Solifenacyna

Lek antymuskarynowy (cholinolityczny), wybiórczy antagonista receptorów muskarynowych podtypu M3, stosowany w leczeniu objawowym zespołu pęcherza nadreaktywnego. Dostępny wyłącznie na receptę, w preparatach jednoskładnikowych, jako tabletki powlekane do połykania (Vesicare 5 mg i 10 mg) oraz tabletki do rozgryzania i żucia (Solifenacin US Pharmacia 5 mg).

Działanie solifenacyny

Solifenacyna należy do leków cholinolitycznych (antymuskarynowych) i rozluźnia mięsień wypieracz pęcherza moczowego, zmniejszając parcie naglące, częstomocz i epizody nietrzymania moczu u osób z zespołem pęcherza nadreaktywnego. Mięsień wypieracza kurczy się pod wpływem acetylocholiny działającej przez receptory muskarynowe, wśród których największą rolę odgrywa podtyp M3, a solifenacyna blokuje ten receptor.

W odróżnieniu od nieselektywnych leków cholinolitycznych solifenacyna wykazuje wybiórcze powinowactwo do receptorów muskarynowych, a wobec innych badanych receptorów i kanałów jonowych powinowactwo małe lub żadne.

Maksymalne działanie leku występuje najwcześniej po 4 tygodniach stosowania, więc oceny skuteczności nie należy dokonywać zbyt wcześnie.

Farmakologia

Solifenacyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora cholinergicznego. Badania farmakologiczne in vitro i in vivo wskazują, że jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptora muskarynowego, odpowiedzialnego za skurcz mięśni gładkich wypieracza. W kilku randomizowanych, kontrolowanych badaniach III fazy dawki 5 mg i 10 mg na dobę powodowały statystycznie istotną poprawę parametrów pęcherza nadreaktywnego w porównaniu z placebo, a wśród chorych z nietrzymaniem moczu po 12 tygodniach leczenia objaw ten całkowicie ustąpił u około 50% pacjentów^1,2.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym stężenie maksymalne (C_max) solifenacyny w osoczu występuje po 3 do 8 godzin, a t_max jest niezależny od dawki. Wartości C_max i AUC zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg, a całkowita biodostępność wynosi w przybliżeniu 90%. Przyjmowanie posiłków nie wpływa na wartości C_max i AUC³.

Pozorna objętość dystrybucji po podaniu dożylnym wynosi około 600 l, a solifenacyna w znacznym stopniu (około 98%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z kwaśną alfa-1-glikoproteiną.

Solifenacyna jest w większości metabolizowana w wątrobie, przede wszystkim przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), z udziałem także alternatywnych szlaków. W wyniku metabolizmu powstaje jeden czynny farmakologicznie metabolit (4R-hydroksysolifenacyna) i trzy metabolity nieczynne. Klirens układowy wynosi około 9,5 l na godzinę, a okres półtrwania (t_½) w fazie końcowej wynosi 45–68 godzin, co uzasadnia podawanie raz na dobę¹.

Wydalanie po podaniu pojedynczej dawki znakowanej izotopowo odbywa się głównie z moczem (około 70%) oraz z kałem (około 23%), przy czym w moczu tylko około 11% aktywności pochodziło z substancji w postaci niezmienionej³.

Wskazania leków z solifenacyną

Wszystkie postacie na receptę mają to samo wskazanie – leczenie objawowe naglącego nietrzymania moczu i (lub) częstomoczu oraz parcia naglącego, które mogą występować u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego^1,2.

Różnica między postaciami dotyczy sposobu przyjmowania, a nie wskazania – tabletki powlekane Vesicare połyka się w całości, natomiast tabletkę do rozgryzania i żucia Solifenacin US Pharmacia rozgryza się i żuje do rozpuszczenia, bez połykania w całości².

Dawkowanie solifenacyny

Grupa	Dawka (raz na dobę)	Maksymalnie na dobę
Dorośli, w tym osoby w podeszłym wieku	5 mg, w razie potrzeby do 10 mg	10 mg
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min)	maks. 5 mg	5 mg
Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (7–9 wg skali Child-Pugh)	maks. 5 mg	5 mg
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol)	maks. 5 mg	5 mg
Dzieci i młodzież	nie stosować	–

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg raz na dobę i w razie potrzeby można ją zwiększyć do 10 mg raz na dobę¹.

Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Tabletki powlekane Vesicare połyka się w całości, popijając płynem³, natomiast tabletkę Solifenacin US Pharmacia należy rozgryźć i żuć do rozpuszczenia, nie połykając jej w całości².

Istotne przeciwwskazania do stosowania solifenacyny

Zatrzymanie moczu

Solifenacyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zatrzymaniem moczu oraz u pacjentów z dużym ryzykiem jego wystąpienia¹.

Ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, w tym z toksycznym rozdęciem okrężnicy, oraz u pacjentów z dużym ryzykiem tych chorób³.

Miastenia

Solifenacyna jest przeciwwskazana u pacjentów z miastenią lub z dużym ryzykiem jej wystąpienia².

Jaskra z wąskim kątem przesączania

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania oraz u pacjentów z dużym ryzykiem jej wystąpienia¹.

Hemodializa

Solifenacyna jest przeciwwskazana u pacjentów poddawanych hemodializie³.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby¹.

Ciężkie zaburzenia nerek lub umiarkowane wątroby z silnymi inhibitorami CYP3A4

Solifenacyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy są jednocześnie leczeni silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem².

Środki ostrożności przy wydawaniu solifenacyny

Inne przyczyny częstomoczu i zakażenie układu moczowego

Przed rozpoczęciem leczenia należy uwzględnić inne przyczyny częstomoczu, takie jak niewydolność serca lub choroby nerek, a w razie zakażenia układu moczowego rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne¹.

Ryzyko zatrzymania moczu

Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z istotnym klinicznie zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza, u których istnieje ryzyko zatrzymania moczu³.

Zaburzenia drożności i perystaltyki przewodu pokarmowego

Ostrożność jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami drożności przewodu pokarmowego oraz u pacjentów z ryzykiem zwolnionej perystaltyki przewodu pokarmowego².

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7–9 wg skali Child-Pugh) nie należy stosować dawki większej niż 5 mg na dobę¹.

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4

U pacjentów leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem, dawka solifenacyny nie powinna być większa niż 5 mg na dobę³.

Refluks żołądkowo-przełykowy i bisfosfoniany

Ostrożność jest wskazana u pacjentów z przepukliną rozworu przełykowego lub refluksem żołądkowo-przełykowym oraz u pacjentów jednocześnie stosujących leki mogące spowodować lub zaostrzyć zapalenie przełyku, takie jak bisfosfoniany².

Neuropatia autonomicznego układu nerwowego

Solifenacynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z neuropatią autonomicznego układu nerwowego¹.

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniej stwierdzony zespół wydłużonego odstępu QT i hipokaliemia, obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz Torsade de Pointes, dlatego u takich osób konieczna jest szczególna ostrożność³.

Obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna

U niektórych pacjentów przyjmujących solifenacynę obserwowano obrzęk naczynioruchowy z obrzękiem dróg oddechowych oraz reakcję anafilaktyczną. W razie ich wystąpienia należy przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie².

Nietolerancja galaktozy i zawartość sorbitolu

Wszystkie preparaty zawierają laktozę i nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹. Tabletka do rozgryzania i żucia Solifenacin US Pharmacia dodatkowo zawiera sorbitol (E 420) i jest uznawana za wolną od sodu².

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Solifenacyna, podobnie jak inne leki cholinolityczne, może powodować niewyraźne widzenie, a rzadziej senność i uczucie zmęczenia, dlatego może wywierać niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn³.

Interakcje solifenacyny

Inne leki cholinolityczne + solifenacyna

Jednoczesne stosowanie innych produktów o działaniu cholinolitycznym może nasilać zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane. Po zakończeniu podawania solifenacyny należy zachować około tygodniową przerwę przed rozpoczęciem leczenia innym lekiem cholinolitycznym¹.

Agoniści receptorów cholinergicznych + solifenacyna

Działanie terapeutyczne solifenacyny może się zmniejszać w wyniku jednoczesnego stosowania agonistów receptorów cholinergicznych².

Metoklopramid i cyzapryd + solifenacyna

Solifenacyna może osłabiać działanie leków nasilających perystaltykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd³.

Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir) + solifenacyna

Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Ketokonazol w dawce 200 mg na dobę dwukrotnie, a w dawce 400 mg na dobę trzykrotnie zwiększał AUC solifenacyny, dlatego podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawiru, nelfawiru, itrakonazolu) maksymalna dawka solifenacyny nie powinna być większa niż 5 mg¹. Jednoczesne stosowanie solifenacyny i silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby².

Induktory i inne substraty CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, werapamil, diltiazem) + solifenacyna

Ze względu na metabolizm przez CYP3A4 możliwe są interakcje solifenacyny z substratami tego enzymu o większym powinowactwie (np. werapamil, diltiazem) oraz ze związkami indukującymi CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina), choć wpływu indukcji enzymów na farmakokinetykę solifenacyny nie badano³.

Podczas stosowania solifenacyny nie stwierdzono natomiast istotnych interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol z lewonorgestrelem), z warfaryną ani z digoksyną¹.

Działania niepożądane solifenacyny

Suchość w jamie ustnej i inne objawy cholinolityczne błon śluzowych

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest suchość w jamie ustnej, występująca bardzo często () i zależna od dawki (u około 11% pacjentów przy dawce 5 mg i 22% przy dawce 10 mg). Niezbyt często () występują zespół suchego oka, suchość w jamie nosowej, suchość w gardle oraz suchość skóry^1,3,2.

⚠ Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zaparcia, nudności, niestrawność i ból brzucha są działaniem częstym (). Niezbyt często () występuje refluks żołądkowo-przełykowy, a rzadko () niedrożność okrężnicy, zaklinowanie stolca oraz wymioty. Ciężka niedrożność jelita jest działaniem o nieznanej częstości (), podobnie jak dyskomfort w jamie brzusznej^1,3,2.

Niewyraźne widzenie i jaskra

Niewyraźne widzenie jest działaniem częstym (), a jaskra ma nieznaną częstość ()^1,3,2.

⚠ Zaburzenia serca i wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, Torsade de Pointes, migotanie przedsionków, kołatanie serca i tachykardia to działania o nieznanej częstości (), zgłoszone po wprowadzeniu leku do obrotu^1,3,2.

⚠ Zatrzymanie moczu i zaburzenia oddawania moczu

Trudności w oddawaniu moczu występują niezbyt często (), a zatrzymanie moczu rzadko (). Zaburzenia czynności nerek mają nieznaną częstość ()^1,3,2.

⚠ Reakcje nadwrażliwości i skórne

Świąd i wysypka są działaniem rzadkim (), a rumień wielopostaciowy, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy występują bardzo rzadko (). Reakcja anafilaktyczna oraz złuszczające zapalenie skóry mają nieznaną częstość ()^1,3,2.

Zaburzenia układu nerwowego i psychiczne

Senność oraz zaburzenia smaku występują niezbyt często (), natomiast zawroty głowy, ból głowy oraz zaburzenia psychiczne mają nieznaną częstość (). Wśród zaburzeń psychicznych charakterystyki Vesicare wymieniają omamy i splątanie, a charakterystyka Solifenacin US Pharmacia halucynacje i dezorientację, przy czym wszystkie wymieniają majaczenie^1,3,2.

Zaburzenia wątroby

Zaburzenia czynności wątroby oraz nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby są działaniem o nieznanej częstości ()^1,3,2.

Zmęczenie, obrzęki i inne działania

Zakażenia układu moczowego są działaniem częstym (). Niezbyt często () występują zapalenie pęcherza moczowego, zmęczenie oraz obrzęki obwodowe. Zmniejszony apetyt, hiperkaliemia, dysfonia oraz osłabienie mięśni to działania o nieznanej częstości ()^1,3,2.

Pełną listę działań niepożądanych zawiera ChPL każdego preparatu, punkt 4.8.

Ciąża a solifenacyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania solifenacyny w czasie ciąży, a badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność i rozwój płodu. Charakterystyki różnią się siłą zalecenia – dla tabletek powlekanych Vesicare należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu kobietom w ciąży¹, natomiast dla tabletek do rozgryzania i żucia Solifenacin US Pharmacia leku nie należy stosować podczas ciąży².

Karmienie piersią a solifenacyna

Zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych nie ma danych dotyczących przenikania solifenacyny do mleka kobiecego, a w badaniach na myszach solifenacyna i (lub) jej metabolity przenikały do mleka, powodując zależne od dawki zaburzenia rozwoju noworodków. Z tego względu leku nie należy stosować u kobiet karmiących piersią^3,2.

Produkty handlowe z solifenacyną

Preparat	Postać	Kategoria dostępności
Solifenacin US Pharmacia	tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg	Rp
Vesicare	tabletki powlekane 5 mg	Rp
Vesicare	tabletki powlekane 10 mg	Rp