drgawek i neuropatii związanej z niedoborem witaminy B6, dlatego wskazana jest obserwacja wczesnych objawów tego niedoboru oraz rozważenie profilaktycznego leczenia zarówno matki, jak i niemowlęcia¹.

Produkty handlowe z izoniazydem

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Nidrazid	tabletki	Rp