Ryfampicyna

Antybiotyk przeciwprątkowy z grupy ansamycyn (pochodna ryfamycyny), jeden z podstawowych leków przeciwgruźliczych. Wydawana wyłącznie na receptę. Dostępna w postaci doustnej – kapsułek twardych o mocy 150 mg i 300 mg, działających ogólnoustrojowo. Stosowana zawsze w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwprątkowymi lub antybiotykami, nigdy w monoterapii, ponieważ szybko dochodzi do rozwoju oporności. Poza gruźlicą znajduje zastosowanie w leczeniu trądu, wybranych ciężkich zakażeń bakteryjnych oraz w zapobieganiu meningokokowemu zapaleniu opon mózgowych.

Działanie ryfampicyny

Ryfampicyna jest antybiotykiem działającym bakteriobójczo, szczególnie skutecznym wobec prątków. Zabija zarówno bakterie szybko namnażające się na zewnątrz komórek, jak i te przebywające wewnątrz komórek gospodarza, co ma znaczenie w leczeniu zakażeń o przewlekłym przebiegu. Charakterystyczną, widoczną cechą leczenia jest czerwonawe zabarwienie moczu, potu, śliny i łez, o którym pacjent powinien być uprzedzony.

Lek podaje się doustnie, na czczo, ponieważ pokarm zmniejsza jego wchłanianie. Ryfampicyna jest silnym induktorem enzymów wątrobowych, przez co znacząco przyspiesza metabolizm wielu innych leków i osłabia ich działanie.

Farmakologia

Ryfampicyna jest antybiotykiem przeciwgruźliczym działającym bakteriobójczo. Działa zwłaszcza na szybko namnażające się bakterie zewnątrzkomórkowe, lecz wykazuje również działanie na bakterie znajdujące się wewnątrz komórek, a także na powoli i średnio szybko namnażające się prątki Mycobacterium tuberculosis¹.

Mechanizm działania polega na hamowaniu aktywności polimerazy RNA zależnej od DNA u szczepów wrażliwych. Ryfampicyna wykazuje silne działanie na bakteryjną polimerazę RNA, jednocześnie nie hamując tego enzymu u ssaków. Oporność krzyżowa występuje w obrębie innych antybiotyków z grupy pochodnych ryfamycyny².

Farmakokinetyka

Ryfampicyna szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne (C_max) we krwi, wynoszące około 10 µg/ml, jest osiągane po około 2–4 godzinach po podaniu na czczo dawki 10 mg/kg mc. Wchłanianie zmniejsza się, gdy lek jest podany wraz z posiłkiem. Farmakokinetyka po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci jest podobna jak u dorosłych¹.

Okres półtrwania (t_½) u zdrowych osób po podaniu 600 mg ryfampicyny wynosi średnio około 3 godzin, a po podaniu 900 mg wzrasta do 5,1 godziny. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania zmniejsza się i osiąga średnio około 2–3 godzin. Po podaniu dawki do 600 mg na dobę okres półtrwania u pacjentów z niewydolnością nerek nie zmienia się, w związku z czym nie jest konieczna modyfikacja dawkowania².

Ryfampicyna jest szybko wydalana z żółcią w mechanizmie krążenia jelitowo-wątrobowego. W ramach metabolizmu podlega postępującej deacetylacji i prawie w całości jest przekształcana w tę postać w ciągu 6 godzin, przy czym metabolit zachowuje pełne działanie przeciwbakteryjne. Deacetylacja zmniejsza wchłanianie zwrotne w jelitach, co ułatwia eliminację leku. Wydalanie obejmuje do 30% dawki z moczem, w tym około połowę w postaci niezmienionej. Ryfampicyna rozmieszcza się po całym organizmie, osiągając skuteczne stężenia w wielu narządach i płynach ustrojowych, także w płynie mózgowo-rdzeniowym, a z białkami osocza wiąże się w około 80%¹.

Wskazania leków z ryfampicyną

Obie moce kapsułek wydawane są na receptę i mają wspólny zakres wskazań, a dobór mocy zależy od wyliczonej dawki dobowej. Ryfampicyna jest wskazana w leczeniu gruźlicy – w skojarzeniu z innymi lekami przeciwprątkowymi stosuje się ją we wszystkich postaciach gruźlicy, w tym zdiagnozowanych po raz pierwszy, zaawansowanych, przewlekłych i lekoopornych, oraz w leczeniu większości zakażeń wywołanych przez atypowe szczepy Mycobacterium².

W trądzie ryfampicynę stosuje się w skojarzeniu z co najmniej jednym innym lekiem działającym na prątki trądu, w postaci licznoprątkowej oraz skąpoprątkowej, aż do likwidacji zakażenia. Kolejne wskazania to bruceloza, legionelloza i ciężkie zakażenia wywołane przez gronkowce, w których – aby zapobiec rozwojowi szczepów opornych – lek zawsze łączy się z innym odpowiednim antybiotykiem¹.

Ryfampicynę stosuje się także w zapobieganiu meningokokowemu zapaleniu opon mózgowych, do leczenia bezobjawowych nosicieli Neisseria meningitidis w celu wyeliminowania meningokoków z części nosowej gardła, oraz w zakażeniach Haemophilus influenzae – do leczenia bezobjawowych nosicieli i zapobiegania rozwojowi zakażenia u narażonych na kontakt dzieci w wieku 4 lat lub młodszych. Podejmując decyzję o leczeniu, należy uwzględnić oficjalne zalecenia dotyczące stosowania leków przeciwbakteryjnych².

Dawkowanie ryfampicyny

Ryfampicynę należy stosować razem z innymi lekami przeciwprątkowymi lub antybiotykami. Lek w dawce wyliczonej odpowiednio do masy ciała podaje się raz na dobę, co najmniej 30 minut przed jedzeniem lub 2 godziny po jedzeniu, popijając szklanką wody. Dawkę dobiera się do wskazania, wieku i masy ciała pacjenta.

Grupa i wskazanie	Dawka	Uwagi
Dorośli – gruźlica	8 do 12 mg/kg mc. na dobę	poniżej 50 kg 450 mg na dobę, powyżej 50 kg co najmniej 600 mg na dobę1
Dzieci – gruźlica	10 do 20 mg/kg mc. na dobę	nie więcej niż 600 mg na dobę2
Dorośli i dzieci – trąd	600 mg raz w miesiącu lub 10 mg/kg mc. raz na dobę	poniżej 50 kg 450 mg na dobę, powyżej 50 kg 600 mg na dobę, zawsze w skojarzeniu z lekiem przeciwtrądowym1
Dorośli – bruceloza, legionelloza, ciężkie zakażenia gronkowcowe	600 do 1200 mg na dobę w 2 do 4 dawkach podzielonych	w skojarzeniu z innym odpowiednim antybiotykiem2
Dorośli – zapobieganie meningokokowemu zapaleniu opon mózgowych	600 mg dwa razy na dobę przez 2 dni	1
Dzieci 1 do 12 lat – zapobieganie meningokokowe	10 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 2 dni	dzieci 3 do 12 miesięcy 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 2 dni2
Dorośli i dzieci – zapobieganie zakażeniom Haemophilus influenzae	20 mg/kg mc. raz na dobę przez 4 dni	maksymalnie 600 mg na dobę, dla wszystkich członków rodziny1
Noworodki (1. miesiąc) – zapobieganie Haemophilus influenzae	10 mg/kg mc. na dobę przez 4 dni	2

U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby nie należy przekraczać dawki 8 mg/kg mc. na dobę. U osób w podeszłym wieku zaleca się ostrożność, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności wątroby, ze względu na możliwe zwiększenie stężenia ryfampicyny we krwi¹.

Istotne przeciwwskazania do stosowania ryfampicyny

Żółtaczka

Ryfampicyna jest przeciwwskazana u pacjentów z żółtaczką, co wiąże się z jej wpływem na wątrobę i drogi żółciowe¹.

Leczenie sakwinawirem lub rytonawirem

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z sakwinawirem lub rytonawirem jest przeciwwskazane z powodu znacznego zwiększenia ryzyka uszkodzenia wątroby².

Jednoczesne stosowanie leków silnie zależnych od indukcji enzymatycznej

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie ryfampicyny z lekami takimi jak lurazydon, sofosbuwir oraz leki przeciwretrowirusowe kabotegrawir, fostemsawir i lenakapawir. Na leki te w znacznym stopniu wpływa zdolność ryfampicyny do indukowania enzymów metabolizujących i transporterów – dochodzi do znacznego zmniejszenia ich stężenia w osoczu wskutek silnej indukcji CYP3A4, glikoproteiny P i UGT1A1, co prawdopodobnie skutkuje utratą ich skuteczności¹.

Środki ostrożności przy wydawaniu ryfampicyny

Monitorowanie czynności wątroby

U każdego pacjenta z gruźlicą przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych, stężenie bilirubiny i kreatyniny oraz zbadać morfologię krwi i liczbę płytek. U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby ryfampicynę podaje się tylko w razie konieczności, w mniejszych dawkach i pod ścisłą kontrolą – aktywność aminotransferaz kontroluje się przed leczeniem, co tydzień przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie co dwa tygodnie przez kolejne 6 tygodni. Lek należy odstawić, jeśli pojawią się objawy uszkodzenia komórek wątrobowych lub klinicznie istotne objawy niewydolności wątroby².

Ryzyko reakcji immunologicznych przy leczeniu przerywanym

Pacjenta należy ściśle obserwować ze względu na możliwość wystąpienia reakcji immunologicznej, w tym wstrząsu anafilaktycznego, które pojawiają się w terapii przerywanej, rzadszej niż 2–3 razy na tydzień. Pacjenta trzeba przestrzec przed samowolnym przerywaniem leczenia¹.

Indukcja metabolizmu substancji endogennych i zaostrzenie porfirii

Ryfampicyna indukuje enzymy nasilające metabolizm substancji endogennych, w tym hormonów nadnerczy, hormonów tarczycy i witaminy D. W pojedynczych doniesieniach informowano o zaostrzeniu porfirii u pacjentów z porfirią leczonych ryfampicyną².

Zabarwienie płynów ustrojowych i soczewek kontaktowych

Ryfampicyna może powodować czerwonawe zabarwienie moczu, potu, łez oraz śliny, o czym należy uprzedzić pacjenta. Opisywano także trwałe zabarwienie miękkich soczewek kontaktowych¹.

Konieczność dodatkowej antykoncepcji

Ryfampicyna osłabia działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne należy poinformować o konieczności stosowania w trakcie leczenia dodatkowej, niehormonalnej metody antykoncepcji².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ryfampicyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Interakcje ryfampicyny

Leki metabolizowane przez cytochrom P450 + ryfampicyna

Ryfampicyna jest silnym induktorem niektórych enzymów cytochromu P450, przez co przyspiesza metabolizm licznych leków metabolizowanych tą drogą i zmniejsza ich aktywność. Dotyczy to między innymi leków przeciwdrgawkowych (np. fenytoiny), przeciwarytmicznych (np. chinidyna, propafenon), przeciwpsychotycznych (np. haloperydol, aripiprazol), przeciwgrzybiczych azolowych (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), przeciwwirusowych, barbituranów, beta-adrenolityków (np. bisoprolol, propranolol), antagonistów wapnia (np. diltiazem, nifedypina, werapamil), leków anksjolitycznych i nasennych (np. benzodiazepiny, zolpidem, zopiklon), kortykosteroidów, glikozydów nasercowych (np. digoksyna), leków immunosupresyjnych (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), hormonów tarczycy (np. lewotyroksyna), leków przeciwbólowych (np. metadon), statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (np. symwastatyna), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz teofiliny. Po rozpoczęciu lub zakończeniu jednoczesnego podawania ryfampicyny może być konieczna zmiana dawkowania tych leków¹.

Doustne leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny) + ryfampicyna

Ryfampicyna nasila metabolizm doustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny i osłabia ich działanie. Podczas jednoczesnego stosowania wskazane jest codzienne oznaczanie czasu protrombinowego i odpowiednia modyfikacja dawki leku przeciwzakrzepowego².

Doustne leki przeciwcukrzycowe + ryfampicyna

Ryfampicyna nasila metabolizm doustnych leków przeciwcukrzycowych, w tym pochodnych sulfonylomocznika (np. chlorpropamid, tolbutamid) oraz rozyglitazonu. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących ryfampicynę mogą pojawić się trudności z uzyskaniem prawidłowych wartości stężenia glukozy we krwi¹.

Sakwinawir lub rytonawir + ryfampicyna

Sakwinawiru i rytonawiru nie wolno stosować jednocześnie z ryfampicyną z powodu znacznego zwiększenia ryzyka uszkodzenia wątroby².

Halotan lub izoniazyd + ryfampicyna

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z halotanem lub izoniazydem wiąże się ze zwiększonym działaniem hepatotoksycznym. Należy unikać łączenia ryfampicyny z halotanem, a pacjentów otrzymujących jednocześnie ryfampicynę i izoniazyd trzeba ściśle obserwować pod kątem hepatotoksyczności¹.

Leki zobojętniające kwas solny + ryfampicyna

Leki zobojętniające, takie jak wodorowęglan sodu, wodorotlenek glinu i trójkrzemian magnezu, zmniejszają wchłanianie ryfampicyny. Zaleca się przyjmowanie tych leków nie wcześniej niż godzinę po przyjęciu ryfampicyny².

Kwas para-aminosalicylowy + ryfampicyna

Jednoczesne stosowanie kwasu para-aminosalicylowego (PAS) i ryfampicyny zmniejsza stężenie ryfampicyny we krwi. Zaleca się zachowanie 8-godzinnej przerwy między podaniem obu leków¹.

Działania niepożądane ryfampicyny

Działania niepożądane obserwowano zarówno podczas codziennego, jak i przerywanego podawania leku. Część reakcji, zwłaszcza o podłożu immunologicznym, wiąże się szczególnie ze schematem naprzemiennego dawkowania. Profil bezpieczeństwa jest wspólny dla obu mocy kapsułek.

Reakcje skórne

Występują lekkie, samoistnie ustępujące reakcje skórne niebędące reakcjami uczuleniowymi, zwykle uderzenia gorąca i świąd, niekiedy z wysypką. Pokrzywka i cięższe uczuleniowe reakcje skórne pojawiają się niezbyt często ()¹.

⚠ Ciężkie reakcje skórne

Rzadko () występują złuszczające zapalenie skóry, pęcherzyca, rumień wielopostaciowy, w tym zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella oraz zapalenie naczyń krwionośnych².

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Obserwuje się zmniejszenie łaknienia, nudności, wymioty, bóle brzucha, zgagę, wzdęcia i biegunkę. Podczas leczenia ryfampicyną notowano przypadki rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego¹.

⚠ Zapalenie wątroby

Stosowanie ryfampicyny może spowodować zapalenie wątroby, dlatego konieczne jest kontrolowanie czynności wątroby. U niektórych pacjentów w pierwszych dniach leczenia może wystąpić hiperbilirubinemia wynikająca z konkurencyjnego wydzielania ryfampicyny i bilirubiny przez wątrobę².

Zaburzenia psychiczne

Rzadko () notowano występowanie psychoz¹.

⚠ Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Może wystąpić małopłytkowość, z plamicą lub bez, głównie w leczeniu przerywanym. Objawy ustępują, jeśli lek odstawi się jak najszybciej po pojawieniu się plamicy, natomiast jeśli leku nie odstawiono natychmiast, notowano przypadki wylewu krwi do mózgu, także ze skutkiem śmiertelnym. Rzadko () występowało rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, a bardzo rzadko () agranulocytoza. U niewielkiego odsetka pacjentów obserwowano eozynofilię, leukopenię, obrzęki, osłabienie mięśni i miopatię².

Niewydolność nadnerczy

Rzadko () notowano przypadki niewydolności nadnerczy u pacjentów z zaburzeniami czynności nadnerczy¹.

⚠ Reakcje immunologiczne w terapii przerywanej

Reakcje prawdopodobnie o podłożu immunologicznym występują zwykle u pacjentów stosujących schemat naprzemiennego dawkowania. Należą do nich objawy grypopodobne (gorączka, dreszcze, ból głowy, zawroty głowy, ból kości), pojawiające się najczęściej między trzecim a szóstym miesiącem leczenia i mogące wystąpić nawet u 50% pacjentów przyjmujących ryfampicynę raz na tydzień w dawce 25 mg/kg mc. lub większej. Występują także trudności w oddychaniu i świszczący oddech, spadek ciśnienia krwi i wstrząs, reakcje rzekomoanafilaktyczne, ostra niedokrwistość hemolityczna oraz ostra niewydolność nerek wywołana martwicą kanalików nerkowych lub śródmiąższowym zapaleniem nerek. W razie wystąpienia ciężkich powikłań, takich jak niewydolność nerek, trombocytopenia lub niedokrwistość hemolityczna, konieczne jest przerwanie leczenia i nie należy nigdy powracać do stosowania ryfampicyny².

Zabarwienie płynów ustrojowych

Ryfampicyna może powodować czerwonawe zabarwienie moczu, potu, śliny i łez, a miękkie soczewki kontaktowe mogą zostać trwale zabarwione¹.

Zaburzenia miesiączkowania

Sporadycznie obserwowano zaburzenia miesiączkowania podczas długotrwałego leczenia gruźlicy przy zastosowaniu schematu z ryfampicyną².

Paradoksalna reakcja na lek

Często () występuje paradoksalna reakcja na lek, polegająca na nawrocie lub pojawieniu się nowych objawów gruźlicy u pacjenta, u którego wcześniej uzyskano poprawę po odpowiedniej terapii przeciwgruźliczej. Rozpoznaje się ją po wykluczeniu nieprzestrzegania zaleceń, lekooporności, działań niepożądanych terapii oraz wtórnych zakażeń bakteryjnych lub grzybiczych¹.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a ryfampicyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych brak dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania ryfampicyny u kobiet w ciąży. Ryfampicyna przekracza barierę łożyska i pojawia się we krwi pępowinowej, a jej wpływ na płód nie jest znany, dlatego można ją podawać kobietom w ciąży tylko wtedy, gdy korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu. Stosowana w ostatnich miesiącach ciąży może spowodować krwotoki poporodowe zarówno u matki, jak i u noworodka, w związku z czym może być wskazane podawanie witaminy K1².

Karmienie piersią a ryfampicyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych ryfampicyna przenika do mleka ludzkiego. Pacjentka leczona ryfampicyną nie powinna karmić piersią, chyba że w opinii lekarza korzyść z leczenia matki przeważa nad ryzykiem dla dziecka¹.

Produkty handlowe z ryfampicyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Rifampicyna TZF	kapsułki twarde 150 mg	Rp
Rifampicyna TZF	kapsułki twarde 300 mg	Rp